Dissertation Martin Krause.pdf - KLUEDO - Universität Kaiserslautern

2 Projekt 1: Entwicklung von Bis(kronenethern) als Modellverbindung zum Studium
von Intra-Rezeptor Wechselwirkungen
2.1 Einführung
In diesem Projekt sollte mit Hilfe einer geeigneten Modellverbindung der Einfluss möglicher Intra-
Rezeptor Wechselwirkungen auf die Gesamtstabilität eines Komplexes systematisch untersucht
werden, um ein Verständnis für ein möglicherweise fundamentales aber bisher wenig beachtetes
Prinzip der molekularen Erkennung im Detail zu erarbeiten.
In Abbildung 2.1 wird schematisch das Konzept dargelegt, wie Intra-Rezeptor
Wechselwirkungen in eine Modellverbindung integriert werden können.
∆HIR < 0 ∆HB < 0 ∆HTot = ∆HB + ∆HIR
∆SIR < 0 ∆SB < 0 ∆STot = ∆SB ~ ∆SIR
|∆HIR| < T∆SIR |∆HB| > T∆SB
∆GIR = ∆HIR - T∆SIR > 0 ∆GB = ∆HB - T∆SB < 0 ∆GTot = (∆HB + ∆HIR) - T∆SB < 0
Abbildung 2.1 : Einfluss von Intra-Rezeptor Wechselwirkungen auf die Bindungsaffinität eines Modellrezeptors
(IR = Intra-Rezepor Wechselwirkung, B = Bindung, Tot = Total).
Abbildung 2.1 zeigt einen flexiblen Rezeptor, welcher mit zwei Bindungsstellen für einen Gast (blau),
sowie mit zwei Kontaktstellen für Intra-Rezeptor Wechselwirkungen (rot) ausgestattet ist. Die
Bindungsstellen sind über kovalente Bindungen konformativ mit den Kontaktstellen gekoppelt. Der
Rezeptor ist in Abwesenheit des Gastes nicht vororganisiert, da die Intra-Rezeptor Wechselwirkungen
∆HIR alleine nicht stark genug sind, um den entropischen Aufwand ∆SIR zur Fixierung der
Rezeptorkonformation auszugleichen (|∆HIR| < T∆SIR).
Bei Gastbindung wird die Bindungsenthalpie ∆HB frei und die Bindungsentropie ∆SB muss
aufgebracht werden. ∆HB ist betragsmäßig groß genug, um die konformative Fixierung des Rezeptors
zu bewerkstelligen, wird aber im Sinne einer Enthalpie-Entropie-Kompensation von ∆SB wenigstens
zum Teil kompensiert. Die resultierende Freie Bindungsenthalpie ∆GB ist jedoch insgesamt
exergonisch. Über die konformative Kopplung kommt es, simultan zur Gastbindung, auch zur
Ausbildung der Intra-Rezeptor Wechselwirkungen. Daher wird zusätzlich zur Bindungsenthalpie ∆HB
auch der Betrag der Intra-Rezeptor Wechselwirkungen ∆HIR freigesetzt. Der entropische Aufwand zur
Fixierung des Wirt-Gast-Komplexes ∆SB (oder ∆SIR) muss hingegen nur einmal aufgebracht werden,
weswegen die Freie Gesamtbindungsenthalpie ∆GTot durch den Beitrag |∆HIR| erhöht wird und der
Komplex durch die Intra-Rezeptor Wechselwirkungen stabilisiert wird. Durch Variation der
Kontaktstellen sollte es möglich sein, unterschiedlich starke Wechselwirkungsarten für die Intra-
Rezeptor Wechselwirkungen auszunutzen, um auf diese Weise den Einfluss dieser sekundären
Wechselwirkungen systematisch zu untersuchen.
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