Dissertation Martin Krause.pdf - KLUEDO - Universität Kaiserslautern

1.7 Aufgabenstellung
Intra-Rezeptor Wechselwirkungen können nicht nur in Proteinen, sondern auch in kleineren,
synthetischen Rezeptoren wirksam sein. Damit ist die Voraussetzung gegeben, in dieser Doktorarbeit
das Ausmaß und die Einflüsse dieser sekundären Wechselwirkungen zur Gesamtstabilität von Wirt-
Gast-Komplexen anhand von Modellsystemen systematisch zu untersuchen. Die dabei erhaltenen
Ergebnisse sollten zu einem besseren Verständnis dieses grundlegenden Konzeptes der molekularen
Erkennung beitragen. Besonderes Augenmerk sollte in diesem Zusammenhang auf der exakten
kalorimetrischen Charakterisierung von struktur-, substrat- und lösungsmittelabhängigen
enthalpischen und entropischen Beiträgen liegen, die in der Summe die Bindungsaffinität eines
Rezeptors kontrollieren. 79,80 Die so gewonnenen Rückschlüsse können dazu dienen,
Bindungsprinzipien natürlicher Rezeptoren besser zu verstehen und sollten die Entwicklung
effizienterer synthetischer Rezeptoren erleichtern.
Die systematische Evaluierung des Einflusses von Intra-Rezeptor Wechselwirkungen auf die
Bindungsaffinität synthetischer Rezeptoren sollte im Rahmen dieser Arbeit in zwei unabhängigen
Projekten erfolgen.
In Projekt 1 sollte eine Modellverbindung entwickelt werden, mit welcher es möglich ist, den
Einfluss von Intra-Rezeptor Wechselwirkungen systematisch zu studieren. Für eine effiziente
Durchführung dieser Arbeiten ist vorteilhaft, wenn diese Modellverbindung weitgehend modular
aufgebaut ist, um strukturelle Veränderungen möglichst einfach durchzuführen und deren Einfluss auf
die Bindungsaffinität untersuchen zu können. Die in unserer Gruppe entwickelten Cyclopeptide als
Modellsysteme zu verwenden, ist aufgrund ihrer relativ aufwendigen Synthese ungünstig. Daher
musste eine neue Verbindung konzipiert und untersucht werden, die für dieses Projekt besser geeignet
ist.
Molecular Modeling Studien zeigten, dass Bis(kronenether)-Derivate wie sie in Abbildung
1.16 dargestellt sind, hierfür gut geeignet sein sollten. Diese Strukturen können Metallkationen
zwischen den Kronenethern binden. Durch die konformative Kopplung der Kronenether und der Reste
R, sollten letztere bei der Komplexbildung in räumliche Nähe gelangen und so miteinander
wechselwirken. Durch systematische strukturelle Veränderung der Reste sollte es möglich sein, Stärke
und Art der der Intra-Rezeptor Wechselwirkungen gezielt zu beeinflussen, weswegen eine
systematische Untersuchung von Intra-Rezeptor Wechselwirkung mit diesem System gelingen könnte.
RO
RO
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
6 R = H R =
16
O O O O
O O
O
Abbildung 1.16: Strukturen der zu untersuchenden Bis(kronenether)-Derivate zur systematischen Evaluierung
von Intra-Rezeptor Wechselwirkungen in einem synthetischen Modellsystem.