Dissertation Martin Krause.pdf - KLUEDO - Universität Kaiserslautern

Tatsächlich ist es so, dass z.B. Proteine entgegen der Eindrücke, die Kristallstrukturen erwecken, alles
andere als starre, sondern insgesamt sehr flexible Gebilde sind. 44 Somit kann auch das Konzept der
stringenten Vororganisation eines Rezeptors nicht erklären, warum z.B. Enzym-Übergangszustand-
Komplexe Bindungsaffinitäten im nanomolaren Bereich besitzen. Es muss also
Bindungsmechanismen in biologischen Systemen geben, die die Flexibilität des Systems tolerieren
oder diese sogar ausnutzen, um hohe Bindungsaffinitäten zu erreichen. Zwei Mechanismen, die in
diesem Zusammenhang in den letzten Jahren intensiver untersucht wurden, sind Kooperativität und
Intra-Rezeptor Wechselwirkungen.
1.3 Kooperativität
Kooperativität ist als zentrales Konzept von supramolekularen Prozessen und molekularer Erkennung
schon länger bekannt. 45 Sie ist darauf zurückzuführen, dass zwei oder mehrere bindende
Wechselwirkungen nicht unabhängig voneinander agieren und sich aufgrund dessen nicht
notwendigerweise additiv verhalten. Daraus resultierend ist der Gesamtbetrag der freien Energie, der
bei einem Bindungsprozess insgesamt frei wird, größer (positive Kooperativität) oder kleiner (negative
Kooperativität) als die Summe der Einzelbeiträge. Kooperativität spielt bei biologischen Systemen
insbesondere mit steigender struktureller Komplexität eine Rolle. 46 Die wohl bekanntesten Beispiele
sind die Sauerstoffaufnahme von Hämoglobin 47 und die Bildung der DNA-Doppelhelix. 1 Obwohl den
Bindungsprozessen beider Beispiele kooperative Effekte zugrunde liegen, gibt es wichtige
Unterschiede.
Hämoglobin ist ein tetrameres Protein, dessen vier Untereinheiten jeweils eine Bindungsstelle
für ein Sauerstoff-Molekül enthalten. Die Aufnahme des ersten Sauerstoff-Moleküls in einer
Proteinuntereinheit sorgt durch eine konformative Kopplung für eine Reorganisation der anderen
Untereinheiten, was die Aufnahme weiterer Sauerstoffmoleküle erleichtert. Diese Art der
Kooperativität wird allosterische (ortsübergreifende) Kooperativität genannt und ist die wohl
bekannteste und am besten verstandene Art von Kooperativität. In Abbildung 1.4 ist das Prinzip der
allosterischen Kooperativität schematisch dargestellt. Sie benötigt einen Rezeptor, der zwei (oder
mehrere) Bindungsstellen für Liganden hat, wobei die Bindung des Substrats an eine Bindungsstelle
die Substrataffinität einer anderen Bindungsstelle beeinflusst. Handelt es sich, wie beim Hämoglobin,
um identische Substrate, so spricht man von homotroper allosterischer Kooperativität, bei
unterschiedlichen Substraten von heterotroper allosterischer Kooperativität. In beiden Fällen wird eine
allosterische Kommunikation zwischen den Bindungsstellen benötigt, welche durch konformationelle
Änderungen, elektronische Polarisation oder weitreichende elektrostatische Wechselwirkungen
hervorgerufen werden kann.
Abbildung 1.4: Schematische Darstellung des Prinzips der homotropen allosterischen Kooperativität (hier
positive Kooperativität).
5