Dissertation Martin Krause.pdf - KLUEDO - Universität Kaiserslautern
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Tatsächlich ist es so, dass z.B. Proteine entgegen der Eindrücke, die Kristallstrukturen erwecken, alles<br />
andere als starre, sondern insgesamt sehr flexible Gebilde sind. 44 Somit kann auch das Konzept der<br />
stringenten Vororganisation eines Rezeptors nicht erklären, warum z.B. Enzym-Übergangszustand-<br />
Komplexe Bindungsaffinitäten im nanomolaren Bereich besitzen. Es muss also<br />
Bindungsmechanismen in biologischen Systemen geben, die die Flexibilität des Systems tolerieren<br />
oder diese sogar ausnutzen, um hohe Bindungsaffinitäten zu erreichen. Zwei Mechanismen, die in<br />
diesem Zusammenhang in den letzten Jahren intensiver untersucht wurden, sind Kooperativität und<br />
Intra-Rezeptor Wechselwirkungen.<br />
1.3 Kooperativität<br />
Kooperativität ist als zentrales Konzept von supramolekularen Prozessen und molekularer Erkennung<br />
schon länger bekannt. 45 Sie ist darauf zurückzuführen, dass zwei oder mehrere bindende<br />
Wechselwirkungen nicht unabhängig voneinander agieren und sich aufgrund dessen nicht<br />
notwendigerweise additiv verhalten. Daraus resultierend ist der Gesamtbetrag der freien Energie, der<br />
bei einem Bindungsprozess insgesamt frei wird, größer (positive Kooperativität) oder kleiner (negative<br />
Kooperativität) als die Summe der Einzelbeiträge. Kooperativität spielt bei biologischen Systemen<br />
insbesondere mit steigender struktureller Komplexität eine Rolle. 46 Die wohl bekanntesten Beispiele<br />
sind die Sauerstoffaufnahme von Hämoglobin 47 und die Bildung der DNA-Doppelhelix. 1 Obwohl den<br />
Bindungsprozessen beider Beispiele kooperative Effekte zugrunde liegen, gibt es wichtige<br />
Unterschiede.<br />
Hämoglobin ist ein tetrameres Protein, dessen vier Untereinheiten jeweils eine Bindungsstelle<br />
für ein Sauerstoff-Molekül enthalten. Die Aufnahme des ersten Sauerstoff-Moleküls in einer<br />
Proteinuntereinheit sorgt durch eine konformative Kopplung für eine Reorganisation der anderen<br />
Untereinheiten, was die Aufnahme weiterer Sauerstoffmoleküle erleichtert. Diese Art der<br />
Kooperativität wird allosterische (ortsübergreifende) Kooperativität genannt und ist die wohl<br />
bekannteste und am besten verstandene Art von Kooperativität. In Abbildung 1.4 ist das Prinzip der<br />
allosterischen Kooperativität schematisch dargestellt. Sie benötigt einen Rezeptor, der zwei (oder<br />
mehrere) Bindungsstellen für Liganden hat, wobei die Bindung des Substrats an eine Bindungsstelle<br />
die Substrataffinität einer anderen Bindungsstelle beeinflusst. Handelt es sich, wie beim Hämoglobin,<br />
um identische Substrate, so spricht man von homotroper allosterischer Kooperativität, bei<br />
unterschiedlichen Substraten von heterotroper allosterischer Kooperativität. In beiden Fällen wird eine<br />
allosterische Kommunikation zwischen den Bindungsstellen benötigt, welche durch konformationelle<br />
Änderungen, elektronische Polarisation oder weitreichende elektrostatische Wechselwirkungen<br />
hervorgerufen werden kann.<br />
Abbildung 1.4: Schematische Darstellung des Prinzips der homotropen allosterischen Kooperativität (hier<br />
positive Kooperativität).<br />
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