Therapie des septischen Schocks bei Neugeborenen

Therapie des septischen
Schocks bei Neugeborenen
Johannes Pöschl
Neonatologie
Universitätsklinik Heidelberg
Sektion Pädiatrie in der DSG

Sepsis
Mortalität der Sepsis bei Neugeborenen und Kindern
Verbessert sich vom 97% im Jahre 1960
auf 60% im Jahre 1980
und 9% (vs 28% bei Erwachsenen) in 1999
Sterblichkeitsrate auf PICU in USA
2.4% im Jahre 2001
Angus et al. (2001) Crit Care Med; 29.1303
Dhainaut et al. (2003) Crit Care Med 31;2291-2301

Epidemiologie der early onset Sepsis
von 1500 NG mit GBS-Infektion
SSW EOS Mortalität
< 33 137 (9 %) 30 %
34 - 36 116 (7%) 10 %
> 37 1247 (83%) 2 %
Schrag et al. (2000) N Engl J Med 342

Sepsis bei Neugeborenen
pränatal perinatal postnatal/nosocomial
Modus: - ascendierend - Kontaktinfektion im - Kontakt (Personal!)
- transplazentar Geburtskanal - autogen (Haut, MDT)
Symptome: 0.-3. LT (early onset) 4.-60. LT (late onset)
Erreger: - B-Streptokokken - B-Streptokokken
- E. coli - Staph. epidermidis
- Mykoplasmen - Staph aureus
- Listerien -gram negative Bakt
- CMV, Varizellen - Anaerobier
- Herpes, HIV, HB
- Candida

Klinische Zeichen von Neugeborenen
mit Infektion
Dyspnoe, Apnoe
Temperatur Instabilität (< 36 oder > 38C°)
Art. Hypotonie, Mikrozirkulationsstörungen > 2 sec
Floppy infant
Nahrungsunverträglichkeit
Gespanntes Abdomen
Ikterus
Tachykardie
Krampfanfälle

Physiologische Veränderungen des Neugeborenen post partum
Pathophysiologie der Persistierenden
Fetalen Zirkulation (PFC-Syndrom)
Fetaler Kreislauf

Definitions for sepsis and organ dysfunction
e-mail Johannes.Poeschl@med.uni-heidelberg.de
Infektion/
Trauma
Eine systemische Reaktion auf eine nichtspezifische
Schädigung, die mindestens zwei der
folgenden Symptome verursacht: 1
Kern-Temperatur < 36°C oder > 38.0°C
Herzfrequenz 90 th Perzentile
Atemfrequenz > 90th Perzentile , schwere Apnoe
Leukozyten 20 000 /mm 3
oder >10 % unreife Neutrophile Granulozyten
oder >25 % I/T Ratio in erster Lebenswoche
28-Tage-
Sterblichkeit
Goldstein et al. Pediatr Crit Care Med 2005; 6:2-8
in pediatrics
SIRS Sepsis Schwere Sepsis
SIRS mit
vermuteter
oder
nachgewiesener
Infektion
Sepsis mit ≥ 1 Organdysfunktion
Kardiovaskulär (volumenrefraktäre
Hypotension > 40 ml/kg/h)
IRDS, ARDS (PaO 2 /FiO 2 < 200)
Renal ( 2)
Hämatologisch (Thrombozytenfall.50%)
ZNS
Metabolische Azidose (BE>-5)
ohne erkennbare Ursache
Schock

Neonatal Shock
Impaired Regulation of Vascular Tone
(with or without myocardial dysfunction)

Vital- und Laborparameter vom Neugeborenen mit Bezug zur
SIRS-/Sepsis-Definition
Richtwerte Vital- und Laborparameter im Neugeborenenalter mit Bezug zur
SIRS-/Sepsis-Definition
Alters
Gruppe
Neugeb
Neugeb
Definition
0-7 d
8-28 d
Hypotension
(RR
systol.)
50
>40

Mean Blood Pressure Range is Gestational- and
Mean Blood Pressure
(mm Hg)
55
50
45
40
35
30
25
20
Postnatal-Age Dependent
Lower Limit of the 80% Confidence Interval of BP in Neonates ( First 3 Postnatal Days)*
33-36
weeks
27-32
weeks
0 12 24 36 48 60 72
Age (h)
37-43
weeks
23-26
weeks
* = 90% of neonates will have a mean BP value at or above the lower limit of the confidence
interval
Nuntnarumit et al, Clin Perinatol; 1999

Carcillo JA. Crit Care Med 2006 (34): S183-190
What`s new in
pediatric intensive
care
The „golden“ first
60 minutes…

Diagnosis, Diagnosis, Diagnosis………
Each additional hour of persistent shock is
associated with > 2fold increased odds of
mortality
Shock reversal by aggressive hemodynamic
support i.e. fluids and inotropic therapies
Han et al. Pediatrics 2003; 112:793

Saline or colloid?
Es gibt keine Studien bei septische Früh- und reifen Neugeborenen
aber
bei hypotensiven Früh- und Neugeborene zeigt sich kein
Unterschied in der Sterblichkeit, der Häufigkeit einer chronic lung
disease oder Hirnblutung nach NaCl 0.9% oder Albumin 5%
Conclusio
NaCl 0.9% bei Hypotension
So et al. Arch Dis Child Fetal Neontal Ed 1997:76.F43-46
Boluyt et al. Intensive Care Med 2006:32:995-1003

Fluid Resuscitation
Carcillo &Tasker, Intensive Care med 2006:32: 958-961

Inotropes, Pressors and Steroids Used in Neonates
1. Dopamine
2. Dobutamine
3. Epinephrine
4. Norepinephrine
5. (Vasopressin)
6. Phosphodiesterase III Inhibitors (Milrinone, Amrinone)
7. Hydrocortisone (or Dexamethasone)

Why Dopamine ?
A historical question?

Cerebral Blood Flow
Proposed BP Range for Autoregulation of CBF in
-20 20 60 100 140 180 220
Neonates >3 days old
Adults Neonates
Cerebral Blood Flow
0 40 80 120 160 200
Mean Blood Pressure (mm Hg) Mean Blood Pressure (mm Hg)
O Pryds and AD Edwards, Arch Dis Child 1996; 74:F63

Effect of dopamine (2.5-15 µg/kg/min) on systemic BP and
70
60
50
40
30
20
10
0
Mean Blood Pressure Middle Cerebral Artery (MCA) PI
(mm Hg) (PI = Pulsatility Index)
Seri et al. J Pediatr, 1998
MCA PI in preterm neonates < 28 weeks
*
(23/23) (23/23)
Control Dopamine Control Dopamine
7
6
5
4
3
2
1
0

(mm Hg)
Treatment of Hypotension in Neonates
(Dopamine versus Dobutamine)
Change in Mean Blood Pressure
20
15
10
5
0
In the absence of data confirming long-term benefit and safety of DA compared to
DOB, no firm recommendations made regarding the choice of drug to treat
neonatal hypotension
* = P

Changes in MBP (A) and heart rate (B) throughout the first 96 hours of life, evaluated
from baseline, before giving the inotrope (time 0) and then every 6 hours
(Dopamine 2.5-10 µg/kg/min vs Epinephrine 0.125-0.5 µg/kg/min)
Valverde, E. et al. Pediatrics 2006;117:e1213-e1222

Zentrale Hypothyreose
Contra - Dopamin
(Bettendorf M; Pediatr Res 1997; Filippi L; Eur J Pediatr 2004)
Arrhythmogen
Erhöhung des pulmonalen Widerstands (PPHN)
Altersabhängig erniedrigte α- und β- adrenerge Sensitivität
des unreifen kardiovaskulären Systems < 6 Monate.
(Seri et al. Pediatr Res 1998, Carcillo et al. Crit Care Med 2002:30; 1365-1378)
Erhöht kardialen Sauerstoffbedarf bei Sepsis

Pro - Dopamin
Bei normotensiven FG erhöht Dopamin den renalen
Blutfluss (DA 1) und Blutdruck (α) aber nicht den
Blutfluß im Magen-Darmtrakt und nicht im Gehirn
(Seri et al. J Pediatr 1998)
Bei hypotensiven FG ist Dopamin in der Kurzzeit
Behandlung wirksamer als Dobutamin.
(Subhedar & Shaw; Cochrane Database Syst Rev 2003; Osborn et al. .J Pediatr 2002)
Antiinflammatorisch (TNFα und MCP-1 Reduktion)
und Antioxidativ (Heme Oxygenase-1Stimulation)
(Schaub et al. Transplantation 2004)

Catecholamine resistant shock
attain normal MAP and ScvO 2>70
Low blood pressure
warm shock Cold or warm shock
Titrate volume
and
norepinephrine
(consider vasopressin)
poor RV function
PPHN
Central venous O 2 sat
< 70%
Inhaled
nitric oxide
or
iloprost
Normal blood pressure
cold shock
poor LV function
Central venous O 2 sat
< 70%
Titrate Type III PDE
(milrinone)
or
nitrosovasodilatator
with
volume loading

Experience with vasopressin in critically ill
neonates:
Small number of newborns with vasodilatory shock following cardiac
surgery
Neonatal Septic or Vasodilatory Shock
Vasopressin
(Rosenzweig et al. Circulation 1999; 100:II-182)
Vasopressin (0.03-0.3 U/kg/h) in catecholamine refractory septic
versus non septic shock in preterm neonates (n=6)
( Meyer et al. Crit Care 2006, 10; R71)

Case report:
Levosimendan bei Frühgeborenem mit
Levosimendan 0.05- 0.1 µg/kg/min
INO-DILATATOR
1) Ca++ Bindung an Troponin
2) Typ III Phosphdiesterase
3) Afterload reduction durch
K+ Kanal induzierte
Hyperpolarisation
low cardiac output
Lechner et al Pediatr Crit Care Med 2007; 8:61-63

Sepsis Therapie mit Hydrocortison
CORTICUS-Study bei Erwachsenen:
Hydrocortison (200 mg über 5 Tage, dann bis Tag 11 reduziert)
Kein Unterschied in der 28 –Tage Mortalität
Kein Unterschied zwischen ACTH- und non- responder
Verkürzt die Schockdauer um 2.5 Tage
Erhöht die Inzidenz an Superinfektionen und erneuter Sepsis
und septischer Schock
(Sprung et al. NEJM 2008; 358,111-124 )

Hydrocortison (HC) bei septischem Schock bei Kindern
•HC Therapie nur bei Kindern mit vermuteter NNR Insuffizienz
1) ca 25 % der Kinder mit septischem Schock entwickeln eine
NNR-Insuffizienz (Cortisol

Sepsis Therapie bei Erwachsenen
Blutzucker
Verringert signifikant die Mortalität unter
intensivierter Insulin Therapie (IIT)
a) Bei chirurgischen Intensiv-Patienten
(Benefit Mortalität)
b) Auch bei internistischen Intensiv-Patienten
(Benefit Mortalität)
Ziel: 80-110mg/dl
c) Intensiv-Patienten mit septischen Schock
(kein Benefit bei 28 und 90-Tage Mortalität
112 mg/dl unter IIT vs 151 mg/dl
aber Hypoglykämie 17% vs 4%
Van den Berghe et al.,
NEJM 2001
Van den Berghe et al.,
NEJM 2006
Insulin therapy to keep blood glucose levels < 150mg/dl
Brunkhorst et al. VISEP-
Study NEJM 2008;
358,125-139

Hyperglykämie bei septischen Kindern
Srinivasan et al. Ped Crit Care Med 2004

Septische Kinder und Neugeborene
Bei einer Glukosezufuhr von 4 g/kg/d,
einem peak Glukosewert > 178 mg/dl,
beträgt das relative Mortalitätsrisiko 2.59
Ziel:
Branco et al. Pediatr Crit Care Med 2005; 6:470-472
Normoglykämie 80-150 mg/dl
Glucosezufuhr 4-6 g/kg/d
Insulintherapie > 180 mg/dl (> 200 mg/dl bis 150)
Hypoglykämie:

Schlussfolgerung
Bei Neugeborenen Sepsis
Intervention bei akutem
Lungenversagen
Positiver end-exspiratorischer
end exspiratorischer
Druck
Lungen-protektive
Lungen protektive Beatmung
TV (4-6 (4 6 ml/kg)
NO-Therapie NO Therapie bei PPHN !!
Surfactant innerhalb 24 h
Willson et al. JAMA 2005;293:470-476,
2005;293:470 476,
Carcillo et al. Crit Care Med 2002;30:1365
Therapie
Ja
Ja
Ja
Ja

Probleme bei Früh- und Neugeborenen
mit septischem Schock
PPHN (NO-Therapie)
Ductus Botalli apertus (Indomethazin)
Low cardiac output (Dopamin / Epinephrin)
IVH-PVL (Flüssigkeit / RR)
Hypothyreose (Thyroxin)
Reduzierte Glykogenspeicher (Glucose / Insulin)
Hypoparathyreodimus (Calcium)

• rh - APC (RESOLVE) wurde nach 600 Kindern
2006 abgebrochen (Kein Unterschied
bezüglich Endpunkt Organversagen)
Lancet 2007:369:836-43
• Propofol Sterblichkeit steigt mit jeder Gabe von
Propofol (0-1-2 mal = 4% - 7% - 10%)
hemmt Complex II in den Mitochondrien
• Etomidate Sogar 1 Dosis erhöht Sterblichkeit
Goldstein et al. Pediatr Crit Care 2006
Carcillo Crit Care Med 2006
Neugeborenen Sepsis
bei septischem Schock