Leseprobe CONNEXI Kardiologie Ausgabe 4-2018
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<strong>Kardiologie</strong><br />
4-<strong>2018</strong>
The first transcatheter device designed to deliver<br />
The Right Solution<br />
for the Right Side<br />
Edwards Cardioband Tricuspid<br />
Valve Reconstruction System<br />
The first CE Mark approved transcatheter tricuspid annular reduction system<br />
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For professional use. See instructions for use for full prescribing information, including<br />
indications, contraindications, warnings, precautions, and adverse events.<br />
Edwards Lifesciences devices placed on the European market meeting the essential requirements<br />
referred to in Article 3 of the Medical Device Directive 93/42/EEC bear the CE marking of conformity.<br />
Cardioband Systems are manufactured by Valtech Cardio Ltd. for Edwards Lifesciences.<br />
Edwards, Edwards Lifesciences, the stylized E logo, and Cardioband are trademarks of Edwards<br />
Lifesciences Corporation or its affiliates.<br />
© <strong>2018</strong> Edwards Lifesciences Corporation. All rights reserved. E8326/07-18/TMTT<br />
Edwards Lifesciences • Route de l’Etraz 70, 1260 Nyon, Switzerland • edwards.com
EDITORIAL<br />
Liebe Leser,<br />
dass Präventionsmaßnahmen mit intensiven<br />
persönlichen Fortbildungen nicht nur Menschen<br />
mit einem hohen Bildungsgrad erreichen, zeigte<br />
sich eindrucksvoll in der IPP-Studie (Intensives<br />
Präventions-Programm nach akutem Myokardinfarkt<br />
in Nordwest-Deutschland des Bremer Instituts<br />
für Herz- und Kreislaufforschung). Für die<br />
Studie wurden über 300 Patienten randomisiert<br />
aufgeteilt in eine Gruppe mit Standardversorgung<br />
und in eine mit intensivem Präventionsprogramm.<br />
Untersucht wurde, wie die Effekte einer kardiologischen<br />
Rehabilitation langfristig gehalten oder<br />
sogar verbessert werden können (IPP-Präventions-<br />
Summenscore aus den Risikofaktoren Rauchen,<br />
LDL-Cholesterin, körperliche Aktivität, Blutdruck,<br />
BMI und HbA1c). Nach einem Jahr wies die Studie,<br />
wenig überraschend, eine deutliche und hochsignifikante<br />
Verbesserung der kardiovaskulären<br />
Risikofaktoren durch IPP im Vergleich zur Standardversorgung<br />
nach.<br />
Je nach Schulabschluss gab es enorme Unterschiede<br />
bei den Risikofaktoren. Sehr eindrücklich konnte<br />
das für das LDL-Cholesterin gezeigt werden. Patienten<br />
mit Abitur hatten mit 115 ± 38 mg/dl die niedrigsten<br />
Ausgangswerte, mit 134 ± 33 mg/dl bereits<br />
deutlich höher lagen die Pa tienten mit Realschulabschluss,<br />
das Schlusslicht in diesem Vergleich bildeten<br />
die Hauptschüler. Sie hatten mit 137 mg/dl<br />
± 42 mg/dl die höchsten LDL-Cholesterin-Werte,<br />
waren darüber hinaus körperlich weniger aktiv<br />
und häufiger Raucher.<br />
Womit die Initiatoren der Studie nicht gerechnet<br />
hatten: Ausgerechnet die Patienten mit Hauptschulabschluss<br />
mit ihrem ungünstigen Risikoprofil,<br />
von denen man womöglich angenommen hatte,<br />
sie ließen sich durch eine intensive Fortbildung nur<br />
schwer adressieren, profitierten in besonderem<br />
Maße von den Präventionsmaßnahmen und zeigten<br />
im Vergleich zu den Patienten mit Abitur und<br />
Realschulabschluss die deutlichste Verbesserung.<br />
Gesundheitschancen und Krankheitsrisiken sind<br />
sozial ungleich verteilt. Menschen mit einem niedrigen<br />
sozioökonomischen Status haben ein vergleichsweise<br />
höheres Risiko, krank zu werden und<br />
deutlich früher zu sterben. Dieser Zusammenhang<br />
besteht nicht nur in Entwicklungs- und Schwellenländern,<br />
sondern in einem hohen Ausmaß<br />
auch in Deutschland trotz seiner relativ gut ausgebauten<br />
sozialen Sicherungssysteme. Die sozial<br />
ungleiche Verteilung von Gesundheitsrisiken und<br />
-ressourcen spielt in der aktuellen Diskussion über<br />
gesellschaftliche Solidarität, Teilhabe und Chancengerechtigkeit<br />
eine entscheidende Rolle. Die<br />
hier zitierte Studie zeigt sehr gut, dass eine aktive<br />
vorurteilsfreie Präventionsmedizin hier für einen<br />
Ausgleich sorgen kann.<br />
Ich wünsche Ihnen viele neue Erkenntnisse bei der<br />
Lektüre.<br />
Berlin, August <strong>2018</strong><br />
Anja Lamprecht<br />
anja.lamprecht@thepaideiagroup.com<br />
Herzlichst Anja Lamprecht<br />
Verlegerin<br />
3
INHALTSVERZEICHNIS<br />
Editorial 3<br />
Anja Lamprecht<br />
Geleitwort 6<br />
Wie die <strong>Kardiologie</strong> unser Leben verlängert<br />
Thrombo-Inflammation 20<br />
Thrombozyten im akuten Schlaganfall<br />
Guido Stoll<br />
SGLT2-Inhibition bei Herzinsuffizienz 8<br />
Wirken antidiabetische Medikamente bei<br />
chronischer Herzinsuffizienz kardioprotektiv?<br />
Andreas Rieth<br />
Diagnostik und Therapie 23<br />
Personalisierte Medizin in der <strong>Kardiologie</strong><br />
Brenda Gerull<br />
Komplikationen und Komorbiditäten 12<br />
Diabetes mellitus – Neue Therapien, die renale<br />
und kardiovaskuläre Endpunkte reduzieren<br />
Stress<br />
Leaky gut<br />
Gingivitis<br />
Thrombozyten<br />
Übergewicht<br />
T-Zell-<br />
Dysfunktion<br />
chronische<br />
Inflammation<br />
Krebs<br />
Depression<br />
kardiovaskuläre<br />
Erkrankungen<br />
SDF1/CXCR4/CXCR7-Achse 16<br />
Thrombozyten und Inflammation<br />
Dominik Rath und Meinrad Gawaz<br />
Edwards Cardioband Mitralklappen-<br />
Rekonstruktionssystem 28<br />
Eine interventionelle Therapie zur Behandlung<br />
der sekundären Mitralklappeninsuffizienz<br />
Proteinkinasen 32<br />
Potenzielle Zielproteine bei chronischer<br />
Herzinsuffizienz?<br />
Kristina Lorenz<br />
4
Zell-Gefäß-Interaktionen 34<br />
Moderne Fluoreszenzbildgebung des<br />
ischämischen Schlaganfalls<br />
Katrin Heinze und David Stegner<br />
Geschlechtsunterschiede bei KHK 42<br />
Frauen und Männer nicht über<br />
einen Kamm scheren<br />
Herzklappenersatz per Katheter 45<br />
Niedrigere Krankenhaussterblichkeit als bei<br />
chirurgischen Klappeneingriffen<br />
Kardiale Kontraktionsmodulation (CCM) 46<br />
FIX-HF-5C-Studie: eine Zusammenfassung<br />
CCM-Reg 48<br />
Registerdaten aus dem Praxisalltag<br />
Atherosklerose 36<br />
Inflammation – Hoffnung oder Irrweg<br />
der Vasoprotektion?<br />
Karsten Grote und Bernhard Schieffer<br />
Alphabetisches Verzeichnis der Autoren 50<br />
Impressum 51<br />
Pro domo 51<br />
Thrombo-Inflammation 39<br />
Die Rolle der T-Zellen beim ischämischen<br />
Schlaganfall<br />
Christoph Kleinschnitz<br />
Das Titelbild zeigt die strukturelle Organisation von Faserbündeln des Herzmuskels in einem Schweineherzen.<br />
Zu sehen sind die Muskeln der rechten und linken Herzkammer. Der Verlauf der Muskelfasern wurde aus dem<br />
Diffusionskoeffizienten von Wassermolekülen entlang der Muskelfasern berechnet, der mit einem Ultrahochfeld-Magnetresonanztomographen<br />
gemessen wurde. Aus einer Verknüpfung der Richtungsinformation in<br />
benachbarten Bildpunkten wurde anschließend der Verlauf der Faserbündel berechnet. Dies bezeichnet man als<br />
Fibertracking. Die Farbkodierung der Fasern beschreibt die Richtung des Faserverlaufes (rot: links-rechts, grün:<br />
vorne-hinten, blau: oben-unten), wobei Fasern je nach Ausrichtung auch Kombinationen dieser Farben zeigen.<br />
Copyright: David Lohr/Laura Schreiber (DZHI)<br />
5
GELEITWORT<br />
Wie die <strong>Kardiologie</strong> unser Leben verlängert<br />
Dass die Lebenserwartung in Deutschland weiter ansteigt und aktuell bei neugeborenen Jungen ca. 78 Jahre<br />
und bei neugeborenen Mädchen ca. 83 Jahre beträgt, dafür seien maßgeblich auch die diagnostischen und<br />
therapeutischen Fortschritte in der modernen Herzmedizin mitverantwortlich“, sagte Prof. Dr. Hugo Katus,<br />
Kardiologe aus Heidelberg und Präsident der Deutschen Gesellschaft für <strong>Kardiologie</strong> (DGK) anlässlich der<br />
84. Jahrestagung der DGK im April <strong>2018</strong> in Mannheim.<br />
CONFERENCES<br />
Unter anderem verringerte sich gegenüber dem<br />
Beginn der 1990er-Jahre bis zum Jahr 2015 die<br />
Herzinfarkt-Sterbeziffer in Deutschland bei Männern<br />
um 67,6 % und bei Frauen um 57,3 %. Im<br />
Jahr 1990 verstarben hierzulande noch 85.625<br />
Menschen an einem Herzinfarkt, 2015 waren es<br />
49.210. Dennoch sind Herzkrankheiten in Deutschland<br />
noch immer die Todesursache Nummer Eins.<br />
Eine Ursache der hohen Sterblichkeit sei, dass<br />
der nach wie vor verbreitete, von Übergewicht,<br />
Bewegungsarmut und Rauchen geprägte Lebensstil<br />
viele Fortschritte der <strong>Kardiologie</strong> wieder neutralisiere.<br />
Kritisch zu sehen sei auch, dass häufig<br />
Risikofaktoren wie erhöhter Blutdruck, ungünstige<br />
Cholesterinwerte und hohe Blutzuckerspiegel zu<br />
lange unerkannt bleiben, weil viele Menschen sich<br />
nicht untersuchen lassen.<br />
Herzinsuffizienz: Sinkende<br />
Sterblichkeit trotz steigender<br />
Fallzahlen<br />
Laut Daten des Deutschen Herzberichts 2017<br />
war die Herzinsuffizienz 2016 in Deutschland<br />
die häufigste Hauptdiagnose der in einem Krankenhaus<br />
vollstationär behandelten Patienten.<br />
Stationäre Krankenhauseinweisungen von Patienten<br />
mit Herzinsuffizienz sind im Jahr 2016 mit<br />
518 pro 100.000 Einwohner gegenüber dem Jahr<br />
2015 um 2 % angestiegen. Der Wert bei Frauen<br />
lag 2016 mit 525 über jenem der Männer (506).<br />
Von 1995 auf 2016 verdoppelte sich die vollstationäre<br />
Hospitalisationsrate bei Herzinsuffizienz.<br />
„Die vermuteten Ursachen dieser Entwicklung<br />
sind vielfältig: zunehmendes Lebensalter, längeres<br />
Leben mit der kardialen Grunderkrankung und<br />
wirksamere Behandlungsmöglichkeiten“, sagt Prof.<br />
Katus. „Viele Patienten überleben heute andere<br />
Herzkrankheiten, leben deshalb länger und bekommen<br />
in einer späteren Lebensphase eine Herzinsuffizienz.“<br />
So ist die Zahl der Gestorbenen mit<br />
Todesursache Herzinsuffizienz in den vergangenen<br />
Jahrzehnten kontinuierlich gefallen: Von 65.377 im<br />
Jahr 1990 auf 47.414 im Jahr 2015. Dass sie zuletzt<br />
von 44.551 (2014) auf 47.414 (2015) wieder etwas<br />
angestiegen ist, hat als eine mögliche Ursache die<br />
älter werdende Gesellschaft, so Prof. Katus.<br />
Durch Verzicht auf<br />
Früherkennung bleiben viele<br />
Krankheiten unerkannt<br />
Grundlagenforschung wieder GROSS<br />
schreiben<br />
„Da wir Herz-Kreislauf-Erkrankungen immer besser<br />
in den Griff bekommen, entsteht in der Öffentlichkeit<br />
und bei politischen Entscheidungsträgern<br />
der Eindruck, dass in diesem Bereich bereits alles<br />
geklärt sei“, glaubt Prof. Dr. Thomas Eschenhagen<br />
aus Hamburg, Tagungspräsident der 84. Jahrestagung<br />
der DGK. Dabei werde gerne vergessen, dass<br />
Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach wie vor zu den<br />
häufigsten Todesursachen zählen. Zudem steige,<br />
6
GELEITWORT<br />
im Gegensatz zu Krebs, die Zahl der Herz-Kreislauf-Erkrankungen<br />
mit dem Alter kontinuierlich an,<br />
auch die Risikofaktoren Diabetes und Übergewicht<br />
nähmen weltweit nach wie vor zu. „Außerdem verstehen<br />
wir nach wie vor nicht alle Herz-Kreislauf-<br />
Erkrankungen gut“, so Eschenhagen. Der Facharzt<br />
Herzkrankheiten in<br />
Deutschland sind noch<br />
immer die Todesursache<br />
Nummer Eins<br />
für Pharmakologie und Toxikologie sowie Klinische<br />
Pharmakologie spricht sich dafür aus, die Grundlagenforschung<br />
weiter intensiv zu fördern.<br />
Im Bereich der personalisierten Medizin bestehe<br />
die Hoffnung, durch die Auswertung großer Datenmengen<br />
(Big Data) individuelle Charakteristika<br />
frühzeitig erkennen und dadurch Krankheiten<br />
auch individuell therapieren zu können. „Beispielhaft<br />
stehen dafür die angeborenen Herzkrankheiten“,<br />
so Prof. Eschenhagen. Wenn etwa schon<br />
früh festgestellt werden kann, ob jemand an einer<br />
hypertrophen oder einer dilatativen Kardiomyopathie<br />
leidet, so könnte man auch schon frühzeitig<br />
in die eine oder andere Richtung behandeln. Prof.<br />
Eschenhagen: „Wir könnten uns vom jetzt vorherrschenden<br />
‚One-for-all-Prinzip‘ verabschieden,<br />
das in der Regel erst viel später mit der Therapie<br />
einsetzt.“<br />
Der rasche Fortschritt bei Genom-Editing-<br />
Technologien bietet eine neue Plattform für<br />
Behandlungsmöglichkeiten verschiedenster kardiologischer<br />
Erkrankungen. Die Genschere CRISPR/<br />
Cas9, die die Gentechnik schon jetzt revolutioniert<br />
hat, ist in den letzten Jahren zu einem wichtigen<br />
Instrument geworden. Das CRISPR/Cas9-System<br />
ist dabei äußerst effizient, einfach zu konfigurieren,<br />
hochspezifisch und gut geeignet für die<br />
Hochdurchsatz- und Multiplex-Genbearbeitung<br />
bei unterschiedliche Anwendungen. Mit Genom-<br />
Editierung kann man heute mit hoher Präzision<br />
und Effektivität Gensequenzen manipulieren und<br />
möglicherweise auch angeborene Gendefekte –<br />
etwa Kardiomyopathien – behandeln und zu einer<br />
definitiven Gentherapie kommen.<br />
Hoffnung auf echte Erneuerung der<br />
Herzmuskelfunktion<br />
Ein großes Thema der <strong>Kardiologie</strong>, bleibe die<br />
Regeneration des Herzmuskels. Jede Herzmuskelzelle,<br />
die im Laufe des Lebens vereinzelt oder bei<br />
Herzinfarkten in großer Zahl stirbt, ist definitiv<br />
verloren. Daher arbeitet die Forschung intensiv an<br />
Methoden, die sehr niedrige natürliche Regenerationsrate,<br />
die weniger als 1 % pro Jahr beträgt, zu<br />
stimulieren oder aus Stammzellen neue Herzmuskelzellen<br />
zu gewinnen und diese als Zellsuspension<br />
oder als Herzmuskelflicken in geschädigte Herzen<br />
einzubringen. Nach den eher enttäuschenden<br />
Ergebnissen der Knochenmarkzelltherapie gibt es<br />
hier zum Beispiel mit den pluripotenten Stammzellen<br />
neue berechtigte Hoffnung auf echte Erneuerung<br />
der Herzmuskelfunktion.<br />
Referenzen:<br />
1. https://de.statista.com/statistik/daten/studie/273406/<br />
umfrage/entwicklung-der-lebenserwartung-bei-geburt-<br />
-in-deutschland-nach-geschlecht/<br />
2. Deutscher Herzbericht 2017<br />
Quellen:<br />
1. Deutsche Gesellschaft für <strong>Kardiologie</strong> – Herz und Kreislaufforschung<br />
e.V. (DGK)<br />
2. Pressekonferenzen „84. Jahrestagung der DGK“ im April<br />
<strong>2018</strong> in Mannheim<br />
Redaktion: Rüdiger Zart<br />
CONFERENCES<br />
7
SGLT2-INHIBITION BEI HERZINSUFFIZIENZ<br />
Wirken antidiabetische Medikamente bei<br />
chronischer Herzinsuffizienz kardioprotektiv?<br />
Andreas Rieth, Bad Nauheim<br />
Diabetes mellitus ist einer der Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz (HI). Herzinsuffizienz-Patienten<br />
leiden zu 24–40 % an Diabetes mellitus, und dieser erhöht das Hospitalisationsrisiko<br />
um 30 %. [1]. Medikamente zur Behandlung eines Diabetes mellitus können einen günstigen oder<br />
ungünstigen Einfluss auf eine Herzinsuffizienz ausüben (Tabelle 1), wobei es hierzu praktisch keine gezielten<br />
randomisierten, kontrollierten Studien gibt [2]. Die Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) zur<br />
Herzinsuffizienz von 2016 enthalten dementsprechend nur wenige Empfehlungen zur antidiabetischen<br />
Therapie bei Herzinsuffizienz: eine Kontraindikation (III-A) für Thiazolidindione (Glitazone) und eine Empfehlung<br />
(IIa-C) für Metformin. Unter dem Gesichtspunkt der HI-Prophylaxe und Prognoseverbesserung wird<br />
an anderer Stelle Empagliflozin, ein SGLT2-Inhibitor, empfohlen (IIa-B) [3].<br />
CONFERENCES<br />
SGLT2-Inhibition bei<br />
Herzinsuffizienz<br />
Das Therapieprinzip der SGLT2-Inhibition wurde<br />
bereits 1999 eingeführt. Jedoch erst seit der Veröffentlichung<br />
der EMPA-REG OUTCOME-Studie im<br />
Jahr 2014 [5] ist es zu einem stark anwachsenden<br />
Interesse an dieser Stoffgruppe mit einer Vielzahl von<br />
Publikationen (>200 im Jahr 2017, Pubmed-Recherche)<br />
gekommen. Der wiederholt beobachtete positive<br />
Effekt auf Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2DM)<br />
mit Herzinsuffizienz führte zu einer anhaltenden<br />
Stimulation der Forschung zu SGLT2-Hemmstoffen<br />
(u. a. Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin).<br />
Fakten aus klinischen Studien<br />
Aus den vielfältigen, in Diskussion befindlichen<br />
Wirkmechanismen der SGLT2-Hemmer ergeben<br />
sich große Hoffnungen auf neuartige Behand-<br />
8
SGLT2-INHIBITION BEI HERZINSUFFIZIENZ<br />
Tabelle 1: Antidiabetische Medikamente mit Auswirkungen<br />
auf Herzinsuffizienz (modifiziert nach [1, 4]).<br />
Wirkstoff<br />
Einsatz<br />
bei Herzinsuffizienz<br />
Natrium-Glucose-Kotransporter<br />
2<br />
(SGLT2)-Inhibi<br />
toren<br />
Dipeptidylpeptidase-4<br />
(DPP4)-Inhibitoren<br />
Glucagon-<br />
Like-Peptide-1<br />
(GLP1)-<br />
Rezeptoragonisten<br />
Thiazolidindione<br />
(Glitazone)<br />
Kardialer<br />
Effekt<br />
Multiple<br />
Effekte in<br />
Erforschung<br />
Renaler<br />
Effekt<br />
Natriurese<br />
Natriurese<br />
Wirkmechanismen der SGLT2-Hemmstoffe<br />
In den Nieren wird nahezu die gesamte Glukose,<br />
die sich im glomerulären Primärfiltrat<br />
befindet, im proximalen Tubulus durch die<br />
Natrium-Glukose-Cotransporter (SGLT) 1 und<br />
2 (zu 90 %) reabsorbiert. Durch eine SGLT2-<br />
Hemmung kommt es zur Glukosurie und damit<br />
zu einer Reduktion des Blutzuckerspiegels.<br />
Über die damit einhergehende Natriurese entsteht<br />
auch ein diuretischer Effekt, der zur Volumenreduktion<br />
und Blutdrucksenkung führt.<br />
Im Unterschied zu herkömmlichen Diuretika<br />
scheint hierbei ein erwünschter nephroprotektiver<br />
Effekt aufzutreten [6]. Bei weiteren pleiotropen<br />
Effekten der SGLT2-Inhibition handelt<br />
es sich vielfach um attraktive, aber noch nicht<br />
ausreichend in klinischen Studien erforschte<br />
Hypothesen (Tabelle 2) [7–10].<br />
Ja<br />
Chrono tropieì Natriurese Ja<br />
Inotropieì<br />
Insulin Inotropieì Natriumretention<br />
Mit<br />
Vorsicht<br />
Natriumretention<br />
Kontraindiziert<br />
(Ja)<br />
Tabelle 2: Diskutierte Wirkmechanismen der SGLT2-<br />
Inhibition bei Herzinsuffizienz.<br />
• Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks<br />
(ohne Herzfrequenzanstieg)<br />
• Natrium- und Flüssigkeitsverlust (Osmotische Diurese und<br />
Natriurese, ohne Hyperkaliämie)<br />
• Gewichtsverlust (Reduktion der viszeralen Fettmasse)<br />
• Aufrechterhaltung der Nierenfunktion<br />
• Reduktion des Harnsäurespiegels und des oxidativen<br />
Stresses<br />
• Erhöhung des Hämatokrits (verstärkte Sauerstofffreisetzung)<br />
• Reduktion einer Sympathikus-Überaktivität durch Suppression<br />
der renalen Signalübertragung zum Gehirn<br />
• Reduktion von Inflammation und arterieller Steifigkeit<br />
durch Leptin-Antagonismus<br />
• Positiver Einfluss auf den kardialen Metabolismus (Ketonhypothese)<br />
lungsansätze zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz.<br />
Die Faktenlage ist zwar bisher günstig,<br />
jedoch bei weitem noch nicht ausreichend belastbar<br />
im Hinblick auf einen spezifischen Einsatz bei<br />
der primären Indikation Herzinsuffizienz.<br />
Die hauptsächliche Studienevidenz stammt<br />
bislang aus zwei großen randomisierten, kontrollierten<br />
Studien, der EMPA-REG OUTCOME-Studie<br />
(Empagliflozin) [5] und dem CANVAS-Programm<br />
(Canagliflozin) [1, 11]. In beiden Studien wurden<br />
primär Patienten mit Typ-2-Diabetes eingeschlossen.<br />
Eine vorbestehende Herzinsuffizienz hatten in<br />
der EMPA-REG OUTCOME-Studie 10,2 % der Patienten<br />
und in CANVAS 14,4 %. Unter Empagliflozin<br />
kam es im Vergleich zur Placebogruppe nach drei<br />
Jahren Therapie zu einer signifikanten Reduktion<br />
der kardiovaskulären Mortalität um absolut 2,2 %,<br />
der Gesamtsterblichkeit um 2,6 % und der Hospitalisierung<br />
aufgrund von HI um 1,4 %.<br />
Unter Canagliflozin kam es zu einer signifikanten<br />
Reduktion des primären Studienendpunktes<br />
(u.a. kardiovaskulärer Tod) um absolut 4,6 %. In<br />
CONFERENCES<br />
9
SGLT2-INHIBITION BEI HERZINSUFFIZIENZ<br />
CONFERENCES<br />
der HI-Subgruppe betrug die absolute Risikoreduktion<br />
9,2 % (nicht präspezifiziert). In beiden Studien<br />
wirkte sich die Verumtherapie sehr günstig auf die<br />
Nierenfunktion aus. Diese positiven Studienergebnisse<br />
bilden eine solide Grundlage für die oben<br />
genannnte Leitlinienempfehlung.<br />
Ausblick<br />
Dr. med. Andreas Rieth<br />
a.rieth@kerckhoff-klinik.de<br />
Eine profunde Analyse der EMPA-REG OUT-<br />
COME-Daten zeigt jedoch auch, dass aus dieser<br />
Studie eine spezifische Therapie der Herzinsuffizienz<br />
per se mit SGLT2-Inhibitoren bei weitem nicht<br />
abgeleitet werden kann [12]. Hierzu müssen die<br />
Ergebnisse weiterer, aktuell durchgeführter Studien<br />
abgewartet werden. Allerdings untersuchen<br />
nur einige wenige gezielt HI-Patienten auch ohne<br />
DM [8]. Bei der Bewertung wird auch auf das<br />
Nutzen-Risiko-Verhältnis der relativ neuartigen<br />
Substanzen zu achten sein, denn unerwünschte<br />
Arzneimittelwirkungen der Gliflozine wie urogenitale<br />
Infektionen oder schwere Ketoazidosen sind<br />
durchaus nicht zu vernachlässigen [6].<br />
Referenzen<br />
1. Fitchett DH, Udell JA, Inzucchi SE. Heart failure outcomes<br />
in clinical trials of glucose-lowering agents in patients<br />
with diabetes. Eur J Heart Fail 2017; 19: 43–53.<br />
2. Seferovic PM, Petrie MC, Filippatos GS et al. Type 2 diabetes<br />
mellitus and heart failure: a position statement from<br />
the Heart Failure Association of the European Society of<br />
Cardiology. Eur J Heart Fail <strong>2018</strong>; 20: 853–72.<br />
3. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines<br />
for the diagnosis and treatment of acute and chronic<br />
heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment<br />
of acute and chronic heart failure of the European<br />
Society of Cardiology (ESC)Developed with the special<br />
contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the<br />
ESC. Eur Heart J 2016; 37: 2129–00.<br />
4. Packer M. Is the way to someone‘s heart through their stomach?<br />
The cardiorenal paradox of incretin-based hypoglycemic<br />
drugs in heart failure. Circ Heart Fail 2017 Oct;<br />
10(10). pii: e004551.<br />
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, cardiovascular<br />
outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N<br />
Engl J Med 2015; 373(22): 2117–28.<br />
6. Lytvyn Y, Bjornstad P, Udell JA et al. Sodium Glucose<br />
Cotransporter-2 Inhibition in Heart Failure: Potential<br />
Mechanisms, Clinical Applications, and Summary of Clinical<br />
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7. Kaplan A, Abidi E, El-Yazbi A et al. Direct cardiovascular<br />
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Heart Fail Rev <strong>2018</strong>; 23(3): 419–37.<br />
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reduce sympathetic overactivity. J Cardiol <strong>2018</strong>; 71:<br />
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9. Packer M. Do sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors<br />
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12. Butler J, Anker SD. The ethics of conducting clinical trials<br />
with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in heart<br />
failure: Is placebo assignment justified in patients with<br />
comorbid diabetes mellitus and heart failure? Circulation<br />
2017; 136(16): 1459–61.<br />
10
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* Ranolazin wirkt direkt in der Myokardzelle.<br />
1 vs. Baseline. Diedrichs et al. J Clin Exp Cardiolog 2015;6:12.<br />
2 Chaitman BR et al. JAMA 2004;291:309–316 (CARISA-Studie).<br />
3 www.khk.versorgungsleitlinien.de, nvl-004, Kapitel 7: Modul Medikamentöse Therapie: Ranolazin kann alternativ zur Therapie der Angina pectoris bei Unverträglichkeit oder Kontraindikation<br />
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Ranexa® 750 mg Retardtabletten. Wirkstoff: Ranolazin. Zusammensetzung:<br />
Eine Retardtablette enthält 375 mg, 500 mg bzw. 750 mg Ranolazin;<br />
sonstige Bestandteile: Carnaubawachs, Hypromellose, Magnesiumstearat,<br />
Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1), mikrokristalline Cellulose, Natriumhydroxid,<br />
Titandioxid; Ranexa 375 mg zusätzlich: Macrogol, Polysorbat 80,<br />
Indigotin-Aluminium-Farblack (E132); Ranexa 500 mg zusätzlich: Macrogol,<br />
Polyvinylalkohol (teilweise hydrolysiert), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172),<br />
Eisenoxide und -hydroxide (E172), Talkum; Ranexa 750 mg zusätzlich: Glyceroltriacetat,<br />
Laktose-Monohydrat, Brillantblau FCF-Aluminium-Farblack (E133),<br />
Tartrazin-Aluminium-Farblack (E102). Anwendungsgebiete: Ergänzungstherapie<br />
zur symptomatischen Behandlung von erw. Patienten mit stabiler<br />
Angina pectoris, die unzureichend behandelt sind oder antianginöse Mittel der<br />
ersten Wahl (wie Betablocker und/oder<br />
Calcium antagonisten) nicht tolerieren.<br />
Gegenanzeigen: Überempfind lichkeit<br />
gg. den Wirkstoff oder einen der sons tigen Bestandteile, schwere Nierenfunktionsstörungen<br />
(Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), mäßige oder schwere Leberfunktionsstörungen,<br />
begleitende Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren<br />
(z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Proteasehemmer,<br />
Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon), begleitende Anwendung von Antiarrhythmika<br />
der Klasse Ia (z. B. Chinidin) oder Klasse III (z. B. Dofetilid, Sotalol)<br />
mit Ausnahme von Amiodaron. Schwangerschaft: Kontraindiziert, es sei denn<br />
eindeutig erforderlich. Stillzeit: Kontraindiziert. Nebenwirkungen: Häufig:<br />
Schwindel, Kopfschmerzen, Obstipation, Erbrechen, Übelkeit, Asthenie. Gelegentlich:<br />
Anorexie, verminderter Appetit, Dehydratation, Beklemmung, Insomnie,<br />
Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Lethargie, Synkope, Hypästhesie,<br />
Somnolenz, Tremor, orthostatischer Schwindel, Parästhesie, verschwommenes<br />
Sehen, Sehstörung, Doppeltsehen, Vertigo, Tinnitus, fliegende Hitze, Hypotonie,<br />
Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Dyspepsie,<br />
Flatulenz, Magenbeschwerden, Pruritus, Hyperhidrose, Schmerz in den Extremitäten,<br />
Muskelkrampf, Gelenkschwellung, Muskelschwäche, Dysurie, Hämaturie,<br />
Chromaturie, Müdigkeit, peripheres Ödem, Blut-Kreatinin erhöht, Blutharnstoff<br />
erhöht, verlängertes korrigiertes QT-Intervall, Thrombozyten- oder Leukozytenzahl<br />
erhöht, vermindertes Gewicht. Selten: Hyponatriämie, Desorientiertheit, Amnesie,<br />
Bewusstseinsverminderung, Bewusstlosigkeit, gestörte Koordination, Gangstörungen,<br />
Parosmie, eingeschränktes Hörvermögen, periphere Kälte, orthostatische<br />
Hypotonie, Engegefühl im Rachen, Pankreatitis, erosive Duodenitis, orale Hypästhesie,<br />
Angioödem, allergische Dermatitis, Urtikaria, kalter Schweiß, Ausschlag,<br />
akutes Nierenversagen, Harnretention, erektile Dysfunktion, Leberenzymwerte<br />
erhöht. Weiterhin: Geringfügige, klinisch nicht signifikante reversible Erhöhungen<br />
der Serumkreatininspiegel. Warnhinweise (nur Ranexa 750 mg): Enthält Laktose<br />
und den Farbstoff Tartrazin (E102). Verschreibungspflichtig. Weitere Einzelheiten<br />
enthalten die Fach- und Gebrauchsinformation, deren aufmerksame<br />
Durchsicht empfohlen wird. MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEM-<br />
BOURG S.A. Örtlicher Vertreter für<br />
Deutschland: BERLIN-CHEMIE AG,<br />
12489 Berlin. (Stand 11.2015)
KOMPLIKATIONEN UND KOMORBIDITÄTEN<br />
Diabetes mellitus – Neue Therapien,<br />
die renale und kardiovaskuläre<br />
Endpunkte reduzieren<br />
Diabetes Typ 2 und kardiovaskuläre Erkrankungen sind sehr oft vergesellschaftet. Was gilt es bei der<br />
Behandlung von Typ-2-Diabetikern mit Herzerkrankung zu beachten? Eine leitliniengerechte Behandlung<br />
mit RAS-Hemmstoffen und Acetylsalicylsäure, wenn nur diese indiziert sind, führt bei etwa 80 % der<br />
Pa tienten mit dieser Kombination von Erkrankungen zu einer effektiven Therapie wie Professor Christoph<br />
Wanner im Rahmen des Symposiums Prävention der Herzinsuffizienz und ihrer Komplikationen in Würzburg<br />
im Oktober 2017 berichtete. Benötigen die Patienten zusätzlich ein Statin, lässt sich nur noch bei 75 % ein<br />
Therapieerfolg erreichen, und wird die zusätzliche Verordnung von Betablockern, Kalziumantagonisten und<br />
Diuretika notwendig, dann sind nur noch 50 % der Patienten optimal einzustellen.<br />
CONFERENCES<br />
Dennoch sollten zunächst immer diese bewährten<br />
Arzneimittel verordnet werden. Jegliche zusätzlichen,<br />
neu entwickelten Medikamente sind nur für<br />
diejenigen Patienten gedacht, die auf die leitliniengerechte<br />
Therapie nicht wie gewünscht ansprechen.<br />
In den letzten Jahren wurden verschiedene<br />
neue Ansätze zur zusätzlichen Behandlung bei<br />
Risikopatienten untersucht. Die Hemmstoffe der<br />
Dipeptidylpeptidase IV, kurz DPP4-Hemmer oder<br />
Gliptine, haben „eher enttäuscht“, so Wanner, aber<br />
sie könnten eventuell durch multiple Off-Target-<br />
Effekte einen renoprotektiven Effekt haben, indem<br />
sie der endothelial-mesenchymalen Transition und<br />
letztlich der Nierenfibrose vorbeugen.<br />
Kardioprotektive und renoprotektive<br />
Wirkung<br />
Der Glucagon-like peptide-1 receptor agonist<br />
(GLP1-RA) Liraglutid hat sich in der LEADER-Studie<br />
sowohl als kardioprotektiv als auch renoprotektiv<br />
erwiesen.<br />
Einen interessanten und sehr vielversprechenden<br />
Ansatz bieten die SGLT2-Hemmstoffe, die über<br />
die Interaktion mit dem Transportprotein Sodium<br />
dependent glucose co-transporter (SGLT) die Rückresorption<br />
von Glucose in der Niere blockieren. Sie<br />
führen über diesen Weg zu einer Glucosurie und<br />
damit zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels<br />
sowie zu einer osmotischen Diurese, was wiederum<br />
das zirkulatorische Volumen vermindert und den<br />
Blutdruck senkt. Gleichzeitig verlieren die Patienten<br />
einige Kilogramm Gewicht, da ihnen energiereiche<br />
Glucose verlorengeht und eine Lipolyse einsetzt.<br />
Es findet auch eine zusätzliche blutdrucksenkende<br />
Natriurese statt, weil das Transportprotein Glucose<br />
und Natrium zusammen resorbiert und dieser<br />
Effekt durch den SLGT2-Inhibitor vermindert wird.<br />
Ein überraschendes Ergebnis der ersten Studien<br />
mit SGLT2-Inhibitoren war die kardioprotektive<br />
und renoprotektive Wirkung der Substanzen, die<br />
durch das Zusammenwirken der verschiedenen<br />
Substanzeffekte entsteht. Diese spezielle Wirkung<br />
wurde in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie ausführlicher<br />
untersucht.<br />
EMPA-REG-OUTCOME-Studie<br />
7020 Patienten mit Diabetes Typ 2 und begleitender<br />
kardiovaskulärer Erkrankung, aber erhaltener<br />
Nierenfunktion wurden randomisiert mit Placebo,<br />
10 mg Empagliflozin oder 25 mg Empagliflozin<br />
zusätzlich zu ihrer Basismedikation behandelt. Die<br />
Studie lief über median 3,1 Jahre Beobachtungszeit<br />
plus median 35 Tage Nachbeobachtung.<br />
Zu den wichtigsten Ergebnissen bezüglich der<br />
Wirksamkeit gehörten eine statistisch signifikante<br />
Senkung der kardiovaskulären Sterblichkeit (HR<br />
0,62) sowie der Gesamtsterblichkeit (HR 0,68)<br />
(Abb. 1). Auch die Anzahl der Krankenhauseinweisungen<br />
aufgrund der Herzinsuffizienz wurde signifikant<br />
vermindert (HR 0,65).<br />
12
KOMPLIKATIONEN UND KOMORBIDITÄTEN<br />
10<br />
Gesamtmortalität<br />
HR: 0,68<br />
(95 % CI 0,57–0,82)<br />
p
KOMPLIKATIONEN UND KOMORBIDITÄTEN<br />
Neuauftreten oder Verschlechterung<br />
Nephropathie<br />
Neuauftreten Makroalbuminurie<br />
Verdopplung Serumkreatinin<br />
Einleitung einer Nierenersatztherapie<br />
n mit Ereignis/n analysiert<br />
Empa<br />
Placebo<br />
HR (95 % CI) p-Wert<br />
525/4124 388/2061 0,61 (0,53, 0,70)
HAND AUFS HERZ –<br />
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ELIQUIS ® verbindet beides<br />
• bessere Wirksamkeit vs. Warfarin 1*<br />
• weniger schwere Blutungen vs. Warfarin 1*<br />
* Zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF-Patienten # bietet ELIQUIS ® gleichzeitig eine signifikant überlegene<br />
Reduktion von Schlaganfällen/systemischen Embolien und weniger schwere Blutungen vs. Warfarin 1‡<br />
# Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren.<br />
‡ Schwere Blutung war ein wichtiger sekundärer Endpunkt in der ARISTOTLE-Studie und wurde entsprechend einer vorab festgelegten hierarchischen Test-Strategie getestet, um den Typ-I-Fehler in der Studie<br />
möglichst niedrig zu halten.<br />
Literaturangaben: 1. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981–992.<br />
Eliquis 2,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. W i r k s t o ff :Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff: 2,5 mg bzw. 5 mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium,<br />
Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H 2<br />
O; Eliquis 5 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid. Anwendungsgebiete:<br />
Prophylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o. TIA in der Anamnese, Alter ≥ 75 Jahren, Hypertonie,<br />
Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥ II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5 mg<br />
zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft- o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch<br />
relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere<br />
Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn- o. Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische<br />
Eingriffe an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen,<br />
vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien. Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. unfraktionierte Heparine,<br />
niedermol. Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation von o. auf Apixaban o. unfraktioniertes Heparin in Dosen, um<br />
die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten. Nebenwirkungen: H ä u fi g : Anämie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung);<br />
Blutungen, Hämatome; Epistaxis; Übelkeit; Gastrointestinale Blutung; Rektalblutung, Zahnfleischblutung; Hämaturie; Kontusion. Gelegentlich: Thrombozytopenie;<br />
Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion; Pruritus; Gehirnblutung; Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriffs);<br />
Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Blutung im Mundraum, Hämatochezie; Erhöhung der Transaminasen, erhöhte Aspartat-Aminotransferase,<br />
erhöhte γ-Glutamyltransferase, abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Hautauschlag; Abnormale<br />
vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom,<br />
Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom<br />
an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung; Traumatische Blutung, Blutung nach einem Eingriff, Blutung an einer Inzisionsstelle. Selten: Blutung der Atemwege;<br />
Retroperitoneale Blutung; Muskelblutung; Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/<br />
Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Vereinigtes Königreich. Stand: Q1/2016
SDF1/CXCR4/CXCR7-ACHSE<br />
Thrombozyten und Inflammation<br />
Dominik Rath und Meinrad Gawaz, Tübingen<br />
Stress<br />
Leaky gut<br />
Thrombozyten<br />
Übergewicht<br />
T-Zell-<br />
Dysfunktion<br />
chronische<br />
Inflammation<br />
Gingivitis<br />
Krebs<br />
Depression<br />
kardiovaskuläre<br />
Erkrankungen<br />
Thrombozyten spielen für Thrombose und Hämostase eine wesentliche Rolle. Eine gestörte Thrombozytenfunktion<br />
ist maßgeblich an Erkrankungen wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Atherosklerose, venöser Thrombose<br />
und Lungenembolie beteiligt. Kardiovaskuläre Erkrankungen sind für Morbidität und Mortalität in<br />
Industrienationen von größter Bedeutung, weisen eine zunehmende Inzidenz auf und stellen eine enorme<br />
sozioökonomische Bedeutung dar.<br />
CONFERENCES<br />
Obwohl auf den ersten Blick hauptsächlich<br />
für die Blutgerinnung von Bedeutung, stellt der<br />
Thrombozyt ein komplexes Aggregat dar, welches<br />
eine entscheidende Rolle in Wundheilung,<br />
immunologischen Prozessen, Entzündungsreaktionen,<br />
Infektabwehr, Angiogenese, Tumorgenese/<br />
Metastasierung und für Reparatur-/Regenerationsvorgänge<br />
in erkrankten Geweben spielt. Thrombozyten<br />
akkumulieren im Bereich von Gefäß- und<br />
Gewebeläsionen und interagieren mit einer Vielzahl<br />
von umgebenden Zielzellen wie Monozyten,<br />
Lymphozyten oder Endothelzellen. Durch<br />
direkte Interaktionen mit Zielzellen über spezifische<br />
Adhäsionsrezeptoren (Integrine, Selektine<br />
oder immunoglobulinähnliche Rezeptoren) und<br />
durch Freisetzung von Entzündungsmediatoren<br />
(Wachstumsfaktoren, Chemokine) beeinflussen<br />
Blutplättchen wesentliche Zellfunktionen in ihrer<br />
unmittelbaren Umgebung (microenvironment). Als<br />
Konsequenz bündeln Thrombozyten am Ort der<br />
Gewebe-/Gefäßverletzung zelluläre und humorale<br />
Faktoren, steuern wesentliche Aspekte der<br />
Zellfunktion (Chemotaxis, Migration, Apoptose,<br />
Survival, Differenzierung, Wachstum) und regulieren<br />
dadurch Umbau- und Reparaturvorgänge und<br />
letztendlich Organfunktion.<br />
Thrombozytosom<br />
Thrombozyten bilden durch Interaktionen mit<br />
zellulären/humoralen Faktoren somit eine zentrale<br />
(patho-)physiologische Schaltstelle (Thrombozyto-<br />
16
SDF1/CXCR4/CXCR7-ACHSE<br />
som) bei einer Vielzahl von Erkrankungen. Insbesondere<br />
koordinieren sie klinisch relevante, aber noch<br />
immer unzureichend verstandene Reparaturmechanismen,<br />
welche nach Gewebsverletzungen auftreten.<br />
Thrombozyten setzen zahlreiche Chemokine wie<br />
zum Beispiel stromal-cell-derived factor 1 (SDF1/<br />
CXCL12) und hepatocyte growth factor (HGF) frei.<br />
Diese Chemokine sind nicht nur für die Rekrutierung,<br />
Aktivierung und Proliferation von Fibroblasten, neutrophilen<br />
Granulozyten, Monozyten, glatten Gefäßmuskelzellen<br />
und mesenchymalen Stammzellen<br />
(MSC) von Bedeutung, sondern üben auch eine chemotaktische<br />
Wirkung auf Progenitorzellen aus, eine<br />
Fähigkeit, welche sie für Gewebereparaturvorgänge,<br />
wie zum Beispiel nach stattgehabtem Myokardinfarkt,<br />
sehr interessant macht. Von Blutplättchen<br />
sezernierte proapoptotische (FAS-L, CD40L, TRAIL,<br />
TWEAK, LIGHT) sowie antiapoptotische Faktoren<br />
(HGF, SDF1, Serotonin, ADP, Sphingosin-1-Phosphat)<br />
suggerieren, dass Selbige in die Regulation von Apoptose<br />
und Survival involviert sind [1]. Ein entscheidender<br />
Pathomechanismus, welcher zahlreichen<br />
kardiovaskulären Erkrankungen zugrunde liegt, ist<br />
die vaskuläre Inflammation. Thrombozyten spielen<br />
hierfür eine wichtige Rolle indem sie eine Vielzahl<br />
von potenten inflammatorischen und mitogenen<br />
Substanzen in das umgebende microenvironment<br />
sezernieren und daher die Funktion der Endothelzellen,<br />
welche mitunter Chemotaxis, Adhäsion sowie<br />
Proteolyse regulieren, verändern. Die Folge sind<br />
Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten sowie<br />
Thrombozyten/Leukozyten-Komplexen am Ort der<br />
Gefäßschädigung mit subsequenter Plaqueformation<br />
und Ruptur [2, 3]. Das Chemokin SDF1 liegt in<br />
Thrombozyten in gespeicherter Form vor und wird bei<br />
Aktivierung freigesetzt [4].<br />
Stromal-cell-derived factor 1 lockt endotheliale<br />
Vorläuferzellen (EPC) zum Ort der Gefäßschädigung<br />
und trägt zur Differenzierung von EPC aus<br />
CD34-positiven Zellen bei [5]. Thrombozyten sind<br />
Univ.-Prof. Dr. med. Meinrad Gawaz<br />
meinrad.gawaz@med.uni-tuebingen.de<br />
in der Lage, mit EPC Ko-Aggregate zu bilden. Die<br />
Konzentration dieser Aggregate ist im Rahmen<br />
eines akuten Myokardinfarktes erhöht und korreliert<br />
mit der thrombozytären SDF1-Expression [6].<br />
In einer weiteren Vorarbeit konnten wir zeigen,<br />
dass das Fusionsprotein SDF1/GPVI nach Applikation<br />
im Rahmen eines akuten Myokardinfarktes<br />
im Mäuse experiment zu einer signifikanten Verkleinerung<br />
der Infarktausdehnung sowie zu einer<br />
Erholung der linksventrikulären Funktion führt [7].<br />
Es ist weithin bekannt, dass Thrombozyten mit<br />
Monozyten interagieren und Schaumzellenbildung<br />
induzieren können [8].<br />
Kürzlich konnten wir demonstrieren, dass thrombozytäres<br />
SDF1 die Monozytenmigration über den<br />
SDF1-Rezeptor CXCR4 triggern kann. Des Weiteren<br />
unterstützt thrombozytäres SDF1 sowohl die Monozytenadhäsion<br />
über den zweiten SDF1-Rezeptor,<br />
CXCR7 als auch die Phagozytose von Thrombozyten<br />
über CXCR4/CXCR7 [9]. Sowohl CXCR4 als<br />
auch CXCR7 sind auf der Thrombozytenoberfläche<br />
exprimiert und korrelieren mit der thrombozytären<br />
SDF1-Oberflächenexpression [10, 11].<br />
CONFERENCES<br />
17
SDF1/CXCR4/CXCR7-ACHSE<br />
CONFERENCES<br />
KHK und Herzinfarkt<br />
Bei Patienten mit symptomatischer koronarer<br />
Herzerkrankung (KHK) stellten wir eine verstärkte<br />
thrombozytäre CXCR7-Oberflächenexpression im<br />
akuten Koronarsyndrom (ACS) im Vergleich zur stabilen<br />
KHK fest. In derselben Arbeit war thrombozytäres<br />
CXCR7 für die Erholung der Myokardfunktion<br />
nach Myokardinfarkt von Bedeutung [11]. In Folge<br />
demonstrierten wir signifikante Assoziationen von<br />
thrombozytärem SDF1, CXCR4 und CXCR7 mit<br />
der Prognose (Re-Myokardinfarkt, ischämischer<br />
Schlaganfall, Tod) von Patienten mit symptomatischer<br />
KHK [12, 13]. Eine mögliche Erklärung für die<br />
protektiven Effekte von thrombozytärem CXCR7<br />
im Rahmen von kardiovaskulären Erkrankungen<br />
könnte der Pro-Survival-Effekt auf Thrombozyten<br />
sein [14]. Noch unveröffentlichte Daten deuten an,<br />
dass ein verlängertes thrombozytäres Survival mit<br />
einer besseren funktionellen Prognose bei Patienten<br />
mit Myokardinfarkt assoziiert ist.<br />
Unbekannt war bis vor Kurzem, dass die SDF1/<br />
CXCR4/CXCR7-Achse in den thrombozytären<br />
Lipidmetabolismus involviert ist. In Vorarbeiten<br />
konnten wir anhand eines KHK-Patientenkollektives<br />
zeigen, dass oxidiertes thrombozytäres LDL<br />
(oxLDL) mit thrombozytärem CXCR4 sowie CXCR7<br />
assoziiert ist. Des Weiteren ist die SDF1/CXCR4/<br />
CXCR7-Achse an der Regulation der LDL/oxLDL-<br />
Aufnahme in die Thrombozyten beteiligt. Seit<br />
Längerem ist bekannt, dass Hyperlipidämie sowohl<br />
Thrombozytenaktivierung als auch Thrombose<br />
fördert [15–17]. Wir konnten zusätzlich demonstrieren,<br />
dass SDF1 die LDL/oxLDL-induzierte ROS-<br />
Bildung sowie Thrombozytenaktivierung verstärkt.<br />
Dieser Effekt wird über CXCR4/7 vermittelt. In<br />
In-vitro-Experimenten führte die Inkubation von<br />
SDF1 in Kombination mit LDL/oxLDL innerhalb<br />
kürzester Zeit zur Ausbildung eines prothrombotischen<br />
Phänotyps [18].<br />
Lipidstoffwechsel<br />
Im klinischen Alltag wird Dyslipidämie zum größten<br />
Teil über Plasmalipidkonzentrationen diagnostiziert.<br />
Wir untersuchten hingegen die Rolle des<br />
Thrombozyten im Lipidstoffwechsel und kamen zu<br />
interessanten Ergebnissen. Unter anderem ist das<br />
thrombozytäre Lipidom (die Gesamtheit der Lipide<br />
in einer Zelle) bei Patienten mit ST-Hebungsinfarkt<br />
(STEMI) im Vergleich zu denjenigen mit stabiler KHK<br />
sowie gesunden Kon trollen deutlich verändert. Die<br />
Konzentrationen zahlreicher Lipide sind im Rahmen<br />
eines STEMI signifikant höher als in den Kontrollgruppen.<br />
Jedoch gilt dies auch für das thrombozytäre<br />
Lipidom von Patienten mit stabiler KHK, wenn<br />
diese Patienten mit einem gleichaltrigen Kontrollkollektiv<br />
verglichen werden. Dies ist klinisch von<br />
größter Bedeutung, nachdem der Thrombozyt als<br />
Lipidcargo somit zu einem neuen Target für Risikostratifizierung<br />
sowie Therapie bei Patienten mit<br />
kardiovaskulären Erkrankungen wird [18]. Wichtig<br />
ist in diesem Zusammenhang, dass Thrombozyten<br />
ein wesentliches Kompartiment im intrazellulären<br />
Lipidmetabolismus darstellen, welches nicht relevant<br />
mit dem plasmatischen Lipidprofil korreliert.<br />
Außerdem entdeckten wir zahlreiche Hinweise,<br />
dass das thrombozytäre Lipidom über die SDF1/<br />
CXCR4/CXCR7-Achse moduliert wird. Abschließend<br />
soll an dieser Stelle auf die antithrombotischen<br />
Eigenschaften von thrombozytärem CXCR7<br />
eingegangen werden. In unserem Department ist<br />
es gelungen, eine plättchenspezifische CXCR7-<br />
KO (knock-out)-Maus zu generieren. Erste Daten<br />
zeigen, dass die Ex-vivo-Thrombenbildung in der<br />
CXCR7-KO-Maus im Vergleich zur Wildtyp-Maus<br />
deutlich erhöht ist. Dies ist ein Hinweis für die<br />
Bedeutung von thrombozytärem CXCR7 im Rahmen<br />
der Thrombusformation, welche über die<br />
Verabreichung eines CXCR7-Agonisten beeinflusst<br />
werden könnte. Darüber hinaus wird in unserem<br />
18
SDF1/CXCR4/CXCR7-ACHSE<br />
Department aktuell intensiv an einem thrombozytenspezifischen<br />
CXCR7-Agonisten geforscht. Erste<br />
Ergebnisse zeigen, dass unsere aktuell vorhandenen<br />
CXCR7-Agonisten die Thrombenbildung sowohl in<br />
vitro als auch in vivo verlangsamen. Spannende<br />
erste Daten vom Schlaganfallmodell in der Maus<br />
demonstrieren ein im Vergleich zur Kon trollgruppe<br />
deutlich vermindertes Infarktareal sowie ein signifikant<br />
verbessertes funktionelles Ergebnis in Mäusen,<br />
welche mit dem CXCR7-Agonisten behandelt<br />
wurden.<br />
Fazit und Ausblick<br />
Die thrombozytäre SDF1/CXCR4/CXCR7-Achse<br />
beeinflusst zahlreiche Prozesse rund um den<br />
Thrombozyten. Diese Effekte reichen von Progenitorzellmigration<br />
über Inflammation, von Apoptose<br />
über antithrombogene Effekte bis hin zur Beeinflussung<br />
des thrombozytären Lipidmetabolismus.<br />
Wir sind überzeugt, dass die thrombozytäre SDF1/<br />
CXCR4/CXCR7-Achse zahlreiche therapeutische<br />
Ansatzpunkte liefert, um Patienten mit symptomatischen<br />
kardiovaskulären Erkrankungen in<br />
Zukunft besser zu behandeln.<br />
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and endothelial cells. FASEB J 2006; 20: 2559–61.<br />
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Platelet-derived CXCL12 regulates monocyte function,<br />
survival, differentiation into macrophages and foam cells<br />
through differential involvement of CXCR4-CXCR7. Cell<br />
Death Dis 2015; 6: e1989.<br />
10. Chatterjee M, Seizer P, Borst O et al. SDF-1 induces<br />
differential trafficking of CXCR4-CXCR7 involving cyclophilin<br />
A, CXCR7 ubiquitination and promotes platelet<br />
survival. FASEB J 2014; 28: 2864–78.<br />
11. Rath D, Chatterjee M, Borst O et al. Expression of stromal<br />
cell-derived factor-1 receptors CXCR4 and CXCR7<br />
on circulating platelets of patients with acute coronary<br />
syndrome and association with left ventricular functional<br />
recovery. Eur Heart J 2014; 35: 386–94.<br />
12. Rath D, Chatterjee M, Borst O et al. Platelet surface<br />
expression of stromal cell-derived factor-1 receptors<br />
CXCR4 and CXCR7 is associated with clinical outcomes in<br />
patients with coronary artery disease. J Thromb Haemost<br />
2015; 13: 719–28.<br />
13. Rath D, Chatterjee M, Bongartz A et al. Platelet surface<br />
expression of SDF-1 is associated with clinical outcomes<br />
in the patients with cardiovascular disease. Platelets<br />
2017; 28: 34–9.<br />
14. Chatterjee M, Borst O, Walker B et al. Macrophage migration<br />
inhibitory factor limits activation-induced apoptosis<br />
of platelets via CXCR7-dependent Akt signaling. Circ Res<br />
2014; 115: 939–49.<br />
15. Siegel-Axel D, Daub K, Seizer P et al. Platelet lipoprotein<br />
interplay: trigger of foam cell formation and driver of<br />
atherosclerosis. Cardiovasc Res 2008; 78: 8–17.<br />
16. Akkerman JW. From low-density lipoprotein to platelet<br />
activation. Int J Biochem Cell Biol 2008; 40: 2374–8.<br />
17. Podrez EA, Byzova TV, Febbraio M et al. Platelet CD36<br />
links hyperlipidemia, oxidant stress and a prothrombotic<br />
phenotype. Nat Med 2007; 13: 1086–95.<br />
18. Chatterjee M, Rath D, Schlotterbeck J et al. Regulation<br />
of oxidized platelet lipidome: implications for coronary<br />
artery disease. Eur Heart J 2017; 38: 1993–05.<br />
CONFERENCES<br />
19
THROMBO-INFLAMMATION<br />
Thrombozyten im akuten Schlaganfall<br />
Guido Stoll, Würzburg<br />
Schlaganfälle verursachen schwere und bleibende körperliche Behinderungen und stellen eine der häufigsten<br />
Todesursachen dar. Etwa zwei Drittel aller Schlaganfälle beruhen auf Störungen der Hirndurchblutung,<br />
das andere Drittel stellen primäre Hirnblutungen dar. Die folgende Übersicht behandelt nur ischämische<br />
Schlaganfälle, die wiederum überwiegend durch Embolien aus dem Herzen (vor allem bei Vorhofflimmern)<br />
oder aus destabilisierten arteriosklerotischen Gefäßstenosen extrakranieller Gefäße hervorgerufen werden.<br />
Die verschleppten Thromben führen zu einem akuten Verschluss eines hirnversorgenden Hauptgefäßes wie<br />
der Arteria carotis media (ACM) oder der Arteria carotis interna (ACI).<br />
CONFERENCES<br />
Vordringliches Ziel der akuten Schlaganfallbehandlung<br />
ist die schnelle Wiederherstellung der<br />
Blutzirkulation im Gehirn. Hierfür wird seit 1995 die<br />
medikamentöse Thrombolyse mit rekombinantem<br />
gewebespezifischem Plasminogenaktivator (rt-PA)<br />
innerhalb eines Zeitfensters von bis zu 4,5 Stunden<br />
nach Symptomenbeginn eingesetzt mit allerdings<br />
mäßigem Erfolg insbesondere bei ACI- oder ACM-<br />
Verschlüssen. Seit 2015 ist die Thrombektomie in<br />
Kombination mit rt-PA der Goldstandard, bei der<br />
die Thromben mit einem Stentretriever mechanisch<br />
entfernt werden [1]. Die Rekanalisationsraten<br />
betragen hier im Zeitfenster bis sechs Stunden und<br />
teilweise länger bis zu 80 %. Die Number needed to<br />
treat liegt aber zeitabhängig bei etwa vier, das heißt<br />
zwei von drei erfolgreich rekanalisierten Patienten<br />
profitieren nach wie vor nicht von der Behandlung.<br />
Diese alarmierende Diskrepanz wirft Fragen nach<br />
den Ursachen auf, die im Rahmen des Sonderforschungsbereichs<br />
(SFB) 688 bearbeitet wurden.<br />
20
THROMBO-INFLAMMATION<br />
Pathophysiologie des<br />
Reperfusionsschadens<br />
Das No-Reflow-Phänomen, eine Beeinträchtigung<br />
der Mikrozirkulation trotz Wiederherstellung<br />
des Blutflusses in den großen Gefäßen, wurde schon<br />
vor über 50 Jahren beschrieben und bezeichnet die<br />
überraschende Tatsache, dass Rekanalisation nicht<br />
zwingend zu einer Reperfusion führt, insbesondere<br />
im Bereich der kleinen Hirngefäße. Darüber hinaus<br />
induziert die Reperfusion selbst paradoxerweise<br />
eine Gewebeschädigung, die als Ischämie/Reperfusions-Schaden<br />
(I/R-Schaden) bezeichnet wird und<br />
alle Organe betrifft. Im Rahmen des SFB 688 haben<br />
wir uns mit der Frage beschäftigt, welche Mechanismen<br />
dem I/R-Schaden im Gehirn nach ischämischem<br />
Schlaganfall zugrunde liegen. Wir haben<br />
die menschliche Situation bei der Maus simuliert,<br />
in dem wir mit einem Faden die ACM für eine<br />
Stunde unterbunden haben. Trotz Rekanalisation<br />
nach Fadenzug entwickeln die Mäuse innerhalb der<br />
nächsten acht Stunden vollständige Mediainfarkte.<br />
Unter Einsatz molekularer und pharmakologischer<br />
Modelle der Thrombozytenfunktion konnten wir<br />
zeigen, dass die Blockade der frühen reversiblen<br />
Adhäsion über den thrombozytären Glycoproteinrezeptor<br />
(GP) Ib und dessen Bindungspartner Von-<br />
Willebrand-Faktor (vWF) vor dem einsetzenden<br />
Reperfusionsschaden schützt [2]. Ähnliche therapeutische<br />
Effekte ließen sich durch Hemmung des<br />
Kollagenrezeptors GPVI erzielen.<br />
Überraschenderweise war die Hemmung der<br />
Thrombozytenaggregation über GPIIb/IIIa therapeutisch<br />
wirkungslos und zudem mit massiven<br />
Hirnblutungen assoziiert. Dies entspricht den klinischen<br />
Erfahrungen mit GPIIb/IIIa-Inhibitoren<br />
beim Schlaganfall, selbst Aspirin erhöht die Blutungsgefahr,<br />
nicht aber eine GPIb/GPVI-Blockade<br />
im experimentellen Setting. Die unterschiedliche<br />
Blutungsneigung unterstreicht die Bedeutung<br />
einer Restthrombozytenfunktion für die Hämostase<br />
im ischämischen Gehirn. Wir konnten weiter<br />
zeigen, dass sich die Blutungsneigung in Organen<br />
wie dem Gehirn, der Lunge und der Haut unterscheidet<br />
und dass lokale Entzündungsprozesse das<br />
Auftreten von Spontanblutungen begünstigen und<br />
dabei andere Thrombozytenaktivierungswege die<br />
Blutstillung gewährleisten als nach Gewebetraumata<br />
[3].<br />
Zusammenfassend konnten wir einen entscheidenden<br />
Beitrag von Thrombozyten zum Reperfusionsschaden<br />
nach zerebralen Ischämien eindrücklich<br />
belegen, aber auch zeigen, wie wichtig dabei eine<br />
„residuelle“ Thrombozytenfunktion zur Prävention<br />
von Hirnblutungen ist. Die minimalen Erfordernisse<br />
an die Thrombozyten hierfür sind derzeit Gegenstand<br />
intensiver weiterer Untersuchungen.<br />
Thrombo-Inflammation<br />
Prof. Dr. med. Guido Stoll<br />
stoll_g@ukw.de<br />
Die Pathophysiologie des Reperfusionsschadens<br />
nach zerebraler Ischämie birgt aber weitere<br />
Überraschungen in sich: Entgegen der allgemei-<br />
CONFERENCES<br />
21
THROMBO-INFLAMMATION<br />
CONFERENCES<br />
nen Erwartung führt die Thrombozytenaktivierung<br />
nach Rekanalisation nicht einfach zu einer sekundären<br />
Thrombosierung der Mikrozirkulation, sondern<br />
wahrscheinlich zu einer primären Schädigung<br />
des Hirnparenchyms, dessen genauer Mechanismus<br />
bis heute ungeklärt ist. Hier kommt überraschenderweise<br />
neben Thrombozyten das Immunsystem<br />
ins Spiel [4]. Immundefiziente Mäuse sind vor dem<br />
I/R-Schaden nach Schlaganfall ebenso geschützt<br />
wie Wildtypmäuse nach Thrombozytenblockade.<br />
Transferiert man diesen immundefizienten Mäusen<br />
T-Zellen, geht der Schutz vor Schlaganfällen wieder<br />
verloren. Die schädigenden Effekte der T-Zellen<br />
wiederum sind abhängig von der Präsenz von<br />
Thrombozyten, erfordern aber keine spezifische<br />
immunologische Aktivierung wie bei klassischen<br />
Autoimmunerkrankungen. Aufgrund der Ergebnisse<br />
im SFB 688 wurde in Würzburg der nunmehr<br />
international etablierte Begriff der Thrombo-<br />
Inflammation geprägt, der ein Zusammenspiel von<br />
Thrombozyten und Immunzellen im zuvor ischämischen<br />
Hirnparenchym als Effektormechanismus<br />
der Hirnschädigung postuliert [5]. Trotz einem<br />
noch unvollständigen Verständnis dieser Zell-Zell-<br />
Interaktionen lassen sich jetzt schon vielversprechende<br />
Therapieansätze in der Reperfusionsphase<br />
nach zerebraler Ischämie ableiten, beispielsweise<br />
die Blockade von GPIb/VWF-Interaktionen, die<br />
Interferenz mit GPVI und die Hemmung von thromboinflammatorischen<br />
Signalkaskaden um den<br />
Gerinnungsfaktor XII [6, 7] als Alternative zu konventionellen<br />
Thrombozytenaggregationshemmern<br />
und Antikoagulanzien, die wegen der erhöhten<br />
Blutungsgefahr nicht in Betracht kommen. Entsprechende<br />
innovative „blutungsarme“ Inhibitoren<br />
befinden sich in der klinischen Entwicklung [7].<br />
Unsere Ergebnisse sind einer engen Zusammenarbeit<br />
der Neurologischen Universitätsklinik mit<br />
dem Lehrstuhl für Vaskuläre Biologie am Rudolf-<br />
Virchow-Zentrum, Prof. Dr. Bernhard Nieswandt,<br />
zu verdanken. Es ist damit gelungen, pharmakologische<br />
und transgene Modelle grundlegender<br />
Thrombozytenfunktionen auf klinisch brennende<br />
Fragestellungen in der Schlaganfallmedizin zu<br />
übertragen, in der Hoffnung, durch neue, „blutungsfreie“<br />
Antithrombotika die Prognose von Schlaganfallpatienten<br />
nach mechanischer Thromb ektomie<br />
mittelfristig verbessern zu können.<br />
Referenzen<br />
1. Grotta JC, Hacke W. Stroke neurologist‘s perspective on<br />
the new endovascular trials. stroke; a journal of cerebral<br />
circulation 2015; 46: 1447–52.<br />
2. Stoll G, Kleinschnitz C, Nieswandt B. Molecular mechanisms<br />
of thrombus formation in ischemic stroke: novel<br />
insights and targets for treatment. Blood 2008; 112:<br />
3555–62.<br />
3. Deppermann C, Kraft P, Volz J et al. Platelet secretion is<br />
crucial to prevent bleeding in the ischemic brain but not<br />
in the inflamed skin or lung in mice. Blood 2017; 129:<br />
1702–6.<br />
4. Kleinschnitz C, Schwab N, Kraft P et al. Early detrimental<br />
T-cell effects in experimental cerebral ischemia are neither<br />
related to adaptive immunity nor thrombus formation.<br />
Blood 2010; 115: 3835–42<br />
5. Nieswandt B, Kleinschnitz C, Stoll G. Ischaemic stroke:<br />
a thrombo-inflammatory disease? J Physiol 2011; 589:<br />
4115–23.<br />
6. Kleinschnitz C, Stoll G, Bendszus M et al. Targeting coagulation<br />
factor XII provides protection from pathological<br />
thrombosis in cerebral ischemia without interfering with<br />
hemostasis. The Journal of experimental medicine 2006;<br />
203: 513–8.<br />
7. Hagedorn I, Schmidbauer S, Pleines I et al. Factor XIIa inhibitor<br />
recombinant human albumin Infestin-4 abolishes<br />
occlusive arterial thrombus formation without affecting<br />
bleeding. Circulation 2010; 121: 1510–7.<br />
22
DIAGNOSTIK UND THERAPIE<br />
Personalisierte Medizin in der <strong>Kardiologie</strong><br />
Brenda Gerull, Würzburg<br />
Die Entschlüsselung des humanen Genoms um die Jahrtausendwende weckte große Erwartungen: zum<br />
einen, dass elementare medizinische Probleme schnell gelöst werden würden, zum anderen, dass genetische<br />
Ursachen und Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen in kürzester Zeit herausgefunden und in der<br />
„personalisierten“ bzw. „individualisierten“ Medizin Anwendung finden werden.<br />
Das Konzept der personalisierten Medizin zielt<br />
darauf ab, in der Diagnostik und Therapie die<br />
genetische Veranlagung (genetic make up) eines<br />
jeden Patienten einzubeziehen und hierdurch zu<br />
maßgeschneiderten, weitgehend nebenwirkungsfreien<br />
Therapien zu gelangen, die spezifisch auf<br />
die Bedürfnisse des Einzelnen zugeschnitten sind<br />
(Abb. 1).<br />
Was ist aus den Erwartungen<br />
geworden?<br />
Wo stehen wir heute, fast 20 Jahre nach Entschlüsselung<br />
des humanen Genoms? In wieweit<br />
ist genomische Medizin in den klinischen Alltag<br />
integriert? Zusammenfassend muss ernüchternd<br />
festgestellt werden, dass die damals erwartete<br />
CONFERENCES<br />
23
DIAGNOSTIK UND THERAPIE<br />
„genomische Revolution in der kardiovaskulären<br />
Medizin“ weitgehend ausgeblieben ist, obwohl<br />
hocheffiziente Methoden zur DNA-Sequenzierung<br />
(next generation sequencing), die das Erbgut des<br />
Menschen vollständig und kostengünstig analysieren<br />
und hochauflösende DNA-Chips, die Millionen<br />
von Genvarianten in einer Person parallel bestimmen,<br />
zur Verfügung stehen.<br />
An der mangelnden Technologie liegt es offensichtlich<br />
nicht. Was sind dann aber die Ursachen?<br />
Einfach ausgedrückt, der Mensch als biologisches<br />
System in seiner Interaktion mit der Umwelt ist<br />
komplexer als damals angenommen. Obwohl schon<br />
aus frühen Zwillingsstudien bekannt ist, dass bis zu<br />
40 % des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen<br />
durch vererbbare Faktoren bedingt sind [1], wird<br />
mehr und mehr klar, dass genetische Faktoren nicht<br />
isoliert zu betrachten sind, sondern im Zusammenwirken<br />
mit vielen anderen Faktoren im komplexen<br />
biologischen System. Je multifaktorieller eine<br />
Erkrankung (zum Beispiel Bluthochdruck, koronare<br />
Herzerkrankung oder Herzinsuffizienz) ist, umso<br />
stärker spielt das Zusammenwirken verschiedener<br />
Faktoren wie die sich gegenseitig beeinflussenden<br />
genomischen Varianten, epigenetische Einflüsse<br />
und Umweltfaktoren bei der Ausbildung vielseitiger<br />
Krankheitsmanifestationen eine Rolle. Es gibt<br />
keine direkte Verbindung zwischen genetischer<br />
Ursache und klar definierter Krankheitsausprägung<br />
(Genotyp-Phänotyp-Korrelation). Dieses Prinzip<br />
wird selbst bei weniger komplexen Erkrankungen<br />
wie den klassischen monogenetischen Kardiomyopathien<br />
klar, zum Beispiel bei der hypertrophen<br />
Kardiomyopathie.<br />
Herkömmliche Medizin<br />
Personalisierte Medizin<br />
Einheitliche Therapie<br />
DNA-Test<br />
Gezielte Therapie<br />
Nutzen Kein Nutzen Nebenwirkungen<br />
CONFERENCES<br />
Therapeutischer Nutzen für<br />
jeden Einzelnen<br />
Abbildung 1: Idealvorstellung der personalisierten Medizin im Vergleich zur herkömmlichen Medizin.<br />
24
DIAGNOSTIK UND THERAPIE<br />
Phänotypische und genotypische<br />
Variabilität<br />
Die phänotypische Ausprägung von Trägern<br />
derselben genetischen Mutation innerhalb einer<br />
Familie kann sehr unterschiedlich sein und ist<br />
abhängig vom Alter und Geschlecht, aber auch<br />
von diversen Umwelteinflüssen, Epigenetik und<br />
weiteren modifizierenden genetischen Varianten.<br />
Unter Beachtung der phänotypischen und genotypischen<br />
Variabilität sind allerdings monogenetische<br />
Kardiomyopathien ein gutes Beispiel für die<br />
Anwendung genetischer Diagnostik und teilweise<br />
auch gezielter Therapien im klinischen Alltag [2].<br />
Gleichzeitig können gerade diese vergleichsweise<br />
„einfachen“ monogenetischen Erkrankungen helfen,<br />
komplexe biologische Zusammenhänge und<br />
Interaktionen auf Zell- und Molekülebene besser<br />
zu verstehen. Hier geht es vor allem darum, zu<br />
analysieren, welche funktionellen Konsequenzen<br />
Genveränderungen im Rahmen der Krankheitsentstehung<br />
haben, und wie dadurch veränderte biologische<br />
Signalwege beeinflusst werden können,<br />
auch im Hinblick auf neue Therapien.<br />
Derzeitige Entwicklungen in Richtung personalisierter<br />
Medizin sind unter anderem individualisierte<br />
Stammzellmodelle. Hier werden aus<br />
Körperzellen von Patienten induzierbare pluripotente<br />
Stammzellen (iPSC) gewonnen und diese<br />
dann in verschiedene Zelltypen, so auch Kardiomyozyten<br />
differenziert. Diese individualisierten<br />
Modelle helfen die vorliegende Krankheit genauer<br />
zu charakterisieren und die Ansprechbarkeit auf<br />
bestimmte Therapien im Labor zu testen [3]. Weitere<br />
Entwicklungen gehen in Richtung Gentherapien<br />
unter Nutzung der CRISPR-Cas9-Technologie,<br />
die es ermöglicht, einzelne defekte Gene zu reparieren<br />
[4]. Andere individuumbasierte Strategien<br />
bilden sich im Bereich der Metabolomik und Pharmakogenomik<br />
heraus.<br />
Prof. Dr. med. Brenda Gerull<br />
gerull_b@ukw.de<br />
Neue Wege der personalisierten Medizin setzen<br />
vor allem auf multimodale Konzepte der kontinuierlichen<br />
Integration und Verlinkung von klinischen<br />
(electronical health records) und genomischen<br />
Daten zur Erstellung individueller Risikoprofile,<br />
Therapieansprechbarkeit u.v.m. – mit allen datenschutzrechtlichen<br />
und ethischen Risiken, die fortlaufend<br />
zu diskutieren sind.<br />
Referenzen<br />
1. Marenberg ME, Risch N, Berkman LF et al. Genetic susceptibility<br />
to death from coronary heart disease in a study of<br />
twins. N Engl J Med 1994; 330: 1041–6.<br />
2. Schulze-Bahr E, Klaassen S, Abdul-Khaliq H, Schunkert<br />
H. Molecular diagnosis for cardiovascular diseases. Dtsch<br />
Med Wochenschr 2015; 140(20): 1538.<br />
3. Shaheen N, Shiti A, Gepstein L. Pluripotent stem cellbased<br />
platforms in cardiac disease modeling and drug<br />
testing. Clin Pharmacol Ther 2017; 102(2): 203–8.<br />
4. Wang JZ, Wu P, Shi ZM et al. The AAV-mediated and RNAguided<br />
CRISPR/Cas9 system for gene therapy of DMD and<br />
BMD. Brain Dev 2017; 39(7): 547–56.<br />
CONFERENCES<br />
25
Mehr Zeit fürs Leben: NOMOS Glashütte hat für Ärzte ohne Grenzen Sondermodelle gebaut.<br />
Sie können mit diesen limitierten Klassikern beim Helfen helfen – 100 Euro einer jeden Uhr<br />
gehen an Menschen in Not. Mehr: nomos-glashuette.com
EDWARDS CARDIOBAND MITRALKLAPPEN-REKONSTRUKTIONSSYSTEM<br />
Eine interventionelle Therapie<br />
zur Behandlung der sekundären<br />
Mitralklappeninsuffizienz<br />
Die funktionelle Mitralklappeninsuffizienz ist eine Erkrankung, die im höheren Lebensalter vermehrt auftritt,<br />
mit einer schlechten Prognose einhergeht, jedoch aufgrund des hohen Operationsrisikos bei den älteren herzinsuffizienten<br />
Patienten in den seltensten Fällen operativ versorgt werden kann. Mit dem 2015 CE-zertifizierten<br />
Edwards Cardioband Mitralklappen-Rekonstruktionssystem der Firma Edwards Lifesciences ist erstmals eine<br />
direkte perkutane Rekonstruktion der Mitralklappe mittels Katheter möglich. Das Verfahren zeigt eine hohe Eingriffssicherheit<br />
und sehr gute Ergebnisse in den Nachkontrollen bis mindestens 12 Monate, wie Experten anlässlich<br />
des 84. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für <strong>Kardiologie</strong> vom 4. bis 7. April <strong>2018</strong> in Mannheim ausführten.<br />
EDUCATION<br />
Die Mitralklappeninsuffizienz (MI) ist nach der Aortenklappenstenose<br />
das zweithäufigste klinisch relevante<br />
Klappenvitium im Erwachsenenalter. Derzeit<br />
leben in Deutschland annähernd 1 Million Menschen<br />
mit einer therapierelevanten Mitralklappeninsuffizienz.<br />
In der Gesamtbevölkerung wird die Prävalenz der<br />
MI auf 1–2 % geschätzt, und sie steigt altersabhängig<br />
bis auf über 10 % bei den Über-75-Jährigen [1].<br />
Aufgrund der Altersabhängigkeit und der demografischen<br />
Entwicklung in Deutschland ist für die Zukunft<br />
von einer steigenden Inzidenz auszugehen.<br />
Ätiologisch unterscheidet man eine primäre und<br />
eine sekundäre Form der Mitralinsuffizienz. Bei der<br />
primären oder organischen MI liegt die Ursache der<br />
Insuffizienz in einer Veränderung der Mitralklappe<br />
oder ihres Halteapparates (Prolaps, Sehnenfadenabriss,<br />
Ruptur des Papillarmuskels, Verkalkung,<br />
Morbus Barlow). Sekundäre oder funktionelle Mitralinsuffizienzen<br />
entstehen im Gegensatz dazu<br />
auf dem Boden vorbestehender ischämischer oder<br />
dilatativer Kardiomyopathien, in deren Verlauf es<br />
über ein Remodeling zu Veränderungen in der Ventrikelgeometrie<br />
kommt.<br />
Die beiden entscheidenden Pathomechanismen der<br />
funktionellen Mitralklappeninsuffizienz sind einerseits<br />
eine mit der Dilatation des linken Ventrikels einhergehende<br />
Erweiterung des Mitralklappenanulus,<br />
wodurch die Segel auseinandergezogen werden, und<br />
anderseits der eingeschränkte Bewegungsspielraum<br />
der Klappensegel durch einen starken Zug auf die<br />
Sehnenfäden und Papillarmuskeln (tethering). Beide<br />
Mechanismen, die isoliert oder kombiniert vorkommen<br />
können, führen letztlich zu einer eingeschränkten<br />
Schlussfähigkeit (Koaptation) der Mitralsegel und<br />
einer systolischen Regurgitation in den Vorhof.<br />
Das zwischen Vorhof und Kammer pendelnde Blutvolumen<br />
steht für die systemische Herzleistung nicht<br />
mehr zur Verfügung, trägt jedoch als zusätzliche<br />
Volumenbelastung zu dem fortschreitenden Remodeling<br />
mit Dilatation des linken Vorhofs und Ventrikels<br />
bei. Es entwickelt sich ein Teufelskreis, in dessen<br />
Verlauf sich auch die Geometrie der Mitralklappe<br />
weiter verändert. Mit zunehmender MI steigt der<br />
Blutdruck in den Pulmonalvenen, die entstehende<br />
pulmonale Hypertonie führt zu einer Rechtsherzbelastung.<br />
Unbehandelt mündet eine schwere Mitralklappeninsuffizienz<br />
in eine globale Herzinsuffizienz.<br />
Klinische Bedeutung der<br />
funktionellen MI<br />
Obwohl eine funktionelle MI mit 63 % deutlich häufiger<br />
diagnostiziert wird als die organische (37 %) [2],<br />
wird sie doch viel seltener operativ korrigiert. Insbesondere<br />
die Patienten, die bereits unter einer hochgradig<br />
eingeschränkten Pumpfunktion (EF
mären Mitralklappeninsuffizienz. Andererseits weiß<br />
man aber auch, dass die Prognose einer ausschließlich<br />
medikamentös behandelten schweren funktionellen<br />
MI bei Herzinsuffizienz ausgesprochen ungünstig ist.<br />
Zwanzig Prozent der Patienten versterben bereits im<br />
ersten Jahr und die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt<br />
50 % [3] (Abb. 1). Vor diesem Hintergrund kann ein<br />
interventionelles Verfahren für inoperable oder Hochrisikopatienten<br />
eine echte Alternative darstellen.<br />
20 %<br />
1-Jahres-<br />
Mortalität<br />
50 %<br />
5-Jahres-<br />
Mortalität<br />
Sehr hoch<br />
Hospitalisierungsrate<br />
aufgrund von<br />
Herzinsuffizienz<br />
Patienten in %<br />
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
20<br />
41<br />
29<br />
50<br />
Cardioband Mitral Delivery System<br />
Mortalität<br />
Hospitalisierungsrate aufgrund von<br />
Herzinsuffizienz bei überlebenden Patienten<br />
68<br />
37<br />
Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3 Jahr 4 Jahr 5<br />
Abbildung 1: Konservativ medikamentös behandelte Patienten mit einer schweren MI<br />
haben eine schlechte Prognose.<br />
58<br />
46<br />
50<br />
90<br />
Das Edwards Cardioband Mitralklappen-Rekonstruktions<br />
system<br />
Mit dem 2015 CE-zertifizierten Cardioband<br />
Mitralklappen-Rekonstruktionssystem der Firma<br />
Edwards Lifesciences lässt sich eine direkte perkutane<br />
Anuloplastie der Mitralklappe katheterinterventionell<br />
durchführen. Das Cardioband<br />
Mitralklap pen-Rekonstruktionssystem ahmt die in<br />
der Chirurgie als Goldstandard etablierte Anulusraffung<br />
mittels halbgeschlossener Anuloplastieringe<br />
nach.<br />
Das Cardioband Mitralklappen-Rekonstruktionssystem<br />
besteht aus dem Cardioband-Einführsystem<br />
sowie dem Cardioband-Implantat (Abb. 2).<br />
Die Prozedur wird am schlagenden Herzen über<br />
einen femoralen venösen Zugang durchgeführt.<br />
Der Zugang zum linken Atrium erfolgt über eine<br />
Punktion der Vorhofscheidewand. Zur Fixierung<br />
des Bandes werden von anterolateral nach<br />
Cardioband Mitral System Implantat<br />
Abbildung 2: Edwards Cardioband Mitralklappen-<br />
Rekonstruktions system.<br />
postero medial auf dem posterioren Mitralklappenring<br />
bis zu 17 einzelne Anker platziert, deren<br />
Positionierung sich durch eine durch Bildgebung<br />
unterstützte Navigation präzise bestimmen lässt.<br />
Nach erfolgter Fixierung des Implantats wird über<br />
ein Raffungssmechanismus der Anulus um bis zu<br />
40 % des anterior-posterioren Durchmessers verkürzt<br />
(Abb. 3). Die ständige TEE-Kontrolle erlaubt<br />
eine Optimierung des Ergebnisses in Echtzeit unter<br />
nahezu physiologischen Bedingungen.<br />
1<br />
Femoral-venöser transseptaler<br />
2<br />
Implantationskatheter mit<br />
3<br />
Zugang in den linken Vorhof<br />
Anuloplastiering<br />
Raffung des Implantats<br />
Abbildung 3: Direkte Anuloplastie mit dem Cardioband Mitral System.<br />
EDUCATION<br />
29
EDWARDS CARDIOBAND MITRALKLAPPEN-REKONSTRUKTIONSSYSTEM<br />
Septolateraler Durchmesser (mm)<br />
47<br />
42<br />
37<br />
32<br />
27<br />
22<br />
Septolateraler Durchmesser (mm)<br />
40<br />
35<br />
30<br />
25<br />
36±4<br />
(29–46)<br />
25±4<br />
(19–35)<br />
p
100 %<br />
80 %<br />
60 %<br />
40 %<br />
20 %<br />
0 %<br />
2+<br />
3-4+<br />
0-1+ 0-1+<br />
2+ 2+<br />
92 % MR≤2+ 95 % MR≤2+ 95 % MR≤2+<br />
in 30 Tagen in 6 Monaten in12 Monaten<br />
0-1+<br />
0-1+<br />
2+ 2+<br />
3-4+ 3-4+ 3-4+ 3-4+<br />
Baseline Entlassung 30 Tage 6 Monate 12 Monate<br />
n=39<br />
Abbildung 6: Erhaltene Reduktion der mitralen Regurgitation (MR) nach<br />
12 Monaten (gepaarte Analyse [core lab]).<br />
Patienten in %<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
NYHA-Klasse<br />
p
PROTEINKINASEN<br />
Potenzielle Zielproteine bei<br />
chronischer Herzinsuffizienz?<br />
Kristina Lorenz, Essen<br />
Proteinkinasen übernehmen wichtige physiologische<br />
Funktionen im Körper. Sie steuern die Abschaltung von<br />
Rezeptoren nach Hormonaktivierung, aktivieren Transkriptionsfaktoren<br />
und unterstützen die Kontraktionskraft von<br />
Herzmuskelzellen. Deregulierte Abschalt- oder Aktivierungsmechanismen,<br />
die in einer chronischen Aktivierung<br />
von Proteinkinasen, veränderten zellulären Lokalisation<br />
oder molekularen Interaktions- und damit Signalprofilen<br />
der Kinasen resultieren, sind häufig bei Tumorerkrankungen,<br />
Rasopathien, die mitunter mit Herzfehlern und Kardiomyopathien<br />
einhergehen, und auch bei der Entwicklung<br />
von Herzinsuffizienz beschrieben [1, 2].<br />
CONFERENCES<br />
Rolle von Proteinkinasen im Herzen<br />
Bekannte Beispiele für Proteinkinasen, die bei<br />
der Entwicklung von Herzinsuffizienz eine zentrale<br />
Rolle spielen, sind G-Protein-gekoppelte<br />
Rezeptorkinasen (GRK), Ca 2+ /Calmodulin-abhängige<br />
Proteinkinase II (CaMKII) und Mitogen-aktivierte<br />
Proteinkinasen (MAPK): GRKs koordinieren<br />
die Abschaltung -adrenerger Rezeptoren und<br />
schützen Herzmuskelzellen damit vor einer Überstimulation,<br />
können darüber aber auch zu einer<br />
eingeschränkten Kontraktionskraft führen. CaMKII<br />
kontrolliert die Kontraktionskraft der Herzmuskelzellen,<br />
kann aber auch Arrhythmien begünstigen.<br />
MAPK beeinflussen das Wachstum und Überleben<br />
der Herzmuskelzellen, können aber auch pathologische<br />
Hypertrophie induzieren. Um toxische<br />
Nebenwirkungen im Herzen zu vermeiden, ist es<br />
daher zwar wichtig die Kinasefunktion zu normalisieren,<br />
sie aber nicht uneingeschränkt zu blockieren.<br />
Die Signalwege im Detail zu verstehen,<br />
ist daher unbedingt notwendig, um zielgerichtet<br />
Kinaseaktivitäten zu korrigieren [1].<br />
Die Rolle von ERK1/2 im Herzen<br />
Detaillierte Analysen über molekulare Veränderungen<br />
im Signalweg der extrazellulär regulierten<br />
Kinasen ERK1/2 haben wir genutzt, um<br />
potenzielle neue therapeutische Strategien bei<br />
Herzinsuffizienz zu erarbeiten: ERK1/2-Aktivierung<br />
ist essenziell für das Überleben von Kardiomyozyten<br />
insbesondere unter Stressbedingungen.<br />
Bestimmte pathologische Trigger, zu denen auch<br />
chronische Druckbelastung infolge von Hypertonie<br />
und Aortenklappenstenose gehört, führen zu<br />
einer zusätzlichen Modifikation dieser Kinasen,<br />
einer Autophosphorylierung (ERK Thr188 -Phosphorylierung).<br />
Diese ist für die nukleäre Translokation<br />
von ERK1/2 notwendig und verstärkt so das pathologische<br />
Remodeling des Herzens: Hypertrophie,<br />
Fibrose, Apoptose, einem Anstieg der Herzinsuffizienzmarker<br />
BNP und ANF und einem Einbrechen der<br />
Herzfunktion bis hin zum Lungenödem. Auf molekularer<br />
Ebene ist für die ERK Thr188 -Phosphorylierung<br />
die Aktivierung und Dimerisierung von ERK notwendig,<br />
was wiederum eine neue Interaktionsfläche<br />
für G -Untereinheiten der G-Proteine bietet<br />
und schließlich ermöglicht, dass ein ERK-Molekül<br />
das andere phosphoryliert [3–5].<br />
Konzept der selektiven Hemmung<br />
maladaptiver ERK1/2-Signale<br />
Um kardialem Remodeling und Herzinsuffizienz<br />
effizient entgegenzuwirken, sollte nun selektiv<br />
diese Autophosphorylierung gehemmt werden,<br />
ohne die Aktivität der Kinasen und damit die für<br />
das Zellüberleben wichtige ERK1/2-Funktion zu<br />
beeinträchtigen. Um dies zu erreichen, konnten wir<br />
32
PROTEINKINASEN<br />
ein Peptid entwickeln, das die ERK-Dimerisierung<br />
blockiert und damit die ERK Thr188 -Phosphorylierung<br />
und nukleäre Translokation, ohne jedoch Einfluss<br />
auf die ERK1/2-Aktivierung oder Zellviabilität zu<br />
nehmen. Entsprechend hemmte in einem Gentherapieansatz<br />
in Mäusen das adenoassoziierte<br />
Virus AAV9-Peptid die Autophosphorylierung,<br />
nicht aber die ERK1/2-Aktivität. Als Herzinsuffizienzmodell<br />
kam die operative Induktion einer<br />
chronischen Druckbelastung infolge einer transverser<br />
Aortenligation (TAC) zur Anwendung. AAV9-<br />
peptidbehandelte Mäuse zeigten in diesem Modell<br />
zudem eine deutlich verringerte Aktivierung nukleärer<br />
ERK-Signale und dadurch bedingter maladaptiver<br />
Veränderungen: Es trat kein Lungenödem auf,<br />
die Herzfunktion blieb weitestgehend erhalten und<br />
die histologischen Untersuchungen zeigten kaum<br />
Fibrose und sogar weniger Apoptose.<br />
Da Substanzen, die zur Hemmung dieser Kinasen<br />
führen, häufig bei Krebserkrankungen eingesetzt werden,<br />
wie zum Beispiel Cetuximab beim Kolonkarzinom,<br />
haben wir unsere Studie zum Anlass genommen, unsere<br />
Strategie in Kolonkrebszelllinien zu testen. Interessanterweise<br />
hemmte das Peptid die Kolonzellproliferation<br />
sogar noch effektiver als gängige ERK1/2-hemmende<br />
Substanzen oder auch Cetuximab. Zusätzlich induzierte<br />
das Peptid – im Gegensatz zu dem ERK1/2-<br />
Inhibitor PD98059 und Cetuximab – keine Apoptose<br />
in Herzmuskelzellen. Der deutliche Einfluss des Peptids<br />
auf die Kolonzellproliferation spiegelte sich auch in<br />
Genexpressionsanalysen wider, die einen stark hemmenden<br />
Effekt auf einen Großteil der am Zellzyklus<br />
beteiligten Gene zeigten.<br />
Fazit<br />
Selektives Eingreifen in die proteinkinasevermittelten<br />
Pathomechanismen, bei gleichzeitigem<br />
Aufrechterhalten essenzieller physiologischer<br />
Kinasefunktionen, hat großes Potenzial effektive<br />
Prof. Dr. rer. nat. Kristina Lorenz<br />
kristina.lorenz@isas.de<br />
und zudem nebenwirkungsarme therapeutische<br />
Strategien zu generieren. Dies könnte ein neuer<br />
Ansatz für Krebstherapeutika mit geringen kardiotoxischen<br />
Nebenwirkungen sein. Die Aufklärung<br />
molekularer Ereignisse im Herzen zeigt somit<br />
auch für andere Erkrankungen wie Krebs und<br />
wahrscheinlich auch Rasophathien effektive und<br />
nebenwirkungsarme Langzeittherapiemöglichkeiten<br />
auf.<br />
Referenzen<br />
1. Lorenz K, Stathopoulou K, Schmid E et al. Heart failurespecific<br />
changes in protein kinase signalling. Pflügers Arch<br />
2014; 466: 1151–62.<br />
2. Tidyman WE, Rauen KA. Pathogenetics of the RASopathies.<br />
Hum Mol Genet 2016; 25: R123–R132.<br />
3. Lorenz K, Schmitt JP, Schmitteckert EM et al. A new type<br />
of ERK1/2 autophosphorylation causes cardiac hypertrophy.<br />
Nat Med 2009; 15: 75–83.<br />
4. Ruppert C, Deiss K, Herrmann S et al. Interference with<br />
ERK(Thr188) phosphorylation impairs pathological but<br />
not physiological cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci<br />
U S A 2013; 110(18): 7440–5.<br />
5. Vidal M, Wieland T, Lohse MJ, Lorenz K. b-adrenergic<br />
receptor stimulation causes cardiac hypertrophy via a<br />
Gbg/Erk-dependent pathway. Cardiovasc Res 2012; 96:<br />
255–64.<br />
CONFERENCES<br />
33
ZELL-GEFÄß-INTERAKTIONEN<br />
Moderne Fluoreszenzbildgebung des<br />
ischämischen Schlaganfalls<br />
Katrin Heinze und David Stegner, Würzburg<br />
Schlaganfall – eine der Hauptursachen<br />
für Tod und Invalidität<br />
Abbildung 3: Schematische<br />
Darstellung<br />
der Lichtblattmikroskopie.<br />
Die<br />
optisch aufgeklärte,<br />
fluoreszenzmarkierte<br />
Probe wird in<br />
einer transparenten<br />
Lösung mit passendem<br />
Brechungsindex<br />
mit Lichtblättern<br />
verschiedener Wellenlängen beleuchtet und die spektral<br />
verschiedenen Fluoreszenzsignale aufgezeichnet.<br />
Abbildung 1: Schlaganfallbildgebung<br />
im Mausmodell. Schema der Fluoreszenzanregung<br />
in der Zweiphotonenmikroskopie,<br />
deren Vorteil vor<br />
allem in der hohen Eindringtiefe und<br />
der kontrastreichen Fluoreszenzanregung<br />
im Gewebe liegt.<br />
Abbildung 2: Blutfluss in einem Gefäß im Mausgehirn, wobei<br />
die Gefäßwand rot und Thrombozyten grün gefärbt sind<br />
(Maßstab: 10 µm).<br />
Abbildung 4: 3D-Rekonstruktion mittels Lichtblattmikroskopie<br />
aufgenommener kortikaler Gehirngefäße (rot) mit Thromben<br />
(grün) im vom Schlaganfall betroffenen Areal nach experimentellem<br />
Schlaganfall (Gitterlinien: 1 mm).<br />
Ischämischer Schlaganfall ist weltweit eine der<br />
Hauptursachen für Tod und Invalidität. Selbst im<br />
Falle einer erfolgreich durchgeführten systemischen<br />
Thrombolyse oder mechanischer Thrombektomie<br />
leiden viele Patienten unter erheblichen<br />
Einschränkungen nach einem Schlaganfall. Warum?<br />
Aus zahlreichen Studien mit Tiermodellen weiß<br />
man, dass Thrombozyten nicht nur beim ini tialen<br />
Gefäßverschluss von Bedeutung sind, sondern<br />
auch nach erfolgreicher Wiederherstellung des<br />
Blutflusses zum Schaden beitragen [1]. An diesem<br />
Ischämie-Reperfusionsschaden sind auch Immunzellen,<br />
insbesondere T-Zellen, beteiligt; deshalb<br />
spricht man auch von einer thromboinflammatorischen<br />
Erkrankung [1]. Zwar sind die Vorteile von<br />
Antithrombozyten- und Antikoagulationstherapien<br />
bei der Sekundärprävention des ischämischen<br />
Schlaganfalls gut belegt, allerdings führt die Verabreichung<br />
von „milden“ Thrombozytenhemmern<br />
wie Acetylsalicylsäure (ASS) in der akuten Phase zu<br />
unannehmbaren Blutungskomplikationen.<br />
Wie genau tragen Thrombozyten zu thromboinflammatorischen<br />
Prozessen im ischämischen<br />
Gehirn bei? Die genaue Antwort auf diese Frage ist<br />
noch Gegenstand unserer Forschung. Hier steht ein<br />
besseres Verständnis der molekularen Mechanismen<br />
in direktem Zusammenhang mit therapeutischen<br />
Fortschritten. Zusammen mit transgenen Mausmodellen<br />
und pharmakologischen Werkzeugen kann<br />
die medizinische Forschung mit modernen Fluores-<br />
34
ZELL-GEFÄß-INTERAKTIONEN<br />
zenzverfahren zelluläre und molekulare Prozesse<br />
sichtbar machen und so entscheidende Einblicke in<br />
die Pathomechanismen erlangen. Besonders neue,<br />
maßgeschneiderte Konzepte und Methoden der<br />
In-vivo- und In-vitro-Bildgebung sind hier maßgeblich<br />
beteiligt und werden von uns und anderen<br />
Forscherteams mit großem Einsatz vorangetrieben.<br />
Zell-Gefäß-Interaktionen im Gehirn<br />
sichtbar machen, verfolgen und<br />
kartieren<br />
Entdeckungen in der Medizin und Biowissenschaften<br />
werden häufig durch die Erfindung neuer<br />
wissenschaftlicher Instrumente und Methoden<br />
angeregt. Eines dieser faszinierenden Werkzeuge<br />
ist die Fluoreszenzmikroskopie, heute ein fester<br />
Bestandteil der biomedizinischen Forschung und<br />
der Lebenswissenschaften, der sich mit rasantem<br />
Tempo weiterentwickelt. So ist es bereits mit der<br />
zurzeit erreichbaren räumlichen und zeitlichen<br />
Auflösung möglich, dynamische Prozesse in makroskopischen<br />
Gewebeproben mit subzellulärer<br />
Auflösung zu verfolgen und zu kartieren. Für solch<br />
eine Organ-Bildgebung verbinden wir In-vivo-, Invitro-<br />
und In-silico-Konzepte [2].<br />
Sehr erfolgreich und leistungsstark ist die komplementäre<br />
Anwendung der Zweiphotonen-Intravitalmikroskopie<br />
und der Lichtblattmikroskopie,<br />
die in Verbindung mit neuen Ansätzen in der Bildanalyse<br />
sowie computergestützten Simulationen<br />
erstaunliche Einblicke liefern. So können uns diese<br />
Elemente der modernen 3D-Bildgebung helfen,<br />
die Ausbreitung und die Ursachen von Reperfusionsschäden<br />
zu verstehen (Abb. 1–4). Zell-Zelloder<br />
Zell-Gefäß-Interaktionen können mit diesen<br />
Methoden im Organ von Modell organismen quantifiziert<br />
werden. Prozesse der Thrombusbildung bei<br />
ischämischem Schlag anfall, die räumlich-zeitliche<br />
Abfolge von Zell-Gefäß-Interaktionen oder auch<br />
Prof. Dr. rer. nat. Katrin Heinze<br />
katrin.heinze@virchow.uni-wuerzburg.de<br />
Dr. rer. nat. David Stegner<br />
stegner@virchow.uni-wuerzburg.de<br />
die Größe einer Immun antwort [3] lassen sich auf<br />
diese Weise messen und in naher Zukunft hoffentlich<br />
positiv beeinflussen.<br />
Referenzen<br />
1. Nieswandt B, Kleinschnitz C, Stoll G. Ischaemic stroke:<br />
a thrombo-inflammatory disease? J Physiol 2011; 589:<br />
4115–23.<br />
2. Stegner D, van Eeuwijk JMM, Angay O. et al. Thrombopoiesis<br />
is spatially regulated by the bone marrow vasculature.<br />
Nat Comm 2017; 8: 127.<br />
3. Ramos GC, van den Berg A, Nunes-Silva V et al. Myocardial<br />
aging as a T-cell-mediated phenomenon. Proc Natl Acad<br />
Sci U S A 2017; 114: E2420–9.<br />
CONFERENCES<br />
35
ATHEROSKLEROSE<br />
Inflammation – Hoffnung oder Irrweg<br />
der Vasoprotektion?<br />
Karsten Grote und Bernhard Schieffer, Marburg<br />
Das heutige Wissen zu Entstehung und Fortschreiten der Atherosklerose durch einen chronischen Entzündungsprozess<br />
der arteriellen Gefäßwand ist durch intensive Grundlagenforschung und zahlreiche klinische<br />
Studien geprägt worden. So kennt man heute beispielsweise die integrale Bedeutung der angeborenen aber<br />
auch der erworbenen Immunantwort bei der Pathogenese der Atherosklerose. Vaskuläre Inflammation stellt<br />
dabei lebenslang sinnbildlich ein Damokles-Schwert als zentralen Stimulus für das maladaptive pathologische<br />
Gefäßremodeling zur Entstehung und Ruptur atherosklerotischer Plaques dar.<br />
CONFERENCES<br />
Mit dieser Bedrohung muss ein Patient leben!<br />
Sie spielt eine zentrale Rolle beim Management<br />
der Risikofaktoren, bei der klinischen Intervention<br />
sowie bei der medikamentösen Therapie.<br />
Pathogenese der Atherosklerose<br />
Das Verständnis zur Pathogenese der Atherosklerose<br />
hat sich im Laufe der Zeit verändert und wird<br />
heute als ein lebenslanger Prozess der vaskulären<br />
Inflammation, des Remodelings, aber auch der<br />
Regeneration verstanden. Schon Rudolf Virchow<br />
hat die Atherosklerose 1856 nicht nur klar von<br />
bakteriellen Infektionserkrankungen abgegrenzt,<br />
er hat sie auch bereits als lebenslange Bedrohung<br />
beschrieben [1]. Ende der 1990er-Jahre des letzten<br />
Jahrhunderts war dann die Bedeutung von Signalkaskaden,<br />
oxidativem Stress, Plasmalipidspiegel,<br />
zellulären sowie hormonellen Faktoren als Ursache<br />
für die entzündliche Reaktion in der Gefäßwand<br />
bekannt. Das Time Magazine berichtete über<br />
den damals überraschenden Zusammenhang von<br />
Entzündung und Herzinfarkt, Tumorerkrankungen,<br />
Alzheimer und weiteren Erkrankungen.<br />
Aber wie genau stellt sich der Zusammenhang<br />
zwischen kardiovaskulären Erkrankungen und<br />
Inflammation dar? Zahlreiche, gut im Blut nachzuweisende<br />
Faktoren sind als mögliche Biomarker<br />
für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse identifiziert<br />
worden, und ihre Zahl wächst stetig. Den besten<br />
prognostischen Wert in der Frühphase solcher<br />
Studien erreichte das C-reaktive Protein (CRP), ein<br />
eher allgemeiner Entzündungsmarker, der jede Art<br />
von Inflammation im Körper anzeigt [2]. Durch die<br />
Verfügbarkeit der cholesterinsenkenden Statine ab<br />
Ende der 1980er-Jahre des letzten Jahrhunderts<br />
36
ATHEROSKLEROSE<br />
ist es erstmals gelungen, das Mortalitätsrisiko von<br />
kardiovaskulären Patienten medikamentös zu senken.<br />
Bemerkenswert ist in diesem Zusammenhang,<br />
dass Patienten mit niedrigen CRP am meisten von<br />
einer Statintherapie profitieren [3]. Der Einfluss<br />
von allgemeiner Inflammation auf die kardiovaskuläre<br />
Mortalität wurde erstmals in der Nurses‘<br />
Health Study deutlich. In einer Studienpopulation<br />
ohne traditionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren<br />
hatten jene Probanden das höchste Myokardinfarktrisiko,<br />
die im Verlauf der Studie eine entzündliche<br />
rheumatoide Arthritis entwickelten [4].<br />
Unsere eigenen Forschungsergebnisse zeigen, dass<br />
bereits eine niedrigschwellige bakterielle Zahnfleischentzündung<br />
(Gingivitis) in gesunden jungen<br />
Probanden zum deutlichen Anstieg allgemeiner<br />
Entzündungsmarker wie CRP führt und damit auch<br />
deren kardiovaskuläres Risikoprofil ansteigen lässt<br />
[5]. Bei Patienten, die unter einer schwerwiegenden<br />
bakteriellen Entzündung des Zahnbetts leiden<br />
(Parodontitis), führt eine intensive Behandlung der<br />
Krankheit kurzfristig zu erhöhten systemischen<br />
Entzündungsmarkern und einer Endotheldysfunktion,<br />
längerfristig aber zu einer verbesserten Endothelfunktion<br />
[6]. Ein synergistischer Effekt von<br />
Inflammation und kardiovaskulärem Risiko scheint<br />
aber nicht unbedingt allgemeingültig zu sein, da<br />
es bisher in keiner Studie gelungen ist, kardiovaskuläre<br />
Ereignisse durch eine Antibiotikatherapie<br />
gegen bakterielle Erreger zu senken [7].<br />
Es gibt also offensichtlich keinen direkten<br />
Zusammenhang zwischen bakterieller Infektion<br />
und kardiovaskulären Ereignissen. Es stellt sich die<br />
Frage, ob eine Impfstrategie gegen die zugrunde<br />
liegende Atherosklerose denkbar ist, wie sie bei<br />
zahlreichen Infektionserkrankungen seit langer Zeit<br />
erfolgreich angewendet wird. In dem Zusammenhang<br />
ist seit über zehn Jahren bekannt, dass eine<br />
Grippeschutzimpfung die Ereignisrate von kardiovaskulären<br />
Pa tienten zu senken vermag [8]. Was<br />
Priv.-Doz. Dr. med. Karsten Grote<br />
karsten.grote@staff.uni-marburg.de<br />
Prof. Dr. med. Bernhard Schieffer<br />
bernhard.schieffer@staff.uni-marburg.de<br />
aber könnte das atherosklerosespezifische Antigen<br />
sein, gegen den der Impfstoff hergestellt werden<br />
soll? In verschiedenen präklinischen und klinischen<br />
Studien sind dazu bereits Antigene, wie sie in<br />
spezifischen Immunzellen im atherosklerotischen<br />
Plaque oder in Enzymen und Rezeptoren zur Synthese<br />
und Transport von Cholesterin vorkommen,<br />
CONFERENCES<br />
37
ATHEROSKLEROSE<br />
CONFERENCES<br />
genutzt worden [9]. Die Ergebnisse dieser Studien<br />
sind vielversprechend, insgesamt steckt eine solche<br />
Impfstrategie aber noch in den Kinderschuhen.<br />
Im letzten Jahr hat eine Studie für erhebliches<br />
Aufsehen gesorgt, bei der durch eine Therapie<br />
gegen Interleukin-1 (Canakinumab) erstmals<br />
kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten reduziert<br />
werden konnten [10]. Auch die Akut-Phase-<br />
Reaktion, eine unspezifische Immunantwort im<br />
Rahmen einer Entzündung, könnte zukünftig Ziel<br />
neuer Medikamente sein. Der Einfluss der Akut-<br />
Phase-Reaktion auf die Atherosklerose konnte<br />
von uns bereits in präklinischen Modellen sowie<br />
in genetischen As soziationsstudien bei Patienten<br />
identifiziert werden [11].<br />
Wo stehen wir beim Verständnis und<br />
der Therapie der Atherosklerose?<br />
Die Pathogenese der Atherosklerose wird heute<br />
als multifaktorieller Prozess verstanden. Risikofaktoren<br />
wie Rauchen und Vorerkrankungen wie Diabetes,<br />
Hypertonie, erhöhte Cholesterinwerte aber<br />
auch systemische Entzündung bestimmen das individuelle<br />
Risiko der Patienten und führen über eine<br />
Vielzahl immunologischer Prozesse zum Entstehen<br />
und Fortschreiten atherosklerotischer Plaques in<br />
der arteriellen Gefäßwand. Eine medikamentöse<br />
Therapie der Vorerkrankungen (z. B. Cholesterin-<br />
Senkung durch Statine) wird bereits seit Jahrzehnten<br />
durchgeführt, aber auch eine medikamentöse<br />
Hemmung chronisch entzündlicher Prozesse in<br />
der Gefäßwand kann aufgrund der aktuellen Studienlage<br />
ein Therapieziel sein. Allerdings muss<br />
Inflammation nicht unbedingt immer einen negativen<br />
Einfluss auf die Gefäße haben. So konnte<br />
unter anderem unsere Arbeitsgruppe in den letzten<br />
Jahren in präklinischen Modellen durch eine<br />
spezifische Stimulation von Immunrezeptoren zur<br />
Pathogenerkennung (Toll-like-Rezeptor) zeigen,<br />
dass durch eine kurzfristig gesteigerte Inflammation<br />
die Neubildung und Reparatur von Blutgefäßen<br />
vorangetrieben wird [12,13]. Zukünftig bieten<br />
diese neuen Befunde Potenzial für eine verbesserte<br />
Therapie von kardiovaskulären Patienten.<br />
Referenzen<br />
1. Virchow RLK. Der artheromatöse Prozess der Arterie. Wiener<br />
Medizinische Wochenschrift 1856; 51.<br />
2. Ridker PM, Glynn RJ, Hennekens CH. C-reactive protein adds<br />
to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining<br />
risk of first myocardial infarction. Circulation 1998;<br />
97: 2007–11.<br />
3. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D et al. C-reactive protein<br />
levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005;<br />
352: 20–8.<br />
4. Solomon DH, Karlson EW, Rimm EB et al. Cardiovascular<br />
morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid<br />
arthritis. Circulation 2003;107: 1303–7.<br />
5. Eberhard J, Grote K, Luchtefeld M et al. Experimental gingivitis<br />
induces systemic inflammatory markers in young<br />
healthy individuals: a single-subject interventional study.<br />
PLoS One 2013; 8: e55265.<br />
6. Tonetti MS, D‘Aiuto F, Nibali L et al. Treatment of periodontitis<br />
and endothelial function. N Engl J Med 2007; 356:<br />
911–20.<br />
7. Andraws R, Berger JS, Brown DL. Effects of antibiotic therapy<br />
on outcomes of patients with coronary artery disease: a<br />
meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005;<br />
293: 2641–7.<br />
8. Ciszewski A, Bilinska ZT, Brydak LB et al. Influenza vaccination<br />
in secondary prevention from coronary ischaemic<br />
events in coronary artery disease: FLUCAD study. Eur Heart<br />
J 2008; 29: 1350–8.<br />
9. García-González V, Delgado-Coello B, Pérez-Torres A, Mas-<br />
Oliva J. Reality of a Vaccine in the Prevention and Treatment<br />
of Atherosclerosis. Arch Med Res 2015; 46: 427–37.<br />
10. Ridker PM, Everett BM, Thuren T et al.; CANTOS Trial Group.<br />
Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic<br />
disease. N Engl J Med 2017; 377: 1119–31.<br />
11. Luchtefeld M, Schunkert H, Stoll M et al. Signal transducer of<br />
inflammation gp130 modulates atherosclerosis in mice and<br />
man. J Exp Med 2007; 204: 1935–44.<br />
12. Grote K, Schuett H, Salguero G et al. Toll-like receptor 2/6<br />
stimulation promotes angiogenesis via GM-CSF as a potential<br />
strategy for immune defense and tissue regeneration.<br />
Blood 2010; 115: 2543–52. Toll-like receptor 2/6 agonist<br />
macrophage-activating lipopeptide-2 promotes reendothelialization<br />
and inhibits neointima formation after vascular<br />
injury. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013; 33: 2097–104.<br />
38
THROMBO-INFLAMMATION<br />
Die Rolle der T-Zellen beim ischämischen<br />
Schlaganfall<br />
Christoph Kleinschnitz, Essen<br />
Alle zwei Minuten erleidet ein Mensch in Deutschland einen Schlaganfall. Die Hauptursache für Schlaganfälle<br />
ist ein thrombotischer Verschluss von Gehirngefäßen. Primäres Therapieziel ist es, diese Blutgerinnsel<br />
aufzulösen und somit die Sauerstoffversorgung des Gehirns wiederherzustellen. Dazu stehen die<br />
intravenöse Thrombolyse mit rekombinantem gewebespezifischem Plasminogenaktivator (rt-PA) oder seit<br />
wenigen Jahren auch die endovaskuläre mechanische Thrombektomie zur Verfügung. Doch häufig kommt<br />
es bei den Patienten trotz erfolgreicher Rekanalisation der Gehirngefäße im Verlauf von wenigen Tagen zu<br />
einem weiteren sekundären Größenwachstum des ischämischen Infarktvolumens. Dies beruht vor allem auf<br />
dem sich entwickelnden Hirnödem sowie begleitenden inflammatorischen Prozessen.<br />
Der Schlaganfall ist also keine rein thrombotische<br />
Erkrankung, sondern ein Zusammenspiel von Bestandteilen<br />
der Blutgerinnung mit Entzündungszellen und<br />
dem Gefäßendothel. Dieses Konzept wird seit einigen<br />
Jahren als Thrombo-Inflammation bezeichnet.<br />
Jeder ischämische Schlaganfall führt auch zur<br />
Aktivierung des Immunsystems und zur Ausbildung<br />
einer sterilen lokalen Entzündungsreaktion<br />
im Gehirn. Zellen des Immunsystems interagieren<br />
über Adhäsionsmoleküle mit dem Gefäßendothel<br />
und wandern anschließend in einer zeitlich definierten<br />
Abfolge über die Blut-Hirn-Schranke in das<br />
ischämische Hirngewebe ein. Zu diesen Immunzellen<br />
gehören auch die T-Lymphozyten (T-Zellen), die<br />
gemeinsam mit den B-Lymphozyten die erworbene<br />
(adaptive) Immunantwort darstellen. Unsere<br />
Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass T-Zellen die<br />
Schlaganfallausbreitung massiv fördern [1]. RAG1-<br />
Knockout-Mäuse, denen wegen eines genetischen<br />
Defekts B- und T-Zellen fehlen, bekommen kleinere<br />
Schlaganfälle als normale Artgenossen. Außerdem<br />
entwickeln sie nach dem Schlaganfall weniger<br />
neurologische Ausfallerscheinungen wie zum Beispiel<br />
Lähmungen. Injiziert man diesen genetisch<br />
veränderten Mäusen vor dem Schlaganfall T-Zellen,<br />
entwickeln sie wieder gleich große Infarkte wie<br />
normale Mäuse. Im Gegensatz dazu haben B-Zellen<br />
keinen Einfluss auf die Schlaganfallgröße [1, 2].<br />
Regulatorische T-Zellen<br />
Eine Untergruppe der T-Zellen sind die regulatorischen<br />
T-Zellen. Diese sind eigentlich dafür da,<br />
allzu starke Immunreaktionen des Körpers einzu-<br />
CONFERENCES<br />
39
THROMBO-INFLAMMATION<br />
a<br />
b<br />
CONFERENCES<br />
Abbildung 1: Nach einem Schlaganfall lassen sich regulatorische T-Zellen (grün)<br />
vor allem in den Gehirngefäßen (rot) nachweisen, wo sie mit der Gefäßwand<br />
in Wechselwirkung treten und das Gefäß verstopfen (a). Entsprechend ist die<br />
Hirndurchblutung (obere Bildreihe) nach einem Schlaganfall bei Mäusen ohne<br />
regulatorische T-Zellen (rechts) deutlich besser als bei normalen Mäusen (links), und<br />
auch die Infarktwahrscheinlichkeit ist geringer (untere Bildreihe) (b). Zur Messung<br />
der Hirndurchblutung und der Infarktwahrscheinlichkeit wurden die Tiere in einem<br />
Kernspintomographen (MRT) untersucht.<br />
40<br />
dämmen. Durch ihre regulierenden Eigenschaften<br />
kommt ihnen bei vielen Erkrankungen eine schützende<br />
Funktion zu, beispielsweise bei der multiplen<br />
Sklerose oder bei Rheuma. Anders ist dies beim<br />
Schlaganfall. Überraschenderweise tragen gerade<br />
die regulatorischen T-Zellen in der Akutphase, d.h.<br />
innerhalb der ersten 24 Stunden, entscheidend<br />
zur Ausbreitung des Schlaganfalls bei [3]. DEREG-<br />
Mäuse, bei denen spezifisch die regulatorischen<br />
T-Zellen depletiert werden können, entwickeln im<br />
Schlaganfallmodell um rund 75 % kleinere Infarkte<br />
als normale Mäuse. Außerdem entwickeln die Tiere<br />
deutlich weniger neurologische Ausfälle.<br />
Doch auf welche Weise entfachen diese Zellen<br />
ihre schädliche Wirkung? In der Frühphase nach<br />
einem Schlaganfall sind die regulatorischen T-Zellen<br />
hauptsächlich innerhalb der Gefäße zu finden<br />
(Abb. 1a). Dort interagieren sie mit Blutplättchen<br />
und dem Gefäßendothel (über eine Verbindung<br />
zwischen den Zelladhäsionsmolekülen ICAM-1<br />
auf Endothelzellen und LFA-1 auf T-Zellen). Dies<br />
führt zu einer verstärkten Thrombusbildung und<br />
dadurch zu einer eingeschränkten zerebralen Perfusion<br />
(Abb. 1b). Durch die Blockade von 4-Integrin<br />
durch monoklonale Anti-CD49-Antikörper<br />
konnten wir zeigen, dass die Interaktion zwischen<br />
4-Integrin und dem Integrinrezeptor VCAM-1 bei<br />
der Pathophysiologie des ischämischen Schlaganfalls<br />
keine große Rolle spielt [4].<br />
Von großer translationaler Relevanz ist der Einsatz<br />
von FTY720, einem Sphingosin-1-Phosphat-<br />
Rezeptor-Modulator. Diese Substanz ist in der<br />
klinischen Routine unter Fingolimod bekannt und<br />
für die schubförmige multiple Sklerose zugelassen.<br />
FTY720 bewirkt, dass zirkulierende Lymphozyten<br />
in den Lymphknoten zurückgehalten werden, so<br />
dass eine klinisch relevante periphere Lymphopenie<br />
entsteht. Mäuse, die mit FTY720 behandelt<br />
wurden, entwickeln kleinere Infarkte und weniger<br />
neurologische Defizite nach einem Schlaganfall<br />
als placebobehandelte Mäuse. Die Ursache dafür<br />
ist eine reduzierte Thrombusbildung in der Mikrovaskulatur<br />
und damit verbunden eine verbesserte<br />
zerebrale Mikrozirkulation [5].<br />
Eine neue Behandlungsoption?<br />
Beim experimentellen Schlaganfall an Nagetieren<br />
konnte in den letzten Jahren gezeigt werden,<br />
dass das Konzept der Thrombo-Inflammation eine
THROMBO-INFLAMMATION<br />
pathophysiologische Rolle bei der Schlaganfallentwicklung<br />
spielt. Inzwischen gibt es auch eine Reihe<br />
von Studien, die nahelegen, dass dieses Konzept<br />
auch beim humanen Schlaganfall von Bedeutung<br />
ist. In einer doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten<br />
Phase-2-Studie wurden 161<br />
Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall<br />
innerhalb von neun Stunden nach Symptombeginn<br />
entweder mit Natalizumab oder Placebo behandelt<br />
[6]. Natalizumab ist das humane Pendant der<br />
Anti-CD49-Antikörper, das bei der multiplen Sklerose<br />
eingesetzt wird, um die Leukozyten-Transmigration<br />
in das Gehirn zu hemmen. Diese klinische<br />
Studie zeigte, ebenso wie in unserer präklinischen<br />
experimentellen Studie [4], keine Veränderung des<br />
Schlaganfallvolumens zwischen Natalizumab und<br />
placebobehandelten Patienten. Allerdings zeigten<br />
die Patienten unter Natalizumab-Therapie nach<br />
30 und 90 Tagen einen Benefit auf funktioneller<br />
Ebene, was nun in weiteren Studien genauer untersucht<br />
werden soll.<br />
In einer kleineren offenen (open-label) Parallelgruppen-Pilotstudie<br />
(n=22) wurde die Wirkung<br />
von Fingolimod bei Patienten mit akutem ischämischen<br />
Schlaganfall untersucht [7]. Die Größenzunahme<br />
des Infarktvolumens zwischen Tag 1 und<br />
Tag 7 war in der Fingolimod-Gruppe signifikant<br />
geringer als in der Kontrollgruppe. Auch profitierten<br />
die Patienten aus der Fingolimod-Gruppe<br />
von einer funktionellen Verbesserung. In einer<br />
weiteren Pilotstudie aus dieser Arbeitsgruppe<br />
(n=43) konnten die positiven Effekte auch unter<br />
einer Kombinationstherapie aus Fingolimod und<br />
rtPA reproduziert werden [8]. Aufgrund der geringen<br />
Fallzahl müssen die Ergebnisse in weiteren<br />
Studien untersucht werden. Sie geben allerdings<br />
bereits einen ersten Hinweis, dass die Therapie<br />
der Thrombo-Inflammation auch beim humanen<br />
Schlaganfall eine neue Behandlungsoption darstellen<br />
könnte.<br />
Prof. Dr. med. Christoph Kleinschnitz, MHBA<br />
christoph.kleinschnitz@uk-essen.de<br />
Referenzen<br />
1. Kleinschnitz C, Schwab N, Kraft P et al. Early detrimental<br />
T-cell effects in experimental cerebral ischemia are neither<br />
related to adaptive immunity nor thrombus formation.<br />
Blood 2010; 115: 3835-42.<br />
2. Schuhmann MK, Langhauser F, Kraft P, Kleinschnitz C. B<br />
cells do not have a major pathophysiologic role in acute<br />
ischemic stroke in mice. J Neuroinflammation 2017; 14:<br />
112.<br />
3. Kleinschnitz C, Kraft P, Dreykluft A et al. Regulatory T cells<br />
are strong promoters of acute ischemic stroke in mice by<br />
inducing dysfunction of the cerebral microvasculature.<br />
Blood 2013; 121: 679-91.<br />
4. Langhauser F, Kraft P, Göb E et al. Blocking of 4 integrin<br />
does not protect from acute ischemic stroke in mice.<br />
Stroke 2014; 45:1799-806.<br />
5. Kraft P, Göb E, Schuhmann MK et al. FTY720 Ameliorates<br />
Acute Ischemic Stroke in Mice by Reducing Thrombo-<br />
Inflammation but Not by Direct Neuroprotection. Stroke<br />
2013; 44: 3202-10.<br />
6. Elkins J, Veltkamp R, Montaner et al. Safety and efficacy<br />
of natalizumab in patients with acute ischaemic stroke<br />
(ACTION): a randomised, placebo-controlled, doubleblind<br />
phase 2 trial. Lancet Neurol. 2017; 16:217-26.<br />
7. Fu Y, Zhang N, Ren L et al. Impact of an immune modulator<br />
fingolimod on acute ischemic stroke. Proc Natl Acad Sci U<br />
S A 2014; 111: 18315-20.<br />
8. Zhu Z, Fu Y, Tian D et al. Combination of the immune<br />
modulator fingolimod with alteplase in acute ischemic<br />
stroke: a pilot trial. Circulation 2015; 132: 1104-12.<br />
CONFERENCES<br />
41
GESCHLECHTSUNTERSCHIEDE BEI KHK<br />
Frauen und Männer nicht über<br />
einen Kamm scheren<br />
„Frauenherzen schlagen (etwas) anders“ – dies zeigt sich vor allem bei der koronaren Herzkrankheit (KHK)<br />
und der Angina pectoris. Zunehmend rücken hier geschlechtsspezifische Unterschiede in den Fokus, wie<br />
Experten auf einem Symposium im Rahmen der 84. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für <strong>Kardiologie</strong><br />
(DGK) in Mannheim verdeutlichten.<br />
Wenn es um die klassische KHK mit Obstruktion<br />
der Koronararterien geht, sind die Unterschiede<br />
zwischen Männern und Frauen gar nicht so groß,<br />
betonte Prof. Dr. Harald Darius vom Vivantes-<br />
Klinikum Neukölln in Berlin. Es liegen im Prinzip<br />
die gleichen pathogenetischen Mechanismen und<br />
Risikofaktoren der Arteriosklerose zugrunde – die<br />
bei Frauen aber erst wesentlich später nach der<br />
Menopause zum Tragen kommen. Frauen sind<br />
daher bei Manifestation im Schnitt 7–10 Jahre<br />
älter als Männer und weisen mehr Komorbiditäten<br />
wie Diabetes mellitus und Hypertonie auf. Im ersten<br />
Jahr nach dem Herzinfarkt haben Frauen eine<br />
höhere Mortalität als Männer – in den darauffolgenden<br />
Jahren aber nicht mehr [1].<br />
Frauen mit Angina pectoris haben<br />
häufiger „offene“ Koronararterien<br />
Trotzdem gibt es bei der Manifestation der KHK<br />
wesentliche Unterschiede zwischen Frauen und<br />
Männern, die auch die European Society of Cardiology<br />
(ESC) dazu veranlasst hat, sich für eine<br />
verstärkte Berücksichtigung von Geschlechtsun-<br />
520<br />
510<br />
514±7<br />
509±7 508±7<br />
Zeit (Sekunden)<br />
500<br />
490<br />
480<br />
482±7<br />
479±7<br />
477±7<br />
470<br />
460<br />
EDUCATION<br />
450<br />
Placebo<br />
Belastungsdauer<br />
p=0,002<br />
Ranolazin<br />
Zeit bis<br />
ST-Senkung ≥1mm<br />
p=0,003<br />
Zeit bis Anginapectoris-Beschwerden<br />
p=0,002<br />
Abbildung 1: Patienten mit stabiler Angina pectoris profitieren von Ranolazin (modifiziert nach [7]).<br />
42
GESCHLECHTSUNTERSCHIEDE BEI KHK<br />
terschieden in künftigen Leitlinien auszusprechen.<br />
Wesentlich häufiger als bei Männern finden sich<br />
bei Frauen mit Angina pectoris unauffällige Koronararterien<br />
ohne Ob struktion, berichtete Prof. Dr.<br />
Verena Stangl von der Berliner Charité. So wiesen<br />
in einer schwedischen Registerstudie mit 11.223<br />
Patienten mit Angina pectoris 48 % der Frauen<br />
unauffällige epikardiale Koronargefäße auf, und<br />
bei 17 % zeigte sich eine diffuse nichtobstruktive<br />
KHK. Bei Männern lagen diese Anteile nur bei<br />
19 % bzw. 14 % [2]. Dies mache deutlich, dass die<br />
Angina pectoris bei offenen Koronararterien kein<br />
reines „Frauenproblem“ ist – Frauen aber wesentlich<br />
häufiger betroffen sind.<br />
Störungen der Mikrozirkulation als<br />
Ursache<br />
Zugrunde liegt bei diesen Fällen von INOCA (ischemia<br />
and no obstructive coronary artery disease) häufig<br />
eine Störung der koronaren Mikrozirkulation, die<br />
sich bei der Katheterangiographie nicht abbilden<br />
lässt, sagte die Expertin. Zahlreiche strukturelle und<br />
funktionelle Störungen der Mikrozirkulation können<br />
hier zu einer Myokardischämie beitragen. Dazu<br />
gehören Obstruktionen, intravasale Thromben und<br />
distale Embolien – aber auch Entzündungen und<br />
mikrovaskuläre Spasmen. Dieses Krankheitsbild muss<br />
sehr ernst genommen werden, da auch mikrovaskulär<br />
bedingte Myokard ischämien mit einer schlechteren<br />
Prognose und einem deutlich erhöhten Risiko für<br />
kardiovaskuläre Ereignisse einhergehen [2].<br />
Ein nicht zu vernachlässigender Risikofaktor für<br />
die mikrovaskuläre Dysfunktion ist die langjährige<br />
Hypertonie mit Ausbildung einer kardialen Hypertrophie.<br />
Auch hier zeigen sich geschlechtsspezifische<br />
Unterschiede: Frauenherzen reagieren auf<br />
die Druckbelastung eher mit einer konzentrischen<br />
Hypertrophie, was das Problem der mikrovaskulären<br />
Dysfunktion verstärken könnte [3].<br />
Selbst bei Vorliegen eines Herzinfarkts mit<br />
erhöhten kardialen Nekrosemarkern, entsprechender<br />
Klinik, EKG-Veränderungen und Untergang von<br />
Herzmuskelzellen lassen sich in 5–9 % der Fälle<br />
keine oder nur unwesentliche Obstruktionen nachweisen.<br />
Auch von diesem MINOCA (myocardial<br />
infarction with nonobstructive coronary arteries)<br />
sind nach dem ACTION-Register Frauen deutlich<br />
häufiger betroffen (10,5 % vs. 3,4 %) [4].<br />
Eine unauffällige Koronarangiographie<br />
reicht als Diagnose nicht aus<br />
Zum sicheren Ausschluss einer koronaren<br />
Ob struktion ist die Koronarangiographie bei Angina<br />
pectoris mit Ischämienachweis meist unumgänglich<br />
– sie reicht aber bei normalem Koronarbefund<br />
nicht aus. Goldstandard wäre in diesen Fällen die<br />
Bestimmung der koronaren Flussreserve (CFR),<br />
mit der sich eine mikrovaskuläre Dysfunktion gut<br />
nachweisen lässt. Provokationstests mit Acetylcholin<br />
können die Diagnostik ergänzen.<br />
Personalisierte antiangionöse<br />
Therapie<br />
Die verschiedenen Manifestationen der Angina<br />
pectoris erfordern einen personalisierten Therapieansatz,<br />
betonte Prof. Dr. Dr. Samuel Tobias Sossalla<br />
vom Universitätsklinikum Regensburg. Neben der<br />
konsequenten Behandlung von Risikofaktoren wie<br />
Diabetes, Hypertonie und Dyslipid ämie, sollten<br />
alle Patienten ASS und Statine erhalten und zu<br />
sportlichen Aktivitäten motiviert werden. Auch die<br />
Verordnung eines kurzwirksamen Nitro-Präparates<br />
zu Behandlung von Akutbeschwerden darf nicht<br />
vergessen werden.<br />
Als Mittel der ersten Wahl zur antianginösen Therapie<br />
gelten Betablocker und Kalziumkanal blocker.<br />
Hierbei muss aber sehr individuell unter Berücksich-<br />
EDUCATION<br />
43
GESCHLECHTSUNTERSCHIEDE BEI KHK<br />
EDUCATION<br />
tigung von Kontraindikationen, Ko morbiditäten,<br />
hämodynamischer Situation und der zugrunde<br />
liegenden Pathophysiologie vorgegangen werden,<br />
betonte der Kardiologe. Bei einem reinen Vasospasmus<br />
sind zum Beispiel Betablocker ob solet.<br />
Zurückhaltend sollte man mit Beta blockern auch<br />
sein, wenn Blutdruck und Herzfrequenz ohnehin<br />
schon normwertig oder eher niedrig sind.<br />
Ranolazin als hämodynamisch<br />
neutrale Alternative<br />
Gerade in dieser Situation ist das Antianginosum<br />
Ranolazin (Ranexa®) eine gute Alternative,<br />
sagte Prof. Sossalla. Anders als Betablocker wirkt<br />
Ranolazin hämodynamisch neutral. Der Wirkstoff<br />
unterbricht die pathologischen Prozesse der Myokardischämie<br />
direkt in der Herzmuskelzelle. Es<br />
kommt zu einer Verbesserung der diastolischen<br />
Relaxation, wodurch der Energieverbrauch sinkt<br />
und mehr Sauerstoff in die intramyokardialen<br />
Kapillaren gelangt. Dies verbessert die Mikrovaskulation<br />
und reduziert ischämische Beschwerden<br />
[5]. Im Vergleich zu Atenolol konnte im Cross-over-<br />
Design gezeigt werden, dass Ranolazin die Belastungsdauer<br />
von Patienten mit chronischer Angina<br />
pectoris signifikant stärker erhöht [6].<br />
Gute Evidenzlage für antianginöse<br />
Therapie mit Ranolazin<br />
Bei nicht ausreichender Symptomkontrolle unter<br />
Betablocker und/oder Kalziumkanalblocker kann<br />
der zusätzliche Einsatz von Ranolazin ebenfalls<br />
sinnvoll sein. In einer vordefinierten Subgruppe<br />
der MERLIN-Studie wurde Ranolazin als zusätzliche<br />
Therapie bei mehr als 3.500 Patienten mit<br />
stabiler Angina pectoris gegen Placebo getestet.<br />
Auch hier erwies sich die Substanz als wirksames<br />
Antianginosum mit Verlängerung der Belastungsdauer<br />
und der Zeit bis zu Ischämiezeichen im<br />
EKG oder Angina-Beschwerden [7]. Damit ist die<br />
Evidenzlage für Ranolazin deutlich besser als für<br />
langwirkende Nitrate oder auch Ibravadin, sagte<br />
der Kardiologe. In den ESC-Leitlinien wird daher<br />
auch empfohlen, bei persistierenden Angina-pectoris-Beschwerden<br />
zusätzlich Antianginosa wie<br />
Ranolazin einzusetzen [8].<br />
Bericht: Maria Weiß<br />
Quelle: Satellitensymposium „KHK ist Männersache? Ge -<br />
schlechts spezifische Aspekte für die kardiologische Praxis“ am<br />
6. April <strong>2018</strong> in Mannheim (unterstützt von Berlin Chemie).<br />
Referenzen:<br />
1. Ubrich R et al. Sex differences in long-term mortality<br />
among acute myocardial infarction patients: Results from<br />
the ISAR-Risk an ART studies. PLoS ONE 2017; e0186783.<br />
2. Jespersen L et al. Stable angina pectoris with no obstructive<br />
coronary artery disease is associated with increased<br />
risks of major adverse cardiovascular events. Eur Heart J<br />
2012; 33: 737-44.<br />
3. Regitz-Zagrosek V et al. Gender in cardiovascular diseases:<br />
impact on clinical manifestations, management, and<br />
outcomes. Eur Heart J 2016; 37(1):24-34<br />
4. Smoliwitz NR et al. Mortality of myocardial infarction by<br />
sex, age, and obstructive coronary artery disease status<br />
in the ACTION registry-GWTG. Circ Cardiovasc Qual Outcomes<br />
2017 10(12): e003443.<br />
5. S. Sossalla. Inhibition des späten Natriumeinstroms<br />
(INa,late) als neuartige kardioprotektive Therapieoption.<br />
Kardiologe 2008; 2:142-148.<br />
6. Rousseau et al. Comparative efficacy of ranolazine versus<br />
atenolol for chronic angina pectoris. Am J Cardiol 2005;<br />
95(3): 311-316<br />
7. Wilson SR et al. Efficacy of ranolazine in patients with<br />
chronic angina observations from the randomized, double-blind,<br />
placebo-controlled MERLIN-TIMI (Metabolic<br />
Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-<br />
Segment Elevation Acute Coronary Syndromes) 36 Trial; J<br />
Am Coll Cardiol 2009; 53(17): 1510-6.<br />
8. Montalescot G et al. 2013 ESC guidelines on the management<br />
of stable coronary artery disease: the Task Force on<br />
the management of stable coronary artery disease of the<br />
European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013; 34(38):<br />
2949-3003.<br />
44
HERZKLAPPENERSATZ PER KATHETER<br />
Niedrigere Krankenhaussterblichkeit als bei<br />
chirurgischen Klappeneingriffen<br />
Immer mehr Patienten mit Herzklappenerkrankungen<br />
profitieren von der Option eines kathetergestützten<br />
Klappenersatzes (TAVI) – mehr als<br />
15.000 Eingriffe pro Jahr werden in Deutschland<br />
bereits durchgeführt. Eine Auswertung von<br />
Qualitätsdaten des verpflichtenden Registers des<br />
Gemeinsamen Bundesausschusses zeigt, dass die<br />
Sterblichkeit nach interventioneller Therapie<br />
günstiger ist als nach einem herzchirurgischen<br />
Eingriff.<br />
Bei Herzklappen-Patienten mit hohem Risiko ist<br />
der transkathetergestützte Aortenklappenersatz<br />
(TAVI) inzwischen Goldstandard in der Therapie<br />
von hochgradigen Aortenklappenstenosen. In den<br />
großen Studien PARTNER 2 und SurTAVI zeigte<br />
sich auch bei Patienten mit mittlerem Risikoprofil<br />
Gleichwertigkeit zwischen dem kathetergestützten<br />
minimalinvasiven Eingriff und der herkömmlichen<br />
Klappenoperation. Auf der Basis dieser Daten<br />
wurde in den aktuellen europäischen Leitlinien die<br />
Indikation für TAVI auf größere Patientengruppen<br />
erweitert. Deutsche Qualitätssicherungsdaten<br />
zeigen jetzt, dass die durchschnittliche Krankenhaussterblichkeit<br />
bei TAVI-Patienten, ohne<br />
Berücksichtigung von Risikokategorien und<br />
Schweregraden, geringer oder gleich ist wie bei<br />
Chirurgie-Klappenpatienten. Dieses Ergebnis<br />
wurde auf der 84. Jahrestagung der Deutschen<br />
Gesellschaft für <strong>Kardiologie</strong> (DGK) in Mannheim<br />
vorgestellt.<br />
„Die häufigsten Komplikationen nach einer<br />
transvaskulären TAVI-Intervention stellen vaskuläre<br />
Komplikationen und postoperative Schrittmacherimplantation<br />
dar, diese haben über die Jahre<br />
jedoch konstant abgenommen.“ berichtete Dr. Luise<br />
Gaede von der Klinik für Innere Medizin, St. Johannes<br />
Hospital Dortmund. Die Weiterentwicklung der<br />
Klappenprothesen und die zunehmende Erfahrung<br />
der Operateure spiegeln sich in einer immer weiteren<br />
Reduktion der intrahospitalen Mortalität nach<br />
TAVI wider. Der Trend der letzten Jahre hat sich auch<br />
im Jahr 2016 weiter fortgesetzt, die intrahospitale<br />
Mortalität ist trotz erheblich höherem Risikoprofil<br />
der TAVI-Patienten in ihrer Gesamtheit erstmalig<br />
niedriger als nach chirurgischem Klappenersatz<br />
(2,6 % vs. 2,9 %).<br />
Zur Detailauswertung wurden die Patienten<br />
mittels des jährlich neu adjustiertem deutschen<br />
Aortenklappenscores (AKL-Score) in vier Risikogruppen<br />
unterteilt. Die Krankenhaussterblichkeit<br />
war bei Patienten mit sehr hohem und mittlerem<br />
Risiko nach TAVI signifikant niedriger als bei einem<br />
chirurgischen Eingriff (11,3 % vs. 23,6 % bzw.<br />
4,1 % vs. 9,2 %). Sogar bei Niedrigrisiko-Patienten<br />
war die intrahospitale Mortalität nach den beiden<br />
Eingriffen vergleichbar (1,6 % vs. 1,4 %). Dies ist<br />
insbesondere deshalb beachtlich, da auch in dieser<br />
Gruppe das gemittelte Risikoprofil bei TV-TAVI<br />
behandelten Patienten signifikant höher war.<br />
Die Real-Life-Daten aus Deutschland zeigen,<br />
dass die Ergebnisse der neuesten randomisierten<br />
Studien, deren Fokus auf dem Vergleich der TAVI<br />
mit dem chirurgischen Klappenersatz bei Patienten<br />
mit einem niedrigen Risikokollektiv lag, in die reale<br />
Patientenversorgung übertragbar sind. Patienten<br />
mit einer hochgradigen Aortenklappenstenose und<br />
einem hohen oder intermediären Risikoprofil sollten<br />
daher bevorzugt mit einer transvaskulären TAVI<br />
behandelt werden.“<br />
Referenz:<br />
1. Gaede L et al. Transvascular transcatheter aortic valve<br />
implantation in 2016 in Germany: in- hospital mortality<br />
numerically lower than for isolated surgical valve replacement.<br />
Clin Res Cardiol 107, Suppl 1, April <strong>2018</strong>.<br />
Quelle: Deutsche Gesellschaft für <strong>Kardiologie</strong> (DGK 04/<strong>2018</strong>)<br />
CONFERENCES News<br />
45
KARDIALE KONTRAKTILITÄTSMODULATION<br />
FIX-HF-5C-Studie: eine Zusammenfassung<br />
Die kardiale Kontraktilitätsmodulation im Licht<br />
der neuesten Daten. Registerdaten belegen die<br />
Ergebnisse der randomisierten Studien.<br />
Zielsetzung<br />
Diese randomisierte, kontrollierte, klinische<br />
Studie soll zeigen, dass die kardiale Kontraktilitätsmodulation<br />
die körperliche Leistungsfähigkeit<br />
und die Lebensqualität bei Patienten mit mittelschwerer<br />
bis schwerer Herzinsuffizienz verbessern<br />
kann. Die Patienten haben eine Ejektionsfraktion<br />
(EF) zwischen 25 % und 45 % (dies entspricht<br />
einer Subgruppe von Patienten aus der FIX-HF-<br />
5-Studie).<br />
Patientenrekrutierung<br />
160 Patientinnen und Patienten (NYHA III oder<br />
IV, QRS-Dauer 0=0,989<br />
1,5<br />
Prob ∆>0=0,968<br />
1,0<br />
0,5<br />
0,0<br />
0 12 24<br />
Wochen<br />
A: Unterschiede im Peak-VO 2 zwischen den Gruppen über die Zeit<br />
B<br />
FIX-HF-5<br />
FIX-HF-5C<br />
Bayesian<br />
Wochen<br />
-1 0 1 2 3<br />
Mittlerer Unterschied im pVO 2<br />
durch Behandlung<br />
(ml/kg/min)<br />
B: Therapieeffekt nach 24 Wochen im Gruppenvergleich: FIX-HF-<br />
5-Subgruppe allein, FIX-HF-5C allein und Bayessches Ergebnis.<br />
Abbildung 2: Sekundäre Wirksamkeitsparameter<br />
A<br />
FIX-HF-5<br />
B<br />
FIX-HF-5<br />
FIX-HF-5C<br />
FIX-HF-5C<br />
EDUCATION<br />
Kombiniert<br />
Kombiniert<br />
-20 -15 -10 -5 0<br />
-20 0 20 40 60<br />
Mittlerer Unterschied im MLWHFQ durch Behandlung (Punkte)<br />
Mittlerer Unterschied im 6MHW durch Behandlung (Meter)<br />
Therapie-Effekt nach 24 Wochen in den Gruppen FIX-HF-5 bzw. FIX-HF-5C separat und gepoolt für:<br />
A: Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLWHFQ)<br />
B: 6-Minuten-Gehtest (6MHW).<br />
46
Abbildung 3: Kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulären Todesfällen<br />
und Krankenhausaufenthalten aufgrund der Herz insuffizienz<br />
im Vergleich zwischen Kontrollgruppe und Be handlungsgruppe;<br />
p=0,042 im Log-rank-Test und p=0,036 im Vergleich nach 24<br />
Wochen mit der Greenwood-Formel für die Varianz.<br />
Geschätzter Ereignisanteil<br />
12,5<br />
10,0<br />
7,5<br />
5,0<br />
2,5<br />
0,0<br />
0 25 50<br />
Kontrollgruppe<br />
CCM-Behandlung<br />
Nach 24 Wochen zeigten 81 % in der Behandlungsgruppe<br />
versus 42 % in der Kontrollgruppe eine<br />
Verbesserung in der NYHA-Klassifizierung um mindestens<br />
einen Punkt. Die ursprüngliche Analyse einer<br />
kleinen Subgruppe aus der FIX-HF-5-Studie hatte<br />
nahegelegt, dass CCM bei Patienten mit LVEF ≥35 %<br />
besonders gute Wirkungen zeigen könnte. Unter den<br />
Patienten aus den Studien FIX-HF-5 und -5C waren<br />
insgesamt 96 mit EF ≥35 % (49 in der Kontrollgruppe<br />
und 47 in der Behandlungsgruppe). In der ≥35–<br />
Gruppe waren die Therapieeffekte stärker ausgeprägt.<br />
Schlussfolgerungen<br />
75 100 125 150 175<br />
Zeit (Tage)<br />
Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen Ergebnisse<br />
früherer Studien: CCM verbessert die körperliche Leistungsfähigkeit<br />
und die Lebensqualität bei Patienten<br />
mit EF ≥25 % und ≤45 %, QRS
CCM-REG<br />
Registerdaten aus dem Praxisalltag<br />
Zielsetzung für das Register<br />
Dieses prospektive gesamteuropäische Langzeitregister<br />
mit 31 Studienzentren soll den längerfristigen<br />
Einfluss der kardialen Kontraktilitätsmodulation<br />
(Cardiac Contractility Modulation) auf Krankenhausaufenthalte<br />
und Mortalität im Praxisalltag<br />
untersuchen. Zielgruppe sind Pa tientinnen und<br />
Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz<br />
und einer EF zwischen 25 % und 45 %.<br />
Die Population dieser Registerdaten war dieselbe<br />
wie in der FIXHF-5C-Studie.<br />
Zusammenfassung der Ergebnisse<br />
Sowohl die Lebensqualität als auch die linksventrikuläre<br />
Ejektionsfraktion (LVEF) konnten nachhaltig<br />
verbessert werden. Krankenhausaufenthalte<br />
wegen kardiovaskulärer Ereignisse und Herzinsuffizienz<br />
wurden um 75 % vermindert. Die Drei-<br />
Jahres-Mortalität entsprach in der Population mit<br />
einer EF zwischen 25 und 45 % etwa den Vorhersagen<br />
des Seattle Heart Failure Model (SHFM), lag<br />
jedoch in der Subpopulation mit einer EF zwischen<br />
35 % und 45 % signifikant niedriger.<br />
Patientenrekrutierung<br />
Insgesamt 140 Patientinnen und Patienten mit<br />
einer EF zwischen 25 % und 45 % – die CCM-<br />
REG 25-45 -Kohorte – erhielten die Behandlung mit<br />
kardialer Kontraktilitätsmodulation auf Grund ihrer<br />
klinischen Indikation. Sie wurden in den nächsten<br />
zwei Jahren nachbeobachtet. Untersucht wurden<br />
der MLWHFQ (Minnesota Living with Heart Failure<br />
Questionnaire), LVEF und Krankenhausaufenthalte.<br />
Dabei wurden die Krankenhausaufenthalte wegen<br />
kardiovaskulärer Ereignisse und Herzinsuffizienz<br />
mit denen im Jahr vor der CCM verglichen. Die<br />
Mortalität wurde über einen Zeitraum von drei<br />
Jahren registriert und mit den Vorhersagen des<br />
SHFM (Seattle Heart Failure Model) verglichen.<br />
Eine zusätzliche Analyse wurde für die Subpopulation<br />
mit einer EF von 35–45 % durchgeführt, die<br />
CCM-REG 35-45 -Kohorte.<br />
Abbildung 1: Signifikante und nachhaltige Verbesserung von MLWHFQ, NYHA und LVEF in der CCM-REG 25-45 -Kohorte nach CCM-Implantation.<br />
EDUCATION<br />
∆MLWHFQ<br />
0<br />
-10<br />
-20<br />
Veränderungen nach CCM-Implantation<br />
140<br />
110<br />
91 72<br />
50<br />
-30<br />
CCM-REG 25-45<br />
Baseline 6 12 18 24<br />
Zeitpunkt (Monate)<br />
∆NYHA<br />
0.0<br />
-0.2<br />
-0.4<br />
-0.6<br />
140<br />
115<br />
96<br />
74 53<br />
-0.8<br />
CCM-REG<br />
-1.0<br />
25-45<br />
Baseline 6 12 18 24<br />
Zeitpunkt (Monate)<br />
∆LVEF (%)<br />
6<br />
4<br />
2<br />
0<br />
140<br />
51<br />
41<br />
33<br />
20<br />
CCM-REG 25-45<br />
Baseline 6 12 18 24<br />
Zeitpunkt (Monate)<br />
48
CCM-REG<br />
Tabelle 1: Krankenhausaufenthalte wegen kardiovaskulärer Ereignisse oder Herzinsuffizienz um ~75% vermindert.<br />
Kohorte<br />
CCM-REG 25-45<br />
Ereignis<br />
HF<br />
Patientenjahre<br />
Vor Rekrutierung<br />
Ereignisse Ereignisrate Patientenjahre<br />
134 0,96<br />
Nach Rekrutierung<br />
Ereignisse<br />
Ereignisrate<br />
73 0,26*<br />
CV 140,0 34 0,24 279,6 24 0,09*<br />
HF+CV 168 1,20 97 0,35*<br />
CCM-REG 35-45<br />
HF<br />
47 0,82<br />
18 0,16*<br />
CV 57,0 23 0,40 113,5 9 0,08*<br />
HF+CV 70 1,23 27 0,24*<br />
*p
VERZEICHNIS DER AUTOREN<br />
Name Institution Adresse<br />
Univ.-Prof. Dr. med. Meinrad Gawaz<br />
Prof. Dr. med. Brenda Gerull<br />
Priv.-Doz. Dr. med. Karsten Grote<br />
Prof. Dr. med. Katrin Heinze<br />
Prof. Dr. med. Christoph Kleinschnitz,<br />
MHBA<br />
Prof. Dr. rer. nat. Kristina Lorenz<br />
Dr. med. Dominik Rath<br />
Dr. med. Andreas Rieth<br />
Prof. Dr. med. Bernhard Schieffer<br />
Dr. rer. nat. David Stegner<br />
Prof. Dr. med. Guido Stoll<br />
Medizinische Klinik III (<strong>Kardiologie</strong>)<br />
Universitätsklinikum Tübingen<br />
Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz<br />
Universitätsklinikum Würzburg<br />
Klinik für <strong>Kardiologie</strong>, Angiologie und internistische<br />
Intensivmedizin<br />
Universität Klinikum Marburg und Gießen, Philipps-<br />
Universität Marburg<br />
Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin<br />
Universität Würzburg<br />
Universitätsklinikum Essen (AöR)<br />
Klinik für Neurologie<br />
Westdeutsches Herz- und Gefäßzentrum<br />
Universitätsklinikum Essen<br />
Medizinische Klinik III (<strong>Kardiologie</strong>)<br />
Universitätsklinikum Tübingen<br />
Abteilung für <strong>Kardiologie</strong><br />
Herz-, Thorax- und Rheumazentrum<br />
Kerckhoff-Klinik<br />
Klinik für <strong>Kardiologie</strong>, Angiologie und internistische<br />
Intensivmedizin<br />
Universität Klinikum Marburg und Gießen, Philipps-<br />
Universität Marburg<br />
Lehrstuhl für Experimentelle Biomedizin I<br />
Institut für Experimentelle Biomedizin<br />
Universität Würzburg<br />
Neurologische Klinik<br />
Universität Würzburg<br />
Otfried-Müller-Straße 10<br />
72076 Tübingen<br />
Am Schwarzenberg 15, Haus A15,<br />
5.301<br />
97078 Würzburg<br />
Hans-Meerwein-Straße 2<br />
35043 Marburg<br />
Josef-Schneider-Straße 2<br />
97080 Würzburg.<br />
Hufelandstraße 55<br />
45147 Essen<br />
Hufelandstraße 55, IGI<br />
45147 Essen<br />
Otfried-Müller-Straße 10<br />
72076 Tübingen<br />
Benekestraße 2–8<br />
61231 Bad Nauheim<br />
Baldingerstraße<br />
35043 Marburg<br />
Josef-Schneider-Str. 2<br />
97080 Würzburg<br />
Josef-Schneider-Straße 11<br />
97080 Würzburg<br />
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50
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Nr. 4, 6. Jahrgang, August <strong>2018</strong><br />
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Schreiber (DZHI, Würzburg)<br />
Fotos: Seite 3 unten Martin Adam, Seite 8 und 4<br />
Alamy Stock Foto/Cultura RM, Seite 16 und 4 Shutterstock/arka38,<br />
Seite 20 und 4 Science Photo<br />
Li brary/Gschmeissner, Steve Seite 23 Photocase/<br />
Margot Kessler, Seite 28 und 4 Edwards Lifesciences<br />
Services GmbH, Seite 32 und 4 Shutterstock/Olga<br />
Zinovskaya, Seite 36 und 5 Photocase/sajola, Seite<br />
39 und 5 Science Photo Library/Jems, Stem<br />
ISSN 2195-8645 Print<br />
ISSN 2197-991X Online<br />
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präsentiert Highlights von Veranstaltungen verschiedener<br />
medizinischer Fachgebiete themenspezifisch auf der Basis<br />
von Referenten beiträgen in deutscher beziehungsweise<br />
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erscheint pro Thema jeweils ein- bis zweimal pro Jahr,<br />
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verbindet die Interessen von Kongressveranstaltern, Teilnehmern<br />
und Industrie,<br />
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ist nicht mit Honorar zahlungen verbunden,<br />
••<br />
regt durch Cogitatio-Fragen zum Nachdenken „über den<br />
Tellerrand“ hinaus an,<br />
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reflektiert wissenschaftliche Inhalte in den drei Rubriken<br />
Conference, Education und Industry,<br />
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finanziert sich über Anzeigen, Sponsoring und Abonnements<br />
,<br />
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wird in zielgruppenspezifischer Auflage per Post versandt<br />
und ist mit allen <strong>Ausgabe</strong>n für medizinische Fachkreise auch<br />
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– RUBRIKEN<br />
CONFERENCES<br />
Beiträge und Berichte von Konferenzen wie z. B. Präsidenten-<br />
und Experten-Interviews, Statements von ausgesuchten<br />
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EDUCATION<br />
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Entwicklungen in der pharmazeutischen Industrie, Pro- und<br />
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LeseZeichen (Kommentare zu aktuellen Studien ergebnissen),<br />
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INDUSTRY<br />
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und Medizintechnik-Industrie.<br />
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51
10.0<br />
5.0<br />
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CCM Treatment<br />
• Mehr<br />
Lebensqualität<br />
• Geringere<br />
Hospitalisierung<br />
0.0<br />
0 50 100 150<br />
Kardiale Kontraktilitätsmodulation<br />
zur Therapie der Herzinsuffizienz