Endokrinpharmakologie I - Institut für Pharmakologie und Toxikologie
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<strong>Endokrinpharmakologie</strong> 1:<br />
Steroidhormone<br />
Ralf Stumm<br />
<strong>Institut</strong> <strong>für</strong> <strong>Pharmakologie</strong> <strong>und</strong> <strong>Toxikologie</strong><br />
Drackendorfer Straße 1<br />
07747 Jena<br />
03641 – 9 – 325651<br />
Ralf.Stumm@med.uni-jena.de
1. Hormone<br />
Klassische Definition:<br />
Hormone sind Botenstoffe, die von spezialisierten Organen (Drüsen)<br />
synthetisiert werden. Sie werden in das Blut abgegeben <strong>und</strong> erreichen dadurch<br />
ihr Zielorgan.<br />
Hormonähnliche Mediatoren (z.B. Prostaglandine, Wachstumsfaktoren)<br />
wirken nur lokal, wo sie produziert werden.<br />
Hormon-produzierende<br />
Zelle<br />
endokrin<br />
Blut<br />
Hormonrezeptor<br />
Zielzelle<br />
parakrin autokrine
1.1 Hormonproduzierende Organe<br />
Die wichtigsten hormonproduzierenden<br />
Organe:<br />
Hirn(Hypothalamus)<br />
Hypophyse<br />
Nebennierenrinde<br />
Nebennierenmark<br />
Gonaden<br />
Schilddrüse<br />
Nebenschilddrüse<br />
Pankreasinseln<br />
Gastrointestinaltrakt<br />
Herz<br />
Wichtige Hormonklassen:<br />
Glykoproteine<br />
Steroide<br />
Peptide<br />
Aminosäurederivate
1.2 Regulating der Hormon-Sekretion durch<br />
Feedback-Mechanismen in Hypothalamus <strong>und</strong> Hypophyse<br />
Synthese <strong>und</strong><br />
Freisetzung des<br />
Releasing-Hormons<br />
(z.B. CRH)<br />
Synthese <strong>und</strong><br />
Freisetzung des<br />
Tropins<br />
(z.B. ACTH)<br />
Hypothalamus<br />
vordere<br />
Hypoph.<br />
Zielorgan<br />
Synthese<br />
and Freisetzung<br />
peripherer Effektorhormone<br />
(z.B. Glucocorticoide)<br />
periphere Hormone<br />
vermitteln negatives<br />
Feedback<br />
spezialisierte Zellen:<br />
- Korticotrophe<br />
- Laktotrophe<br />
- Somatotrophe<br />
- Thyrotrophe<br />
- Gonadotrophe<br />
Hypothalamische Hormone<br />
Corticotrophin-releasing Hormone<br />
(CRH, diagnostische Relevanz)<br />
Thyrotrophin-releasing Hormone<br />
(TRH, diagnostische Relevanz)<br />
Growth Hormone-releasing Hormone<br />
(GHRH, diagnostische Relevanz)<br />
Growth Hormone-release-inhibiting<br />
Hormone (Somatostatin, das Derivat<br />
Octreotid hat therapeutische Relevanz)<br />
Gonadotrophin-releasing Hormone<br />
(GnRH, diagnostisch <strong>und</strong> therapeutisch)<br />
Prolactin-release-inhibiting Faktor<br />
(Dopamin, therapeutische Relevanz)<br />
Prolactin-releasing Hormone (PRH)<br />
Melanocyte-stimulating Hormone (MSH)-<br />
releasing Hormone<br />
MSH release-inhibiting Hormone
2. CRH, ACTH <strong>und</strong> die Nebennierenrindenhormone<br />
Hypoth.<br />
Hypoph.<br />
NN-<br />
Rinde<br />
ADH<br />
ACTH<br />
CRH<br />
CRH<br />
Steroide<br />
Korticotrophe:<br />
Adrenocorticotrophes<br />
Hormon (ACTH,<br />
= Korticotrophin)<br />
Steroide<br />
Stimulation eines GPCR,<br />
cAMP-Anstieg,<br />
erhöhte Produktion der<br />
Steroidhormone<br />
CRH and ACTH sind Peptidhormone.<br />
ACTH <strong>und</strong> andere Hormone werden aus<br />
Pro-Opiomelanokortin (POMC) herausgeschnitten.<br />
Prä-POMC:<br />
Signal-<br />
peptid<br />
Biochemie von CRH <strong>und</strong> ACTH<br />
γ-MSH<br />
α-MSH<br />
ACTH<br />
β-MSH<br />
β-lipotropin<br />
β-Endorphin<br />
Vertikale Linien zeigen Schnittstellen <strong>für</strong> Endoproteasen an<br />
(die Erkennungssequenz trägt 2 basische Aminosäuren)<br />
ACTH-Sekretion ist früh morgens maximal <strong>und</strong> minimal<br />
am Abend (circadianer Rhythmus).<br />
Stress stört den ACTH-Rhythmus ebenso wie schwere<br />
Infektionen, Trauma, Geburt <strong>und</strong> Wehen, Kälte sowie<br />
psychologischer Stress (-> ACTH steigt an).
2.1 Hormone der Nebennierenrinde (Corticosteroide)<br />
Querschnitt der Nebenniere (NN)<br />
Querschnitt Mikroskopisch<br />
Cholesterol Pregnenolon<br />
ACTH<br />
(Geschwindigkeitsbestimmender<br />
Schritt)<br />
Z. glomerulosa:<br />
Mineralcorticoide (Aldosteron)<br />
Z. fasciculata:<br />
Glucocorticoide (Hydrocortison/<br />
Cortisol)<br />
Z. reticularis:<br />
Androgene (Testosteron)<br />
Sexsteroide<br />
Mineralcorticoide<br />
Glucocorticoide
2.2 Corticosteroid-Rezeptoren<br />
Struktur der Mineralcorticoid (MC)- <strong>und</strong> Glucocorticoid (GC)-Rezeptoren<br />
MC-Rezeptoren <strong>und</strong> GC-Rezeptoren<br />
werden von unterschiedlichen<br />
Genen kodiert <strong>und</strong> zeigen hohe<br />
Strukturhomologie (94% Identität<br />
auf Proteinebene).<br />
AF1 (activator function 1)-Domäne: Liganden-abhängige Modulation von Transkriptionsfaktoren<br />
Core domain: DNA-Bindung über Zinkfinger (2 Schleifen mit 4 Cysteinen, welche Zinkionen binden<br />
<strong>und</strong> eine fingerartige Struktur bilden, die an hormone response elements<br />
von corticosteroid-sensiblen Genen binden).<br />
Hinge region: macht den Rezeptor flexibel <strong>und</strong> ermöglicht Dimerisierung.<br />
AF2-Domäne: Liganden-abhängige Modulation von Transkriptionsfaktoren.
2.3 Molekularer Wirkungsmechanismus der<br />
Corticosteroid-Rezeptoren<br />
1. Die Rezeptoren liegen zytosolisch inaktiv im Komplex mit heatshock-Proteinen vor.<br />
2. Nach Ligandenbindung (AF2-Domäne) löst sich der Komplex auf<br />
<strong>und</strong> der Rezeptor gelangt in den Kern.<br />
3a. Wirkung in Abhängigkeit von DNA-Bindung:<br />
die Rezeptoren bilden Homodimere <strong>und</strong> binden an die<br />
hormone (z.B. glucocorticoid) response elements spezifischer Gene. Über ihre<br />
AF-Domänen <strong>und</strong> Koaktivatorproteine stellen sie Kontakt zur<br />
Transkriptionsmaschinerie her. Die Transkription der Zielgens wird dadurch<br />
zumeist aktiviert (Transaktivierung).<br />
3b. Wirkung unabhängig von DNA-Bindung:<br />
die Rezeptoren binden als Monomere an andere Transkriptionsfaktoren<br />
(z.B. NFκB beim GC-Rezeptor) <strong>und</strong> hemmen deren Effekt auf Zielgene.<br />
Dadurch wird insbesondere die Expression von Entzündungsgenen<br />
unterdrückt (Transrepression).
2.4 Wirkung von Cortisol an GC- <strong>und</strong> MC-Rezeptoren<br />
Kd = 10nM<br />
Cortisol Aldosteron Progesteron<br />
GC-Rezeptor<br />
(alle Gewebe)<br />
Kd = 1nM<br />
Glucocorticoideffekte<br />
durch erhöhte oder<br />
reduzierte Genexpression<br />
Kd = 60nM<br />
Kd = 1nM<br />
MC-Rezeptor<br />
(Niere, Colon, Schweiß-<br />
<strong>und</strong> Speicheldrüsen)<br />
Erhöhte Expression von<br />
Na + -Kanälen<br />
Na + -Retention<br />
(z.B. in den<br />
distalen Tubuli der Niere)<br />
In Aldosteron-responsiven Geweben wird die Mineralcorticoid- Aktivitiät von Cortisol<br />
durch das Enzym 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase unterdrückt:<br />
Das Enzym überführt Cortisol (aktiv) in Cortison (inaktiv).<br />
(umgangssprachlich wird das aktive Cortisonacetat fälschlich als Cortison bezeichnet)
2.5 Effekte der endogenen Glucocorticoide<br />
Metabolische Effekte<br />
- Erhöhte Gluconeogenese aus Aminosäuren,<br />
- Reduzierte Insulinsensitivität (-> Diabetes mellitus)<br />
- Weniger Proteinsynthese, mehr Proteinabbau<br />
(-> Ausdünnung der Haut; Muskelschw<strong>und</strong>, schlechte W<strong>und</strong>heilung, Osteoporose)<br />
- Lipolytischer Effekt der Katecholamine wird gesteigert<br />
(Fett wird von den Extremitäten auf den Nacken <strong>und</strong> den Torso umverteilt; Fettleibigkeit)<br />
Immunsuppression<br />
Natrium- <strong>und</strong> Wasserretention, Exkretion von K + (mineralcorticoider Effekt)<br />
(erhöhter Blutdruck)<br />
ZNS-Effekte<br />
- Abruf von Gedächtnisinhalten gestört<br />
- mentale Effekte<br />
Endokrine Effekte<br />
- Inhibition der CRH- <strong>und</strong> ACTH-Produktion <strong>und</strong> -Freisetzung<br />
Exogene Glucocorticoide unterdrücken die Produktion der endogenen Hormone.<br />
Am Ende einer Glucocorticoidtherapie müssen die Glucocorticoide ausgeschlichen werden!
2.6 Struktur-Aktivitäts-Beziehung synthetischer Glucocorticoide<br />
Cortisol Prednisolon<br />
1<br />
R1 R2 R3 Wirkstoff<br />
2<br />
H H H Prednisolon<br />
6α-methyl H H Methylprednisolon<br />
H 9α-fluor 16α-hydroxy Triamcinolon<br />
H 9α-fluor 16β-methyl Betamethason<br />
H 9α-fluor 16α-methyl Dexamethason<br />
Doppelbindung an C1/C2<br />
verstärkt selektiv die<br />
Glucocorticoidaktivität<br />
R1: Methylierung steigert<br />
selektiv die Glucocorticoid-<br />
aktivität (in Methylprednisolon)<br />
R2: Halogenreste verstärken die<br />
Glucocorticoidaktivität <strong>und</strong><br />
die Mineralcorticoidaktivität<br />
R3: Methyl- oder Hydroxylgruppen<br />
eliminieren die Mineralcorticoid-<br />
aktivität
2.7 Synthetische Glucocorticoide<br />
Synthetische Glucocorticoide werden häufig zur Entzündungshemmung eingesetzt.<br />
Der optimalen Substanz fehlen<br />
1. Metabolische Effekte<br />
2. Mineralcorticoide Effekte<br />
1: Glucocorticoide ohne metabolische Wirkung konnten nicht entwicklet werden.<br />
2: Starke, hochselektive synthetische Glucocorticoide sind verfügbar.<br />
Corticosteroid relative glucocorticoid relative mineralcorticoid anti-inflammatorische<br />
Stärke Stärke Dosis<br />
Cortisol 1 1 20<br />
9α-Fluorcortisol 10 125 nicht anti-inflammatorisch<br />
Prednisolon 4 0,8 5<br />
Methylprednisolon 5 0,5 4<br />
Dexamethason 30 0 0,75<br />
Pharmakokinetische Aspekte:<br />
Glucocorticoid Bioverfügbarkeit<br />
Cortisol 96%<br />
Prednisolon 85%<br />
Dexamethason 80%<br />
Budesonid 11%<br />
(mg/Tag)<br />
Budesonid ist optimal <strong>für</strong><br />
nicht-systemischen Einsatz<br />
(z.B. dermal or inhalativ).<br />
Prednisolon oder Dexamethason sind<br />
<strong>für</strong> den systemischen Einsatz oral verfügbar.
2.8 Anwendungsgebiete der Glucocorticoide<br />
Systemisch/ orale Anwenung (z.B. Prednisolon, Dexamethason):<br />
Rheumatische Erkrankungen,<br />
Kollagenosen (z.B. Lupus erythematodes)<br />
Allergische Erkrankungen (z.B. anaph. Schock)<br />
Lungenerkrankungen (Asthma)<br />
Tumore (akute lymphatische Leukämie, ausgeprägte Metastasierung)<br />
Gastrointestinale Erkrankungen<br />
Multiple Sklerose<br />
Hauterkrankungen<br />
speziell Dexamethason: drohende Frühgeburt, Hirnödem,<br />
zytostatikainduziertes Erbrechen<br />
Lokale Anwendung:<br />
Hauterkrankungen: spezielle Zubereitungen – oftmals Esterderivate (Lipophilie)<br />
Atemwegserkrankungen (Asthma): Budesonid, Beclametason-diproprionat,<br />
Ciclesonid (wird in der Lunge durch Esterasen aktiviert)<br />
Augenerkrankungen<br />
Gelenkerkrankungen: spezielle Kristallsuspensionen<br />
Darmerkrankungen: Budesonid
2.9 Nebenwirkungen der Glucocorticoidtherapie<br />
Büffelnacken<br />
Bluthochdruck<br />
dünne Haut<br />
dünne Extremitäten/<br />
Muskelschw<strong>und</strong><br />
Weitere Symptome:<br />
-Thromboserisiko<br />
-Osteoporose<br />
-Hyperglykäme<br />
-Appetitzunahme<br />
-Infektanfäligkeit/<br />
Pilzanfälligkeit<br />
-Übergewicht<br />
-Verhaltensänderungen<br />
-Magen-Darmulzera<br />
-NN-Rindeninsuffizienz<br />
intrakranialer Druck<br />
gesteigert (gutartig)<br />
Katarakt (grauer Star)<br />
Mondgesicht<br />
Zuwachs von<br />
Abdominalfett<br />
avaskuläre Nekrose<br />
des Femurkopfes<br />
Verletzbarkeit<br />
schlechte W<strong>und</strong>heilung<br />
Hochdosierter systemischer Einsatz<br />
synthetischer Glucocorticoide<br />
verursacht das<br />
iatrogene Cushing´s Syndrom<br />
Glucocorticoid-Entzugssyndrom:<br />
Fieber, Muskel- <strong>und</strong> Gelenkschmerz;<br />
allgemeines Krankheitsgefühl<br />
Bei inhalativer Anwenung:<br />
Heiserkeit <strong>und</strong> Pilzinfektionen im<br />
M<strong>und</strong>/Rachenraum<br />
Bei lokaler Anwendung an der Haut:<br />
Pilz- <strong>und</strong> bakterielle Infektionen, Akne,<br />
Atrophie der Haut
3. GnRH, FSH, LH <strong>und</strong> die Sexualhormone<br />
Hypothalamus<br />
Hypophyse<br />
Gonaden<br />
pulsatile Freisetzung<br />
GnRH<br />
Gonadotrophe<br />
Zelle:<br />
FSH,LH<br />
Sexualhormone<br />
(Testosteron, Estrogene,<br />
Progesteron)
3.1 Männlicher Organismus<br />
Sertoli-<br />
zellen<br />
(unterstützen<br />
Spermatozoen)<br />
GnRH<br />
FSH LH<br />
Leydig-<br />
zellen<br />
Testosteron<br />
Testosteron<br />
Synthetisiert in Leydig-Zellen, NN-Rinde, Ovarien<br />
Wird in Dihydrotestosteron überführt<br />
(= potenterer Metabolit, aktive Form in den meisten Organen)<br />
Effekt von Testosteron-Applikation/ endogenem T.<br />
Vor der Pubertät: verfrühter Schluss der Epiphysenfuge<br />
In der Pubertät: sek<strong>und</strong>äre Sexualmerkmale, Reifung<br />
der Reproduktionsorgane, Muskelwachstum,<br />
Körperwachstum, Aktivität der Talgdrüsen (Akne)<br />
Nach der Pubertät: Spermatogenese<br />
In der Frau: Virilisierung<br />
Einsatz von T. <strong>und</strong> Androgenen macht negatives Feedback zu GnRH <strong>und</strong><br />
FSH/LH, reduziert Synthese der Sexsteroide, <strong>und</strong> verursacht Infertilität in<br />
beiden Geschlechtern. Effekte sind u.U. nicht voll reversibel.
3.2 Pharmakokinetik des Testosterons<br />
Metabolismus in der Leber
1.<br />
2.<br />
3.3 Anwendung von Testosteron <strong>und</strong> seinen Derivaten<br />
Ersatztherapie mit Testosteron<br />
- bei primärem (testikulär bedingtem) <strong>und</strong> sek<strong>und</strong>ärem (durch Hypothalamus/<br />
Hypophyse bedingtem) männlichem Hypogonadismus (bis zu 120 mg/ Tag)<br />
- Bei Hyposexualität der Frau nach Ovariektomie (0.3 mg/ Tag)<br />
Wegen geringer Bioaverfügbarkeit wird Testosteron oft als Pflaster oder<br />
intramuskuläres Depot verabreicht.<br />
Testosteronester:<br />
1. Testosteronheptanoat:<br />
Langwirksames intramuskuläres Präparat (2 Wochen)<br />
2. Testosteron<strong>und</strong>ecanoat:<br />
Oral bioverfügbar. Die hoch lipophile Substanz geht<br />
von der Darmschleimhaut in Lymphkapillaren über,<br />
von wo sie über den Ductus thoracicus die<br />
Vena subclavia erreicht (Umgehung der Leber).
3.4 Der 5α-Reduktase-Inhibitor Finasterid<br />
Finasterid<br />
Finasterid inhibiert die Produktion von Dihydrotestosteron<br />
Finasterid auch zur Behandlung von Haarausfall<br />
cave: systemische Manipulation des Hormonsystems<br />
<strong>für</strong> kosmetische Zwecke!<br />
Finasterid wird bei benigner<br />
Prostatahyperplasie gegeben.<br />
Einsatz besonders bei<br />
starker Hyperplasie; in moderaten<br />
Fällen wird der, α1a-Antagonist<br />
Tamsulosin bevorzugt.<br />
Nebenwirkungen auf Muskel,<br />
Knochen, Hypothalamus/<br />
Hypophysen/Gonaden-Achse,<br />
Virilität <strong>und</strong> Libido sind gering.
3.5 Antiandrogene: Cyproteron<br />
Cyproteronacetat<br />
- Androgenrezeptorantagonist (rot im Bild)<br />
- gestagene Aktivität (blau im Bild)<br />
Einsatz:<br />
-ausgeprägte Androgenisierung bei der Frau<br />
-schwere Formen der Akne<br />
-schwerer Hirsutismus<br />
-beim Mann Triebdämpfung bei Hypersexualität<br />
-palliative Therapie des hormonsensitiven<br />
Prostatacarcinoms<br />
-im Gefolge einer Behandlung mit GnRH-<br />
Superagonisten<br />
-in Kombination mit Estrogen zur Hormonersatz-<br />
therapie bei Frauen nach der Menopause<br />
Wirkungsmechanismus<br />
NW:<br />
- Ovulationshemmung <strong>und</strong> Ammenorhö<br />
- Hemmung der Spermatogenese, verminderte Libido, erektile Dysfunktion,<br />
- Antriebslosigkeit, Gewichtszunahme<br />
- hepatotoxische Effekte
3.6 Weiblicher Organismus<br />
Hypothalamus<br />
Adenohypophyse<br />
Ovar<br />
Wirkung auf Reproduktionstrakt <strong>und</strong> andere Organe<br />
Hormonschwankungen<br />
während des<br />
Menstruationszyklus<br />
Mittelwerte +/- Standardabw.<br />
(n = 40); schattierte Bereiche<br />
zeigen die beobachtete<br />
Schwankungsbreite
3.7 Produktion der Estrogene<br />
Estrogene werden in Ovar <strong>und</strong> Plazenta gebildet (auch NN-Rinde, Hoden)<br />
Wesentliche Schritte der Estrogenbiosynthese:<br />
Cholesterol -> Pregnenolon -> Progesteron ->…-> Testosteron Estradiol<br />
Androgene (Testosteron) sind obligate Estrogenvorläufer,<br />
Konversion erfolgt durch Aromatase (CYP19).<br />
Regulation der Hormonproduktion im Ovar:<br />
Thekazellen Granulosazellen<br />
G S<br />
LH FSH<br />
LH-Rez FSH-Rez<br />
cAMP cAMP<br />
Cholesterol -> Androgene Androgene Estron/Estradiol<br />
G S<br />
Estron<br />
Estriol<br />
LH erhöht Androgenproduktion<br />
FSH erhöht Aromateseaktivität
3.8 Endogene Estrogene, Pharmakokinetik<br />
Estradiol<br />
Estron<br />
Estriol<br />
Sekretionsrate: Frauen 25 - 100 µg/d<br />
der Östrogene Schwangere 30 mg/d !<br />
Postmenopause 5 - 10 µg/d<br />
Estradiol:<br />
Männer 2 - 25 µg/d<br />
aktivstes endogenes Östrogen<br />
Estron:<br />
1/3 der Aktivität von Östradiol<br />
Estriol:<br />
1/10 der Aktivität von Östradiol<br />
Östriol entwickelt nur in der Schwangerschaft<br />
pharmakologische Effekte (große Mengen fallen an)<br />
Transport der Estrogene im Blut: 69% geb<strong>und</strong>en an<br />
sexhormon binding protein, 30% an Albumin, 1% frei<br />
Estrogene werden in der Leber schnell matabolisiert:<br />
Produktion von Estriol, Glucuronidierung oder<br />
Sulfatierung -> geringe oral Bioverfügbarkeit
3.9 Synthetische Estrogene<br />
Mestranol<br />
3<br />
Ethinyl-<br />
estradiol<br />
Estradiolvalerat<br />
17<br />
17<br />
Mestranol <strong>und</strong> Ethinylestradiol:<br />
Substitution mit Ethinyl-Gruppe an der 17α Position<br />
erhöht metabolische Stabilität in der Leber<br />
(-> gute orale Bioverfügbarkeit).<br />
Mestranol wird in Ethinylestradiol umgewandelt.<br />
Mestranol <strong>und</strong> Ethinylestradiol:<br />
die Estrogene in oralen Kontrazeptiva.<br />
Estradiolvalerat: Verfügbar als Tablette <strong>und</strong> zur<br />
i.m. Injektion als Langzeitdepot (alle 4 Wochen):<br />
Für Hormonersatztherapie nach der<br />
Menopause.<br />
Außerdem: Konjugierte Estrogene (heute seltener) -<br />
es sind oft sulfatierte Estrogene (aus dem Harn trächtiger Stuten).<br />
Hohe orale Dosen, <strong>für</strong> Hormonersatztherapie<br />
nach der Menopause.
3.10 Estrogenrezeptoren (ER)<br />
ER (Erα, ERβ) sind nukleäre Rezeptoren.<br />
Erα:<br />
Die Estrogenrezeptoren gehören zur<br />
gleichen Familie wie die Corticosteroidrezeptoren.<br />
Starke Expression in weibl. Geschlechtsorganen, Brustdrüse, Knochen,<br />
glatte Muskulatur der Blutgefäße, Hypothalamus<br />
Vermittelt die Östrogeneffekte in den Geschlechtsorganen, Brust, Knochen,<br />
im kardiovaskulären System, Hypothalamus/Hypophysen-Achse<br />
Erβ: Es fehlt die AF1-Domäne.<br />
Scheint an der Regulation der Ovulation beteiligt zu sein
3.11 Estrogenrezeptoren: Koaktivatorproteine<br />
Genomeffekte der Estrogene:<br />
1. Estrogen/ER-Komplexe binden an estrogen-response-elements (EREs)<br />
2. Konformationsänderung der AF-2 Domäne<br />
3. Rekrutierung von Koaktivatorproteinen (e.g. SRC-1) an die AF-2-Domäne<br />
4. Rekrutierung von Histoneacetylasen (HATs) and TRAP220<br />
5. TRAP220 kontaktiert den generellen Transkriptionsapparat (GTA) welcher<br />
die RNA-Polymerase II (RNPII) rekrutiert.<br />
Alternative Mechanismen:<br />
Antagonist/ER-Komplexe rekrutieren Korepressorproteine <strong>und</strong> Histondeacetylasen.<br />
Deacetylierung induziert geschlossene DNA-Konformation <strong>und</strong> schaltet Transkription ab.<br />
ER-<br />
Dimer<br />
Estrogen<br />
SRC-1<br />
ERE<br />
HAT<br />
TRAP220<br />
GTA<br />
RNPII<br />
Transkription<br />
DNA<br />
Antagonist<br />
Korepressor<br />
ERE<br />
HDAC<br />
keine Transkription<br />
DNA
3.12 Effekte der Estrogene (1)<br />
Sexualspezifische Effekte<br />
Induktion der Progesteronrezeptoren (kein Gestageneffekt ohne vorherigen<br />
Östrogeneffekt)<br />
Anabole Effekte in den Geschlechtsorganen<br />
Präparation des Uterus <strong>für</strong> Nidation des befruchteten Eis<br />
Aufrechterhaltung der Schwangerschaft<br />
Sexualunspezifische Effekte<br />
Proteinanabole Effekte<br />
Inhibition der Osteoklasten<br />
Longitudinales Wachstum von Knochen <strong>und</strong> Verschlus der Epiphysenfugen<br />
Induktion von Koagulationsfaktoren in der Leber<br />
Verstärkte fibrinolytische Aktivität<br />
Dilatation kleiner Blutgefäße<br />
Wasserretention<br />
Reduziertes LDL, erhöhtes HDL<br />
Hemmung der Talgdrüsen<br />
Psychische Effekte
3.13 Einsatz der Estrogene (1)<br />
1. Hormonersatztherapie in der Postmenopause<br />
mit Estradiol <strong>und</strong> Estradiolvalerat (oral oder transdermal). Estrogene müssen<br />
mit Gestagenen kombiniert werden (sonst 5-15x erhöhtes Risiko <strong>für</strong><br />
Endometriumcarcinom). Selten: Konjugierte equine Estrogene.<br />
Ziel: - Osteoporose vorbeugen/ aufhalten<br />
- Kardiovaskulären Erkrankungen vorbeugen (?!)<br />
- Wechseljahresbeschwerden verbessern<br />
World Health Initiative-Study (2002 abgebrochen!) zeigte:<br />
- weniger Knochenfrakturen,<br />
- weniger Wechseljahresbeschwerden<br />
- weniger kolorektale Carcinome<br />
Aber:<br />
- 41% erhöhtes Risiko <strong>für</strong> Schlaganfall<br />
- 29% erhöhtes Risiko <strong>für</strong> koronare Herzkrankheit<br />
- 100% Erhöhung der Lungenembolien<br />
- 26% Erhöhung der Mammacarcinome<br />
Keine Langzeit-Estrogentherapie in der Postmenopause!
3.13 Einsatz der Estrogene (2)<br />
2. Vorübergehende Therapie von Wechseljahresbeschwerden:<br />
oral oder transdermal, meist Estradiol <strong>und</strong> Estradiolvalerat<br />
(am besten in Kombination mit Gestagenen).<br />
3. Behandlung von vaginalen Östrogenmangelsymptomen nach der Menopause<br />
(Trockenheit, Juckreiz, Kohabitationsbeschwerden) durch lokale Estrogengabe<br />
(als Crème oder Zäpfchen).<br />
4. Orale Kontrazeptiva (Mestranol, Ethinylestradiol)<br />
siehe gesondertes Kapitel.<br />
5. Behandlung von Großwuchs (wenn dies von Kind <strong>und</strong> Eltern gewünscht wird;<br />
z.B. bei Mädchen > 1,85 m).
3.14 Tibolon<br />
Tibolon ist ein 19-Nortestosteron-Derivat.<br />
Die Substanz entfaltet estrogene, gestagene <strong>und</strong> androgene Wirkungen.<br />
Einsatz zur Osteoporoseprophylaxe <strong>und</strong> zur Behandlung von<br />
Wechseljahresbeschwerden.<br />
Wg. erhöhtem Brustkrebsrisiko <strong>und</strong> erhöhtem Endometriumkarzinomrisiko<br />
erfolgt der Einsatz nur nach sorgfältiger Abwägung.
3.15 Selektive Östrogenrezeptor Modulatoren (SERM)<br />
SERM haben je nach Gewebe agonistische oder antagonistische Effekte.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
SERM binden an ER <strong>und</strong> induzieren Konformationsänderung des Rezeptors<br />
SERM/ER-Komplexe binden Koaktivator- oder Korepressorproteine.<br />
Da das Vorkommen von Koaktivatoren <strong>und</strong> Korepressoren vom Gewebetyp abhängt,<br />
können SERMs je nach Gewebe agonistische oder antagonistische Effekte ausüben.<br />
Effekt Östradiol Tamoxifen Raloxifen<br />
Vasomotorische Effekte +++ + +<br />
Enodmetriumcarcinom ++ + kein Einfluss<br />
Antiresorptiver Effekt am Knochen +++ + ++<br />
Brustkrebsrisiko ++ - - - -<br />
Kardiovaskuläres Risiko +++ ++ ++<br />
(+: Steigerung; -: Senkung)<br />
Tamoxifen wird zur Behandlung des estrogensensitiven Mammacarcinoms<br />
eingesetzt. Es erhöht aber die Proliferation am Endometrium (-> Carcinomrisiko).<br />
Raloxifen wird zur Osteoporoseprophylaxe in der Postmenopause eingesetzt.<br />
Es erhöht jedoch das Thromboserisiko.
3.16 Selektive Estrogenrezeptor Modulatoren: Clomifen<br />
Clomifen zeigt antiestrogene Effekte.<br />
Es dominiert die antiöstrogene Wirkung im Hypothalamus/Hypophysen-System:<br />
die negative Rückkopplung von Estrogen auf die GnRH-produzierenden<br />
Zellen im Hypothalamus wird unterdrückt.<br />
Dadurch steigt die GnRH- <strong>und</strong> Gonadotropin (FSH <strong>und</strong> LH) -Ausschüttung an.<br />
Es kommt zur Auslösung des Eisprungs.<br />
Clomifen wird bei unerfülltem Kinderwunsch eingesetzt<br />
(auch im Vorfeld künstlicher Befruchtung) – das Risiko einer<br />
Mehrlingsschwangerschaft steigt.<br />
NW:<br />
sehr häufig: vergrößerte Ovarien<br />
Wechseljahresbeschwerden<br />
Unterbauch- <strong>und</strong> Regelbeschwerden<br />
Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit, Erbrechen
3.17 Aromataseinhibitoren<br />
Beispiele: Exemestan, Anastrozol, Letrozol<br />
Testosteron Estradiol<br />
Aromatase<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Aromataseinhibitor<br />
Vor Menopause: FSH stimuliert Aromataseexpression im Follikel.<br />
Aromataseinhibitoren sind nicht effektiv, weil ihr Effekt<br />
durch FSH/ Aromatse-Anstieg kompensiert wird.<br />
Postmenopause: Estrogene werden vor allem im Fettgewebe produziert.<br />
Aromatseinhibitoren sind effektiv.<br />
Einsatz der Aromataseinhibitoren:<br />
Behandlung fortgeschrittener estrogensensitiver Mammacarcinome<br />
nach der Menopause. Im fortpflanzungsfähigen Alter werden Aromataseinhibitoren<br />
nur nach Ovariektomie eingesetzt.<br />
Aromataseinhibitoren erhöhen das Risiko von Knochenfrakturen <strong>und</strong> Hitzewallugen.
3.18 Gestagene<br />
Progesteron:<br />
- Wird von Corpus luteum <strong>und</strong> Plazenta gebildet.<br />
- Induziert Sekretionsphase im Endometrium (wenn estrogeninduzierte<br />
Proliferation vorangegangen ist). Bereitet Nidation vor.<br />
- plötzlicher Abfall induziert Menstruation; Aufrechterhaltung hoher<br />
Progesteronspiegel unterhält Schwangerschaft.<br />
- Macht Zervixschleim unpassierbar <strong>für</strong> Spermien<br />
- negativer Feedback <strong>und</strong>erdrückt Gonadotropinfreisetzung<br />
Einsatz der Gestagene<br />
in oralen<br />
Kontrazeptiva<br />
Gestagene vermitteln ihre Effekte über den Gestagenrezeptor (GR), der dem ER<br />
nahe verwandt ist. Das GR-Gen wird von Estrogenen stimulatiert.<br />
Wegen geringer oraler Bioverfügbarkeit des Progesterons (Leberstoffwechsel)<br />
wurden synthetische Gestagene entwickelt.
3.19 Synthetische Gestagene<br />
Effekte der synthetischen Gestagene unterscheiden sich von denen des Progesterons<br />
<strong>und</strong> hängen vom Vorläufermolekül ab, das zur Synthese verwendet wurde.<br />
Vorläufermoleküle: Nortestosteron (Generation 1-3), Progesteron, Spironolakton.<br />
Derivate des Nortestosterons <strong>und</strong> anderer androgener Vorläufer:<br />
- Norethisteron<br />
- Lynestrenol<br />
1. Generation<br />
- Norgestrel<br />
- Norgestimat<br />
2. Generation<br />
- Gestoden<br />
- Desogestrel<br />
3. Generation<br />
Derivate von Progesteron- <strong>und</strong> 17α-Hydroxyprogesteron:<br />
- Chlormadinonacetat<br />
- Cyproteronacetat<br />
Spironolaktonderivate (Verwandschaft zu Aldosteronantagonist):<br />
- Drospirenon
3.20 Effekte unterschiedlicher Gestagene<br />
Zusätzlich zu den typischen Gestageneffekten können synthetische Gestagene<br />
estrogene oder anti-estrogene<br />
androgene oder anti-androgene<br />
glucocorticoide <strong>und</strong><br />
anti-mineralcorticoide<br />
Effekte auftreten.<br />
Estrogen-<br />
effekt<br />
Androgen-<br />
effekt<br />
Glucocorticoid-<br />
effekt<br />
Anti-Mineral-<br />
kortikoideffekt<br />
Progesteron: anti (anti) (+) +<br />
Norethisteron: (pro) pro - -<br />
Norgestrel: anti pro - -<br />
Desogestrel anti pro - -<br />
Chlormadinon anti anti + -<br />
Drospirenon anti anti - +<br />
Drospirenon imitiert das pharmakologische Profil von Progesteron
3.21 Einsatz der Gestagene<br />
-zusammen mit Estrogenen bei Hormonersatztherapie nach der Menopause<br />
(als Tablette)<br />
-Endometriosebehandlung (als Tablette)<br />
-Unterstützung der Lutealphase bei assistierter Reproduktion (als Vaginalgel)<br />
-in Kontrazeptiva<br />
die Wahl des Gestagens beeinflusst Begleiteffekte der Pille:<br />
Androgene Wirkung in 1. Generation kann sich positiv auf Blutungen auswirken<br />
Antiandrogene Wirkung wird <strong>für</strong> Besserung von Akne verantwortlich gemacht<br />
Antimeneralkortikoide Wirkung reduziert Wassereinlagerung <strong>und</strong> bewirkt<br />
geringfügigen Gewichtsverlust.<br />
-> „Kosmetische Wirkung“ wird von der Werbung ausgenutzt!<br />
Gestagene der 3. Generation stehen im Verdacht, das Thromboserisiko stärker<br />
zu erhöhen (Warnhinweise in der Packungsbeilage). Gleiches gilt <strong>für</strong> Drospirenon.
3.22 Orale Kontrazeptiva<br />
1. Kombinationspräparate aus Estrogen <strong>und</strong> Gestagen<br />
2. Minipille (gestagen-only-pill)<br />
Estrogen: zumeist Ethinylestradiol;<br />
Gestagen: zahlreiche Wirkstoffe
3.23 Kombinierte Pille<br />
Wirkung beruht auf Hemmung der Gonadotropinsekretion<br />
Keine Follikelreifung <strong>und</strong> keine Ovulation.<br />
Estrogenkomponente stabilisiert das Endometrium (verhindert Blutungen)<br />
<strong>und</strong> induziert Progesteronrezeptoren.<br />
Pillengeneration: 1 2 3<br />
Ethinylestradiol-<br />
gehalt<br />
50 µg 30 µg 20 – 30 µg<br />
Es wird empfohlen, Pillen mit einem Estrogengehalt < 50 µg zu verwenden.<br />
Einnahme: über 21 oder 22 Tage mit 7 oder 6 Tage Pause,<br />
in denen es zur Abbruchblutung kommt.<br />
Kontinuierliche Einnahme ohne Pause ist möglich.<br />
Therapeutische Anwendungen: verlängerte Monatsblutungen, Regelbeschwerden,<br />
Endometriose, Ovarialzysten, Hyperandrogenämie
3.23 Nebenwirkungen der kombinierten Pille<br />
Übelkeit, Brustbeschwerden, Gewichtszunahme, Depression, Libidoverlust<br />
Myokardinfarkt<br />
Datenlage nicht eindeutig. Rauchen + Pille ist besonderer Risikofaktor.<br />
Schlaganfall<br />
Präparate mit geringem Estrogengehalt scheinen sicherer zu sein<br />
Bluthochdruck, Rauchen <strong>und</strong> Migräne sind Risikofaktoren.<br />
Migräne mit Aura ist eine absolute Kontraindikation.<br />
Krebsrisiko<br />
Ovarialkarzinomrisiko wird gesenkt<br />
Zervixkarzinomrisiko steigt bei HPV-positiven Frauen<br />
Brustkrebsrisiko wird vermutlich nicht beeinflusst<br />
Rauchen, Bluthochdruck, Bewegungsmangel, Übergewicht <strong>und</strong> Alter sind<br />
zusätzliche Risikofaktoren <strong>für</strong> die kardiovaskulären Risiken der Pille.
3.24 Minipille <strong>und</strong> weitere Kontrazeptiva<br />
Minipille (0,03 mg Levonorgestrel)<br />
Macht den Zervixschleim <strong>und</strong>urchlässig <strong>für</strong> Spermien<br />
Ovulation nur bei 30% der Frauen gehemmt<br />
Vorteil: Pille mit geringster Hormondosis<br />
Nachteil: kontrazeptive Sicherheit nicht ausreichend<br />
häufige Zwischenblutungen<br />
Minipille nur empfohlen, wenn Estrogene nicht gegeben werden können.<br />
Weitere Kontrazeptiva:<br />
- Gestagenimplantat: subdermaless Implantat mit Etonogestrel (ähnelt Desogestrel)<br />
- Dreimonatsspritze (Depotgestagene) intramuskulär<br />
- Gestagenhaltiges Intrauterinpessar<br />
- Postkoitale Kontrazeption durch 1,5 mg Levonorgestrel (= Pille danach)
3.25 Orale Kontrazeptiva: pharmakokinetische Aspekte<br />
1.<br />
2.<br />
Estrogene <strong>und</strong> Gestagene der oralen Kontrazeptiva werden durch<br />
Cxytochromp P450-Enzyme metabolisiert.<br />
Enzyminduzierende Wirkstoffe wie Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin,<br />
<strong>und</strong> Griseofulvin reduzieren die kontrazeptive Sicherheit.<br />
Estrogene besitzen enterohepatischen Kreislauf, der die Biovefügbarkeit<br />
erhöht.<br />
Breitbandantibiotika stören die gastrointestinale Flora <strong>und</strong> den<br />
Enterohepatischen Kreislauf -> Schwangerschaftsrisiko
3.26 Selektive Progesteronerezeptor Modulatoren (SPRM)<br />
RU486/ Mifepriston:<br />
In vivo ein Gestagenantagonist (in vitro SPRM-Aktivität nachgewiesen).<br />
Wird zum Schwangerschaftsabbruch <strong>und</strong> als Notfallkontrazeptivum eingesetzt.