06 Ularitid bei der akuten Herzinsuffizienz

Ularitid bei Herzinsuffizienz
Ularitid bei akuter Herzinsuffizienz:
Ein weiteres Desaster
Effect of ularitide on cardiovascular mortality in acute heart failure.
Packer M, O‘Connor C, McMurray JJ, Wittes J, Abraham WT, Anker SD, Dickstein K, Filippatos G, et al. N Engl J Med 2017; 376:1956-1964
BACKGROUND: In patients with acute heart failure, early intervention
with an intravenous vasodilator has been proposed as a therapeutic
goal to reduce cardiac-wall stress and, potentially, myocardial
injury, thereby favorably affecting patients’ long-term prognosis.
METHODS: In this double-blind trial, we randomly assigned 2157
patients with acute heart failure to receive a continuous intravenous
infusion of either ularitide at a dose of 15 ng per kilogram of body
weight per minute or matching placebo for 48 hours, in addition to
accepted therapy. Treatment was initiated a median of 6 hours after
the initial clinical evaluation. The coprimary outcomes were death
from cardiovascular causes during a median follow-up of 15 months
and a hierarchical composite end point that evaluated the initial
48-hour clinical course.
RESULTS: Death from cardiovascular causes occurred in 236 patients
in the ularitide group and 225 patients in the placebo group
(21.7% vs. 21.0%; hazard ratio, 1.03; 96% confidence interval, 0.85 to
1.25; P=0.75). In the intention-to-treat analysis, there was no significant
between-group difference with respect to the hierarchical composite
outcome. The ularitide group had greater reductions in systolic
blood pressure and in levels of N-terminal pro-brain natriuretic peptide
than the placebo group. However, changes in cardiac troponin T levels
during the infusion did not differ between the two groups in the 55%
of patients with paired data.
CONCLUSIONS: In patients with acute heart failure, ularitide
exerted favorable physiological effects (without affecting cardiac
troponin levels), but short-term treatment did not affect a clinical composite
end point or reduce long-term cardiovascular mortality. (Funded
by Cardiorentis; TRUE-AHF ClinicalTrials.gov number, NCT01661634).
Laut dem aktuellen Deutschen Herzbericht
2016 nimmt die Erkrankungshäufigkeit
der Herzinsuffizienz seit
Jahren zu und ist laut Statistischem
Bundesamt die häufigste Einzeldiagnose
von vollstationär behandelten
Patienten. Die Fallzahlen der stationär
versorgten Patienten mit Herzinsuffizienz
sind im Jahr 2015 im Bundesdurchschnitt
mit 444.632 Fällen im
Vergleich zum Jahr 2014 mit 432.893
Fällen im Durchschnitt um 2,7% angestiegen
(siehe www.herzstiftung.de/
herzbericht).
Die Krankenhaussterblichkeit bei Patienten
mit akuter Herzinsuffizienz liegt
mittlerweile über der Sterblichkeit von
Patienten mit akutem Herzinfarkt und
kann bis zu 20% betragen (Metra M;
Lancet 2017; e-pub). Auch die Langzeitsterblichkeit
bleibt in diesem Kollektiv
weiterhin hoch. In einem prospektiven
Register von 1.810 Patienten
mit akuter Herzinsuffizienz liegt die
1-Jahres-Sterblichkeit zwischen 1985
und 2008 bei 35% (van den Berge JC
Int J Cardiol 2016; 224:456).
Die Genese der (akuten) Herzinsuffizienz
ist außerordentlich heterogen, hat
aber für die Differentialtherapie eine
herausragende Bedeutung. Daher ist
es verständlich, dass die Therapie der
(akuten) Herzinsuffizienz individualisiert
und nur nach Klärung der zugrundeliegenden
Pathophysiologie erfolgen
darf.
In der Regel präsentieren sich die Patienten
mit einem normalen systolischen
Blutdruck (SBD; 90-140 mmHg) oder
einem erhöhten SBD (>140 mmHg,
hypertensiv bedingte akute Herzinsuffizienz).
Nur 5 bis 8% der Patienten
präsentieren sich mit einem SBD unter
90 mmHg („hypotensive akute Herzinsuffizienz“).
Die Prognose dieser Patienten
ist außerordentlich schlecht, vor
allem bei gleichzeitigem Vorliegen einer
Hypoperfusion der Organe (Ponikowski
P Eur Heart J 2016; 37:2129).
Intravenöse Vasodilatatoren sollen bei
der akuten Herzinsuffizienz zur Symptomverbesserung
bei Patienten mit einem
SBD > 90 mmHg eingesetzt werden
(Empfehlungsgrad IIa B der Europäischen
Gesellschaft für Kardiologie).
Dennoch gibt es für diese Empfehlung
keine robuste Evidenz.
Nr. 1, 2018 21

Ularitid bei Herzinsuffizienz
Abb.: Darstellung der beiden koprimären Endpunkte kardiovaskuläre Sterblichkeit sowie klinischer Verlauf der Patienten während der ersten
48 Stunden (modifiziert nach Packer M; N Engl J Med 2017; 376:1956-1964)
22
Unter den Vasodilatatoren kommt es
zu einer Venodilatation sowie gleichzeitig
zu einer arteriellen Vasodilatation.
Die dadurch erreichbare Vorlastund
Nachlastsenkung kann vor allem
bei Patienten mit hypertensiv bedingter
akuter Herzinsuffizienz therapeutisch
sinnvoll sein.
In der Ularitide Efficacy and Safety in
Acute Heart Failure (TRUE-AHF) Studie
wurde nun untersucht, ob die Gabe
des natriuretischen Peptids Ularitid sowohl
zu einer symptomatischen Verbesserung
in der Akutphase als auch
zu einer Reduktion der kardiovaskulären
Sterblichkeit im Langzeitverlauf
führt (Packer M; N Engl J Med 2017;
376:1956). Ularitid ist ein synthetisches
Analogon des Vasodilatators Urodilatin.
In vo rangegangenen randomisierten
Studien konnten hämodynamische
und klinische Vorteile dieser Substanz
nachgewiesen werden (Mitrovic V Am
Heart J 2005; 150:1239, Mitrovic V Eur
Heart J 2006; 27:2823).
Urodilatin ist ein Peptid mit 32 Aminosäuren
der gleichen Sequenz und
Struktur wie das atriale natriuretische
Peptid (ANP) und wird in den distalen
renalen Tubuluszellen sezerniert.
In den Sammelrohren reguliert das
Urodilatin die Natrium-und Wasserreabsorption.
Neben diesen natriuretischen
und diuretischen Eigenschaften
führt die Substanz auch zu einer Vasodilatation
und kommt aufgrund dieser
pleiotropen Wirkungen für den Einsatz
bei der akuten Herzinsuffizienz infrage
(Greenberg B Circ J 2016; 80:1882).
TRUE-AHF ist eine doppelblind randomisierte,
placebokontrollierte Multicenterstudie.
Die Einschlusskriterien
waren
1) die ungeplante Aufnahme in einer
Notaufnahmestation oder Hospitalisierung
wegen akuter Herzinsuffizienz,
2) Ruhedyspnoe, die sich in der vorangegangenen
Woche verschlechtert
hatte,
3) Hinweise für eine Herzinsuffizienz
im Röntgenthorax und
4) BNP-Spiegel > 500 pg/ml oder NTproBNP-Spiegel
> 2.000 pg/ml.
Die Studienmedikation musste innerhalb
von zwölf Stunden nach der initialen
Untersuchung verabreicht werden.
Patienten, die zwei Stunden nach
i.v. Gabe von 40 mg Furosemid immer
noch über Dyspnoe klagten und
einen SBD zwischen 116 mmHg und
180 mmHg hatten, konnten ebenfalls
in die Studie eingeschlossen werden.
Die Patienten erhielten entweder eine
kontinuierliche intravenöse Infu sion
von Ularitid (15 ng/kg KG/min) oder
Placebo für 48 Stunden. Die Infusionsrate
wurde reduziert oder die Infusion
abgebrochen bei Auftreten einer
symptomatischen Hypotonie oder einem
Abfall des SBD unter 100 mmHg
oder um mehr als 40 mmHg. Die Patienten
wurden 6, 24 und 48 Stunden
nach Beginn der Studienmedikation
bezüglich ihres subjektiven Befindens
befragt („global assessment“ mit einer
Einschätzung zwischen „deutliche Verbesserung,
unveränderter Zustand und
erhebliche Verschlechterung“).
Es wurden zwei koprimäre
Endpunkte festgelegt:
1) der kardiovaskuläre Tod während
der gesamten Studiendauer und
2) der klinische Verlauf der Patienten
Nr. 1, 2018

Ularitid bei Herzinsuffizienz
während der ersten 48 Stunden als
sogenannter hierarchischer, klinisch
kombinierte Endpunkt. Kurz gefasst
wurde der Zustand als „verbessert“,
„verschlechtert“ oder „unverändert“
eingeschätzt.
Die insgesamt 2.157 Patienten waren
im Mittel 68 Jahre alt, eine linksventrikuläre
Ejektionsfraktion < 40% fand
sich bei 64,5% (Ularitid) / 65,9% (Placebo),
ein koronare Herzerkrankung als
Ursache der Herzinsuffizienz bei 51,1%
(Ularitid) / 51,4% (Placebo) der Patienten.
Ularitid wurde bei 194 Patienten
(18,1%) und Placebo bei 78 Patienten
(7,4%) abgesetzt, die Dosis wurde bei
106 Patienten (9,9%) bzw. 55 Patienten
(5,2%) reduziert, aber nicht abgesetzt
(p < 0,001 für beide Ereignisse).
Der Hauptgrund für die Dosisreduktion
bzw. Absetzen der Medikation war
eine Hypotonie.
Der koprimäre Endpunkt „Tod kardiovaskulärer
Ursache“ trat bei 236 Patienten
in der UG und bei 225 Patienten
in der PG nach einem medianen
Follow-up von 15 Monaten auf (21,7%
versus 21,0%, HR 1,03; p = 0,75) (Abbildung).
Auch der zweite koprimäre
Endpunkt (klinischer Verlauf der Patienten
während der ersten 48 Stunden)
zeigte keinen signifikanten Unterschied
zwischen beiden Gruppen
(Abbildung).
Auch in präspezifizierten Subgruppen
zeigte sich kein Unterschied. Der NTproBNP-Spiegel
nahm nach 48 Stunden
in der UG deutlicher ab (-3816
pg/ml versus -2595 pg/ml, p < 0,001),
wohingegen sich keine signifikanten
Unterschiede des kardialen Troponin-
T-Spiegels zwischen beiden Gruppen
fanden.
Die Ergebnisse dieser Studie müssen
als enttäuschend eingeschätzt werden.
Gerade die Konzepte einer Vasodilatation
mit Vorlast- und Nachlastsenkung
sowie der Natriurese spielen unter pathophysiologischen
Gesichtspunkten
eine zentrale Rolle bei der Therapie der
akuten Herzinsuffizienz.
Die Studie ist insofern bemerkenswert,
da das Studienprotokoll nach Einschluss
von 40 Patienten als Folge der
Publikation der RELAX-AHF-Studie
(Teerlink JR Lancet 2013; 381:29) geändert
und der Endpunkt „kardiovaskuläre
Sterblichkeit“ hinzugefügt wurde.
In der RELAX-AHF-Studie wurde
das humane rekombinante Relaxin-2
(Serelaxin) ebenfalls bei Patienten mit
akuter Herzinsuffizienz gegenüber Placebo
getestet. Relaxin induziert in Tierversuchen
eine systemische und renale
Vasodilatation, verbessert die arterielle
Compliance und führt zu einer Zunahme
des Herzzeitvolumens (Teichman
SL Heart Fail Rev 2009; 14:321).
Hintergrund des Addendums der
TRUE-AHF-Studie war die Tatsache,
dass in der RELAX-AHF-Studie die
kardiovaskuläre Sterblichkeit bis zum
Tag 180 in der Serelaxingruppe signifikant
reduziert war (RR 0,63 [95% CI
0,41 - 0,96], p = 0,028, Number needed
to treat 29) (Teerlink JR Lancet 2013;
381:29).
Dieses Ergebnis war allerdings ausschließlich
hypothesengenerierend, da
dieses Ereignis weder als primärer noch
als sekundärer Endpunkt im Protokoll
festgelegt, sondern nur als weiterer
Wirksamkeitsendpunkt definiert wurde.
Diese vielversprechende Reduktion
der Sterblichkeit konnte in der nachfolgenden
RELAX-AHF-2 Studie nicht
bestätigt werden, wie die Firma Novartis
in einer Pressemitteilung vom 22.
März 017 bekannt gab ( www.novartis.
com/news/media-releases/novartisprovides-update-phase-iii-study-rlx030-
serelaxin-patients-acute-heart).
In dieser Studie wurden ca. 6600 Patienten
mit akuter Herzinsuffizienz eingeschlossen.
Das Studienmedikament
Serelaxin reduzierte nicht die beiden
koprimären Endpunkte kardiovaskulärer
Tod bis Tag 180 oder Verschlechterung
der Herzinsuffizienz. Die endgültige
Publikation dieser Daten steht
aber noch aus.
Die Literatur der letzten 10 bis 15 Jahre
ist mittlerweile gefüllt von Misserfolgen
in der Therapie der akuten Herzinsuffizienz.
Neben dem schon erwähnten
Serelaxin konnte auch die Substanz
Nesiritide die in sie gesetzten Erwartungen
nicht erfüllen (O‘Connor CM N
Engl J Med 2011; 365:32).
Weitere vernünftige pathophysiologisch
orientierte Therapieansätze
mussten ebenfalls verworfen werden
wie der Endothelin-Antagonist Tezosentan
(McMurray JJ JAMA 2007;
298:2009), der Vasopressin-(V2)Rezeptorantagonist
Tolvaptan (Konstam
MA JAMA 2007; 297:1319) oder der
Adenosin A1-Rezeptorantagonist Rolofyllin
(Massie BM N Engl J Med 2010;
363:1419).
Welche Gründe können hierfür
eine Rolle spielen?
Die (akute) Herzinsuffizienz erscheint
zunächst klinisch als relativ homogenes
Krankheitsbild mit im Vordergrund
stehender Luftnot, Ödemen,
Pleuraergüssen bis hin zum Aszites und
schlimmstenfalls einer Hypoperfusion
aller Organsysteme. Die dahinterliegenden
Ursachen sind jedoch außerordentlich
heterogen und überlappen teilweise.
In den großen Studien werden
die Patienten üblicherweise mit den
Zeichen und Symptomen einer Herzinsuffizienz
eingeschlossen, eine weitergehende
Differenzierung bezüglich
der zugrundeliegenden Pathogenese erfolgt
aber in der Regel nicht.
So hatten auch in der vorliegenden
TRUE-AHF 35,5% der eingeschlossenen
Patienten eine noch erhaltene
bzw. nur leicht eingeschränkte linksventrikuläre
Pumpfunktion (EF > 40%).
Patienten mit einer erhaltenen linksventrikulären
Pumpfunktion und einer
reduzierten linksventrikulären Pumpfunktion
bedürfen aber sicherlich einer
unterschiedlichen individuell angepassten
Therapie, die zum jetzigen
Zeitpunkt aber noch nicht genauer definiert
ist.
Über eine valvuläre Beteiligung, eine
begleitende pulmonalarterielle Hy-
Nr. 1, 2018 23

Ularitid bei Herzinsuffizienz
pertonie oder eine sekundäre relevante
Rechtsherzinsuffizienz werden ebenfalls
keinerlei weiterführende Angaben
gemacht.
Die unterschiedlichen Phänotypen der
Herzinsuffizienz benötigen sicherlich
divergierende therapeutische Interventionen
und können nicht mit einer singulären,
pathophysiologisch orientierten
Therapie als „one size fits all“ Konzept
behandelt werden.
In Analogie zur Therapie der Sepsis,
die auch immer wieder bis zum heutigen
Tage erfolglos versucht hat, mit
spezifischen Interventionen gegen
z. B. bestimmte Zytokine dieses fulminante
Krankheitsbild modifizierend
zu beeinflussen, ist es denkbar, dass die
Antagonisierung bestimmter Komponenten
der neurohumoralen Achse oder
die Amplifizierung potenziell nützlicher
Botenstoffe harte Endpunkte bei
der akuten Herzinsuffizienz nicht beeinflussen
können. Auch wenn die
Symptomverbesserung aus Patientensicht
sicherlich ein wertvolles Therapieziel
darstellt, muss dennoch gefordert
werden, dass harte Endpunkte wie zum
Beispiel kardiovaskuläre Sterblichkeit
oder Gesamtsterblichkeit durch die
Gabe der regelhaft sehr teuren Substanzen
reduziert werden. Dabei sollten
sicherlich nicht nur Ereignisse im
Krankenhaus, sondern auch im Langzeitverlauf
nach sechs Monaten oder
zwölf Monaten in den Blick genommen
werden.
Es ist außerordentlich bedauerlich, dass
so vielversprechende Substanzen wie
das Ularitid oder das Serelaxin durch
die vorliegenden negativen Ergebnisse
zukünftig weder für klinische Studien
noch im klinischen Einsatz zur Verfügung
stehen werden. Der Aufwand
der durchgeführten Studien ist nicht
nur unter finanziellen Gesichtspunkten
gigantisch. Gerade deshalb sollte
man sich fragen, ob die Einschlusskriterien
und die Phänotypisierung der
Patienten in den Studien präzise genug
waren, um einen Effekt der prinzipiell
wirksamen Substanzen auf relevante
harte klinische Endpunkte zu
beweisen. Die Suche nach neuen effektiven
Therapieverfahren bleibt also
offen und stellt eine zunehmende Herausforderung
dar.
„Die meisten Menschen spüren gelegentlich, dass
sie in einem Netz von Illusionen hinleben. Wenige
aber erkennen, wie weit diese Illusionen reichen.
Von Illusionen sich nicht beherrschen lassen, ist ein
unendlich naiver Glaube, aber es ist der intellektuelle
Imperativ, das Gebot der Wissenschaft.“
Friedrich Wilhelm Nietzsche (1844 - 1900),
deutscher Philosoph, Essayist, Lyriker und Schriftsteller
Interessenkonflikte: Keine
Prof. Dr. Uwe Janssens
Chefarzt Klinik für Innere Medizin
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