Palliative-RT - UKSH Universitätsklinikum Schleswig-Holstein

Normalbevölkerung,
Alter ca. 60 Jahre
Kleiner Brust- oder
Prostatakrebs
Wie gefährlich ist Krebs ?
Nach 2 Jahren
überleben noch
Nach 5 Jahren
überleben noch
Nach 10 Jahren
überleben noch
96% 88% 75%
96% 88% 75%
(70-80%)
Fortgeschrittener Krebs 60% 30% 20%
Metastasen 30% 10% 2%
Fazit:
Frühe Krebse sind mit hoher Wahrscheinlichkeit heilbar.
Metastasen sind nur bei wenigen Patienten langfristig heilbar.

Normalbevölkerung,
Alter ca. 60 Jahre
Kleiner Brust- oder
Prostatakrebs
Wie gefährlich ist Krebs ?
Sterberisiko in
den ersten
2 Jahren
Sterberisiko im
3.-5. Jahr
Sterberisiko im
6.-10. Jahr
1-2% 2% 2-3%
1-2% 2% 2-3%
Fortgeschrittener Krebs 20% 10% 2-3%
Metastasen 30% 15% 2-3%
Fazit:
Fortgeschrittene Krebse und Metastasen sind gefährlich, vor allem in
den ersten Jahren nach Diagnose

Tumorart Häufigkeit von
Metastasen
Häufigkeit von Metastasen
Knochen Leber Lunge
andere
Mamma-Ca 30-40% 65% 60% 40% ca. 40%
Prostata-Ca 20-30% 60% 20% 15% 30%
Bronchial-Ca >90% 32% 40% 50% >75%
Kolorektale
Ca
Metastasen sind vorhanden in*
30-40% 5% 35% 20-30% 45%
*Mehrfachnennungen. Aus: Noltenius, Human Oncology.

Primärtumor
(Ausgangsherd,
z.B. Brust, Lunge)
Was sind (Skelett-) Metastasen
und wie entstehen sie ?
Hämatogen
(über das Blut)
Örtliche Lymphknoten
(Lymphknotenmetastasen)
lymphogen
Andere Organe
Knochen, Leber, Lunge, Gehirn
(Fernmetastasen)

Knochenszintigraphie
Suchmethode zur
Entdeckung von
krankhaften
Knochenarealen

Coronal Slices of Thoraco-Lumbar Vertebrae
Krishnamurthy et al., 1997
21

Prostata-Ca: Staging
FDG PET FDG PET/CT
320224
Fluoride PET

Osteolytische
Metastase in
LWK 1
MRT

Knochenmetastase im Jochbein bei Nieren-Ca

Osteoblatische Metastase bei Prostata-Ca

� Schmerzen
Symptome / Probleme
bei Skelettmetastasen
durch Knochenzerstörung (Knochenhaut)
� mangelnde Stabilität des Knochens

Behandlung von Skelettmetastasen
� Schmerzlinderung/-freiheit (Analgesie)
• Schmerzmittel (WHO-Stufenschema)
• Bestrahlung / Radionuklide
• Operation bei Frakturen
• Vertebroplastie
� Stabilität
• Bestrahlung
• Operation
• Vertebroplastie
� Beherrschung der Tumorerkrankung
• Chemo- und/oder Hormontherapie
• Bisphosphonate

Bisphosphonate (ÜL ≥ 6 Monate)
Saad et al., J Natl Cancer Inst, 2002 + 2004:
Phase III Studie: Prostata-ca (N = 422)
Zoledronsäure versus Placebo
Reduktion der “skeletal related events” (Fraktur, MBRK, RT, OP)
von 49% auf 38% (p=0,028)

Vertebroplastie: Indikationen (maligne)
Schmerzhafte Osteolysen, Stabilisierung bei Fraktur-(gefahr)
TU-Ausdehnung epidural / Spinalkanal
= relative Kontraindikation
bestehende neurologische Defizite
= absolute Kontraindikation

Nuklearmedizinische Behandlung von
Skelettmetastasen beim Prostatakarzinom
• intravenöse Applikation eines osteotropen
radioaktiven Strahlers (beta- oder gamma-Strahler)
• Nuklide: Samarium-153, Rhenium-188
• geeignet zur Schmerztherapie bei diffuser
Metastasierung, Ansprechrate ca. 70%
• Nachteil: prolongierte Hämatotoxizität,
Chemotherapie für 2-3 Monate nicht möglich,
ausreichende KM-Reserve erforderlich

Anterior Posterior
Therapy scan (24h p.i.)
after Sm-153-EDTMP (Quadramet) injection
Flare phenomenon
Intense osteoblastic bone metastases
Fluoride-PET before Sm 153-EDTMP therapy
Partial remission of metastases, patient pain free
Fluoride PET 3 months after Sm-153-EDTMP therapy

186 Re HEDP 3.7 GBq 3 months 12 months
Tc99m bone scintigrams at the time of therapy, 3 and 12 months
post therapy show lesions which disappear or improve up to one
year post treatment while others progress
Ralph McCready, 2003

Radiotherapeutische Optionen in der Behandlung
von Skelettmetastasen
Externe
Einzeit -RT
Wirkungs -
ort
Radionuklide dissemi -
niert
Frakt.
externe RT
Wirkungs -
eintritt
Wirkungs -
dauer
Tumor -
effekt
lokal Tage 3-6 Monate nein
Tage 3-6 Monate nein
lokal 2-3 Wochen >6 Monate ja

Skelettmetastasen
Was kann man durch Strahlentherapie erreichen ?
� Schmerzlinderung in ca. 70-80%
Schmerzfreiheit in ca. 50%
� mittelfristiger Erhalt der Stabilität in ca. 70%
nicht geeignet: Brüche an tragenden Knochen
� örtliche Beherrschung der Tumorerkrankung in ca. 30%
� sehr geringes Risiko für Komplikationen und gut mit
Chemotherapie kombinierbar
= Vorteil gegenüber einer Operation

Wie schnell wirkt die Strahlentherapie ?
Schmerzintensität
� Wirkungseintritt nach 1-2 Wochen
� Endgültiger Effekt nach 4-6 Wochen
� Stabilität des Knochens nach 6-12 Wochen
Bestrahlung,
1x täglich
2-3 Wochen

Schmerzen: 70-80% Besserung
Reference
Niewald,
IJROBP, 1996
Steenland,
Radiother Oncol, 1999
Bone Pain Trial
Working Party,
Radiother Oncol, 1999
Patients
N
100
1,171
765
Study-
Design
randomized
randomized
randomized
Schedules
5x4 Gy
vs.
15x2 Gy
1x8 Gy
vs.
6x4 Gy
1x8 Gy
vs.
5x4 Gy / 10x3 Gy
Results
no differences
Similar pain relief;
more re-treatments
(24% vs. 6%) and
fractures (4% vs. 2%)
no
differences
Wu et al., IJROBP 2003: Meta-Analyse (N=2.683, 8 randomisierte Studien):
1 x 8 Gy = Standard für unkomplizierte, schmerzhafte Knochenmetastasen
gilt nicht bei Vorliegen motorischer Defizite

Frakturrisiko von Knochenmetastasen
nach Strahlentherapie
Geringeres Risiko für
Frakturen bei höherer Dosis:
Schmerz: kein Einfluss der
Strahlendosis
Tumorkontrolle: besser mit
höherer Strahlendosis
Dutch Bone Study Group, Radiother & Oncol 2003

Rekalzifizierung einer Osteolyse
6 Monate nach RT
Koswig et al., STO 1999 (N=107):
vorher
nachher
6 Mon. nach RT: Zunahme der Knochendichte um 173% (10 x 3 Gy) vs. 120% (1 x 8 Gy);
klinische Relevanz ?

Externe RT
(1x8 Gy / 10x3 Gy)
• wenige Herde
oder
• lokale Symptome
• ÜLZ > 1 Monat
Knochenmetastasen: Zusammenfassung
Radionuklide
(Re, Sm)
• diffuse Metastasen
• Schmerzen
• ÜLZ > 2-3 Monate
OP
• Fraktur (-gefahr)
• ÜLZ > 6 Monate

Motor. Defizite => schlechte ÜL-Prognose
Author Year of
publication
N patients Median survival time
Sorensen et al. 1990 149 2.3
Kim et al. 1990 59 2.5
Maranzano et al. 1995 209 6
Helweg-Larsen et al. 1995 107 3.4
Rades et al. 2001 131 5
Hoskin et al. 2003 102 3.5
Maranzano et al. 2005 276 4
after RT (months)

Die metastatisch bedingte RM-Kompression:
eine interdisziplinäre Herausforderung
aus radio-onkologischer Sicht
PD Dr. Dirk Rades
Klinik für Strahlentherapie
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck

MBRK bei 5-10%
aller Tumorpatienten
häufigste Primärtumoren:
Mamma-Ca
Prostata-Ca
Bronchial-Ca
Plasmozytom
MBRK: Hintergrund
Läsion des WK
Läsion der
dorsalen Elemente
Prasad et al., Lancet Oncol 2005

Detektion einer MBRK:
Sensitivität: 93%
Spezifität: 97%
Diagnostik: MRT
Differenzierung zwischen benigner
und maligner RM-Kompression:
Sensitivität: 98%
Spezifität: 100%
Li et al., Magn Reson Imaging 1988
LL

Reference
Helweg-Larsen,
IJROBP, 2000
Gilbert,
Ann Neurol, 1978
Kovner,
J Neurooncol, 1999
Klinische Symptome
Patients
N
153
130
79
Pain
(%)
Motor
deficits
(%)
Sensory
deficits
(%)
Autonomic
dysfunction
(%)
88 61 78 40
96 76 51 57
70 91 46 44

Corticosteroide
=> Wirksamkeit gesichert, optimale Dosis unklar
Reference
Sørensen,
Eur J Cancer, 1994
Heimdal,
J Neurooncol, 1992
Patients
N
57
66
Study-
Design
randomized
Case-control
study
Dexamethasone
doses
96mg / 4 days
vs.
no steroids
96mg / 4 days
vs.
10mg + 16mg/d
Results
Ambulatory
81% vs. 63%
(P=0.046)
Not stated
Serious
adverse
effects
11% vs. 0%
(psychoses,
ulcers)
14% vs. 0%
(ulcers,
bleeding,
perforation)
Loblaw et al., J Clin Oncol 2005, Review

Aviles,
Reference
Leuk Lymphoma, 2002
Wallington,
R&O, 1997
Radiochemotherapie
Patients
N
48
(lymphoma)
48
(lymphoma/
myeloma)
Treatment
RT alone (N=16)
CT alone (N=11)
RCT (N=21)
RT alone (N=24)
RCT (N=24)
Local
Control
at 10 yrs.
50%
46%
76%
58%
75%
Overall
Survival
at 10 yrs.
58%
38%
76%
n.s.
Ll2
Ll2

Chirurgie
sofortige Entlastung des Myelons
direkte mechanische Stabilisierung
Indikationen:
intraspinales Knochenfragment
instabile Wirbelsäule
drohende Sphinkter-Dysfunktion
kein Ansprechen auf RT
Z.n. Langzeit-RT

Laminektomie
nur bei Kompression von dorsal
(Entfernung von Dornfortsatz
und bd. Laminae)
Chirurgie: Techniken
Anteriore Dekompression
transthorakal (BWS) oder retroperitoneal
(Entfernung von WK und Tumormasse,
Ersatz durch Zement und Fixation)
Prasad et al. Lancet Oncol 2005; Lövey, Dissertation, 2000

Reference
Patchell,
Lancet, 2005
Sorensen,
Cancer, 1990
Landmann,
IJROBP, 1992
Chirurgie: Ergebnisse
Patients
N
101
345
140
(153 episodes)
Study-
Design
randomized
retrospective
retrospective
Treatment
RT alone (n=51)
OP + RT (n=50)
RT alone (n=149)
OP alone (n=105)
OP + RT (n=91)
RT alone (n=26)
OP + RT (n=127)
Ambulatory
Post-RT
57%
84%
p= 0.001
38%
34%
53%
p=0.001
77%
89%

Die “Patchell“ Studie (Lancet, 2005)
randomized trial (stopped after interim analysis)
OP plus 10 x 3 Gy (N=50) vs. 10 x 3 Gy alone (N=51)
ability to walk after treatment: 42/50 (84%) vs. 29/51 (57%), p=0.001
maintaining ambulatory status for: median 122 vs. 13 days, p=0.003
OP only for selected patients:
KPS ≥ 70
Survival ≥ 3 months
no paraplegia > 48 hours
only 1 spinal segment involved
no myeloma etc.
OP-related complications: total = 17%

Alleinige RT: Wirksamkeit
Ryu et al.,
Cancer 2003

Alleinige RT: das geeignete Schema ?
Schmerzen - Rekalzifizierung - motorische Defizite
1x8 Gy?? 15x1.8 Gy??
1x10 Gy??
5x4 Gy?? 3x5 + 5x3 Gy??
6x4 Gy??
5x5 Gy??
20x2 Gy??
4x4 Gy??
2x6 Gy??
2x8 Gy?? 14x2.5 Gy??
10x3 Gy??
15x2.5 Gy??

Motor. Defizite => schlechte ÜL-Prognose
Author Year of
publication
N patients Median survival time
Sorensen et al. 1990 149 2.3
Kim et al. 1990 59 2.5
Maranzano et al. 1995 209 6
Helweg-Larsen et al. 1995 107 3.4
Rades et al. 2001 131 5
Hoskin et al. 2003 102 3.5
Maranzano et al. 2005 276 4
after RT (months)
Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit ?

Evaluation of five radiation schedules
and prognostic factors for MSCC
in a series of 1,304 patients
Schema Zeit N Pat.
1 x 8 Gy 1 Tag 261
5 x 4 Gy 1 Woche 279
10 x 3 Gy 2 Wochen 274
15 x 2.5 Gy 3 Wochen 233
20 x 2 Gy 4 Wochen 257
Rades et al., JCO 2005

%
%
60
40
20
0
60
40
20
0
Verbesserung Status idem
at 1 month (p=0.90) at 3 months (p=0.95) at 6 months (p=0.89)
1 x 8 Gy 5 x 4 Gy 10 x 3 Gy 15 x 2.5 Gy 20 x 2 Gy
Verschlechterung
at 1 month (p=0.93) at 3 months (p=0.26) at 6 months (p=0.41)
1 x 8 Gy 5 x 4 Gy 10 x 3 Gy 15 x 2.5 Gy 20 x 2 Gy
%
60
40
20
0
at 1 month (p=0.85) at 3 months (p=0.77) at 6 months (p=0.80)
1 x 8 Gy 5 x 4 Gy 10 x 3 Gy 15 x 2.5 Gy 20 x 2 Gy
Multivariate Analyse
Time of developing Motor Deficits: p < 0.001
Type of Primary Tumor: p < 0.001
Ambulatory Status pre-RT: p < 0.001
ECOG Performance Status: p < 0.001
Interval FD to MSCC: p < 0.001
No. of involved vertebrae: p = 0.014
Fractionation Schedule: p =0.365

Freedom from
Recurrence
%
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
Lokale Kontrolle
10 20 30 40
Time (months)
20 x 2 Gy
10 x 3 Gy}
p=0.71
15 x 2.5 Gy
5 x 4 Gy
1 x 8 Gy
} p=0.44
} p

Rezidiv nach Kurzzeit-RT
Re-RT= effektiv und sicher (EQD2 ≤ 50 Gy)
medianes Follow up nach Re-RT: 12 (4-42) Monate
1 month after Re-RT
Improvement
No change
Deterioration
6 months after Re-RT
Improvement
No change
Deterioration
40 % (25/62)
45 % (28/62)
15 % (9/62)
55 % (21/38)
42 % (16/38)
3 % (1/38)
Rades et al., IJROBP 2005

Rezidiv nach Langzeit-RT
OP ? Re-RT ? (=> neue RT-Techniken)
IMRT / Tomotherapy Intensity-modulated RS
pro: höhere Dosis, höhere Präzision
contra: Immobilisation, kostenintensiv, zeitintensiv
Protonen
Ryu et al., Cancer 2003 Prasad et al., Lancet Oncol 2005

Patienten mit Oligo-Metastasierung und
Entwicklung motorischer Defizite >14 Tage
Breast
cancer
N=98
Prostate
cancer
N=64
Myeloma /
lymphoma
N=40
Entire
subgroup
N=302
Response to RT 100% 100% 100% 99%
Ambulatory after RT 99% 94% 100% 96%
Regaining ambul. status 86% 69% 100% 76%
2-year local control 87% 82% 100% 88%
2-year overall survival 73% 69% 94% 67%
Rades et al., JCO, 2007

Vergleich Kurzzeit-RT vs. Langzeit-RT
bei 4 Tumorentitäten: Motorische Funktion
Breast cancer (N=335)
Short-course RT
Long-course RT
Prostate cancer (N=281)
Short-course RT
Long-course RT
Non-small-cell lung cancer (N=252)
Short-course RT
Long-course RT
Myeloma (N=172)
Short-course RT
Long-course RT
Improvement %
34
30
34
32
15
13
39
59
P
0.81
0.83
0.87
0.10

Plasmozytome (n=172)
Verbesserung der Motorischen Funktion
%
100
80
60
40
20
0
at 1 month
(p=0.10)
at 3 mos.
(p=0.08)
at 6 mos.
(p=0.043)
at 12 mos.
(p=0.003)
at 18 mos.
(p=0.07)
Short-course RT Long-course RT
at 24 mos.
(p=0.33)

Vergleich Kurzzeit-RT vs. Langzeit-RT
bei 4 Tumorentitäten: Lokale Kontrolle
Breast cancer (N=335)
Short-course radiotherapy
Long-course radiotherapy
Prostate cancer (N=281)
Short-course radiotherapy
Long-course radiotherapy
Non-small-cell lung cancer (N=252)
Short-course radiotherapy
Long-course radiotherapy
Myeloma (N=172)
Short-course radiotherapy
Long-course RT
Local control
at 1 year (%)
84
96
77
94
70
85
92
94
P
0.008
0.001
0.10
0.08

Motorische Defizite: Zusammenfassung
Langzeit-RT bei
1. Plasmozytom (bessere motorische Funktion)
2. Mamma- und Prostata-Ca mit guter ÜL-Prognose (weniger Rezidive)
Kurzzeit-RT bei allen anderen Patienten
OP + RT für ausgewählte Patienten (nicht bei Oligometastasierung ?)
Alleinige RT weiterhin von großer Bedeutung
Rezidiv nach Kurzzeit-RT: Re-RT
Rezidiv nach Langzeit-RT: OP ? Re-RT ? neue RT-Techniken
Prospektive Studien erforderlich (Kurzzeit-RT vs. Langzeit-RT)

Hirn-Metastasen: Prognose
� No therapy: Median survival 1-2 months
� Steroids: Median survival 2.5 months
� WBRT: Median survival 3-6 months;
1-year survival 10%

Radiation schedule
Multiple Hirn-Metastasen
Ganzhirn-Bestrahlung
medianes ÜL: 3-6 Monate
30 Gy/10 fractions (n=257)
Higher doses (n=159)
Radiation schedule
30 Gy/10 fractions (n=257)
Higher doses (n=159)
At 6 months
(%)
33
29
39
41
At 12 months
(%)
20
18
24
30
P
0.86
0.61

Linearbeschleuniger
Multi Leaf Collimator (MLC)

WBRT: Bestrahlungs-Technik

Simulations-Tisch

Simulator

Lagerung

Laser

Final Position

Augen-Markierungen

Augen-Markierungen

Thermoplastische Maske

Wasserbad

Maske

Maske

Maske

1-2 Hirn-Metastasen
Radiochirurgie (SRS) besser als WBRT
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0 10 20 30 40 50
time to brain rec (Mos)
WBRT SRS
1
3
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0 10 20 30 40 50
max. Follow up (Mos)
Lokale Kontrolle (p=0.02) Überleben (p=0.04)
1
3

Survival
SRS (N=94)
OP + WBRT (N=112)
Brain Control
SRS (N=94)
OP + WBRT (N=112)
1-2 Hirn-Metastasen
SRS versus OP + WBRT
At 6 months
(%)
68
61
74
67
At 12 months
(%)
54
38
49
44
At 18 months
(%)
36
30
28
34
At 24 months
(%)
20
14
19
15
P
0.19
0.52

Treatment
1-2 Hirn-Metastasen
OP + WBRT + boost vs OP + WBRT
OP + WBRT alone (N=99)
OP + WBRT + boost (N=102)
Treatment
OP + WBRT alone (N=99)
OP + WBRT + boost (N=102)
At 6 months
(%)
59
82
66
81
At 12 months
(%)
41
66
43
71
At 18 months
(%)
33
51
33
60
At 24 months
(%)
14
48
14
50
P

Radiochirurgie: Gamma-Knife
Elekta Homepage

Radiochirurgie: Gamma-Knife
Elekta Homepage

Radiochirurgie: Einzeit-Stereotaxie

Stereotactic Frame

Planung

Planung

Lagerung

Behandlung

Fraktionierte stereotaktische RT
Brainlab Homepage

Fraktionierte stereotaktische RT
Milker-Zabel, IJROBP ,2001

Hirnmetastasen: Zusammenfassung
Multiple Hirnmetastasen
alleinige WBRT (10x3 Gy) Kurzzeit-RT?
1-2 Hirnmetastasen
Radiochirurgie, insb. bei kl. Herden oder Inoperabilität
OP + alleinige WBRT nicht zu empfehlen,
oder OP + WBRT + boost
Prospektive, randomisierte Studien erforderlich !