05 Vasopressin bei der Sepsis

Vasopressin und die Niere
VANISH Trial - Vasopressin und die
Niere: Mehr Fragen als Antworten
Effect of early vasopressin vs norepinephrine on kidney failure in patients
with septic shock: The VANISH randomized clinical trial.
Gordon AC, Mason AJ, Thirunavukkarasu N, Perkins GD, Cecconi M, Cepkova M, Pogson DG, et al. JAMA 2016; 316:509-18
IMPORTANCE: Norepinephrine is currently recommended as the
first-line vasopressor in septic shock; however, early vasopressin use
has been proposed as an alternative.
OBJECTIVE: To compare the effect of early vasopressin vs norepinephrine
on kidney failure in patients with septic shock.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: A factorial (2×2),
double-blind, randomized clinical trial conducted in 18 general adult
intensive care units in the United Kingdom between February 2013
and May 2015, enrolling adult patients who had septic shock requiring
vasopressors despite fluid resuscitation within a maximum of 6
hours after the onset of shock.
INTERVENTIONS: Patients were randomly allocated to vasopressin
(titrated up to 0.06 U/min) and hydrocortisone (n = 101), vasopressin
and placebo (n = 104), norepinephrine and hydrocortisone
(n = 101), or norepinephrine and placebo (n = 103).
MAIN OUTCOMES AND MEASURES: The primary outcome was
kidney failure-free days during the 28-day period after randomization,
measured as (1) the proportion of patients who never developed kidney
failure and (2) median number of days alive and free of kidney failure
for patients who did not survive, who experienced kidney failure,
or both. Rates of renal replacement therapy, mortality, and serious
adverse events were secondary outcomes.
RESULTS: A total of 409 patients (median age, 66 years; men,
58.2%) were included in the study, with a median time to study drug
administration of 3.5 hours after diagnosis of shock. The number of
survivors who never developed kidney failure was 94 of 165 patients
(57.0%) in the vasopressin group and 93 of 157 patients (59.2%) in
the norepinephrine group (difference, -2.3% [95% CI, -13.0% to 8.5%]).
The median number of kidney failure-free days for patients who did not
survive, who experienced kidney failure, or both was 9 days (interquartile
range [IQR], 1 to -24) in the vasopressin group and 13 days (IQR,
1 to -25) in the norepinephrine group (difference, -4 days [95% CI, -11
to 5]). There was less use of renal replacement therapy in the vasopressin
group than in the norepinephrine group (25.4% for vasopressin
vs 35.3% for norepinephrine; difference, -9.9% [95% CI, -19.3% to
-0.6%]). There was no significant difference in mortality rates between
the groups. In total, 22 of 205 patients (10.7%) had a serious adverse
event in the vasopressin group vs 17 of 204 patients (8.3%) in the
norepinephrine group (difference, 2.5% [95% CI, -3.3% to 8.2%]).
CONCLUSIONS AND RELEVANCE: Among adults with septic
shock, the early use of vasopressin compared with norepinephrine did
not improve the number of kidney failure-free days. Although these
findings do not support the use of vasopressin to replace norepinephrine
as initial treatment in this situation, the confidence interval
included a potential clinically important benefit for vasopressin, and
larger trials may be warranted to assess this further.
Nach zahlreichen kleineren Studien
brachte der multizentrische VAsopressin
in Septic Shock Trial (VASST) erstmalig
Klarheit über die Outcomeeffekte
von Arginin Vasopressin (AVP) im
septischen Schock (Russell JA; N Engl
J Med 2008; 358:877). Auch wenn die
positiven hämodynamischen Effekte
20
von AVP bestätigt werden konnten,
so waren dessen Auswirkungen auf
die 28-Tage-Mortalität ernüchternd
(AVP kombiniert mit Noradrenalin
vgl. mit Noradrenalin alleine, 35,4 vs.
39,3%, p=0,26). Hauptkritikpunkte am
VASST-Studiendesign waren die Patientenselektion
(Ausschluss von Patienten,
welche von AVP profitieren hätten
können) und die verwendete AVP-
Dosis (max. 0,03 IU/min).
Bei genauer Analyse der VASST-Ergebnisse
zeigten sich jedoch auch gewisse
positive Signale:
1) Eine geringere Mortalität von Patienten
mit einem niedrigen Noradre-
Nr. 5, 2016

Vasopressin und die Niere
A Serum-Kreatinin
B Harnmenge
Höchstes Kreatinin (mg/dL)
Medikament
Vasopressin
Noradrenalin
Gesamt-Urinmenge 24 Stunden (ml)
Tage nach Randomisierung
Tage nach Randomisierung
Abb.: Serum-Kreatinin und Harnmenge über die ersten 7 Tage nach Studienmedikament (Noradrenalin, Vasopressin)
(modifiziert nach Gordon AC; JAMA 2016; 316; 509)
nalinbedarf (≤14 µg/min) vor AVP
Beginn suggerierte, dass ein früher
Beginn von AVP im septischen
Schock vorteilhaft sein könnte.
2) Die Kombination von AVP und
Hydrocortison war in einer post hoc-
Analyse mit einem besseren Überleben
verbunden (Russell JA; Crit Care
Med 2009; 37:811). Diese Ergebnisse
wurden in zwei weiteren Kohorten
bestätigt (Torgersen C; Intensive
Care Med 2011; 37:1432; Bauer SR;
J Crit Care 2008; 23:500).
3) Bei septischen Schockpatienten mit
einem erhöhten Risiko (RIFLE-
Stadium „Risk“), ein akutes Nierenversagen
zu entwickeln, führte
AVP zu einer geringeren Rate eines
akuten Nierenversagens (Gordon
AC; Intensive Care Med 2010;
36:83).
Angesichts einer selektiven AVP-vermittelten
Dilatation des vas afferens
bei gleichzeitiger Konstriktion des vas
efferens mit resultierender Erhöhung
des glomerulären Filtrationsdruckes,
erscheinen diese Ergebnisse physiologisch
gut begründbar. Positive Auswirkungen
von AVP auf die Nierenfunktion
(Serumkreatinin, Diurese) wurden
bereits in früheren Studien beschrieben
(Holmes CL; Intensive Care Med 2001;
27:1416; Tsuneyoshi I; Crit Care Med
2001; 29:487). Zur Klärung dieser Hinweise
auf vorteilhafte Effekte von AVP
im septischen Schock wurden weitere
Studien gefordert.
Anthony Gordon, ein Anästhesist und
Intensivmediziner vom Imperial College
London sowie Co-Investigator der
VASST-Studie, nahm sich dieser Herausforderung
an und plante den VA-
NISH (VAsopressin versus Noradrenaline
as Initial therapy in Septic sHock)
trial. Diese Studie wurde über einen
2,5-jährigen Zeitraum an 18 chirurgisch-medizinischen
Intensivstationen
in England durchgeführt.
Die Autoren wählten ein faktorielles
(2x2), doppel-blindes, randomisiertes
Studiendesign. Alle Patienten >16
Jahre mit Sepsis (entsprechend der „alten“
Sepsisdefinition) (Bone RC; Chest
1992; 101:1644) und Vasopressorbedarf
trotz adäquater Flüssigkeitstherapie
wurden bezüglich einer Studienteilnahme
evaluiert.
Anders als in der VASST-Studie wurden
vergleichsweise wenige Ausschlusskriterien
angewandt. Anschließend
wurden die selektierten Patienten in
eine von vier Gruppen randomisiert
(siehe Abbildung). Die Randomisierung
erfolgte in Blöcken von vier bis
acht Patienten entsprechend einer
Computer-generierten Liste und wurde
nach Zentren stratifiziert. Dadurch
wird versucht, Zentrums-spezifische
Behandlungsunterschiede bestmöglich
auszugleichen.
In allen Gruppen wurde ein mittlerer
arterieller Blutdruck von 65-75 mmHg
bzw. nach Verordnung der behandelnden
Ärzte angestrebt. War der Patient
trotz der Gabe von Medikament 1
und 2 immer noch hypotensiv, konnte
„open-label“ Noradrenalin oder Adrenalin
zusätzlich verabreicht werden.
Als primären Studienendpunkt wählten
die Autoren die Anzahl Nierenversagen-freier
Tage. Dabei wurde das Nierenversagen
als Stadium 3 des Acute
Kidney Injury Network (AKIN) definiert.
Allerdings war aus statistischen
Gründen eine Differenzierung der
Studienpopulation in Überlebende, die
nie ein Nierenversagen entwickelten
und Nicht-Überlebende bzw. Patienten
mit Nierenversagen notwendig. Basierend
auf diesem Studienendpunkt wurde
die Poweranalyse (alpha, 5%; beta,
80%) berechnet.
Die Autoren nahmen an, dass das Risiko,
ein Nierenversagen zu entwickeln,
durch die Gabe von AVP um 20-25%
reduziert werden konnte (bei einer erwarteten
Häufigkeit eines Nierenversagens
von 30-50%). Unter Annahme
einer 3% drop-out-Rate waren insgesamt
412 Patienten für den Studieneinschluss
vorgesehen.
Nr. 5, 2016 21

Vasopressin und die Niere
Tabelle: Zusammenfassung wichtiger Ergebnisse des VANISH-Trials
(modifiziert nach Gordon AC; JAMA 2016; 316:509)
Vasopressin
Noradrenalin
Absolute
Differenz (95% CI)
HC Plazebo Gesamt HC Plazebo Gesamt
Rate NV (%)* 46/48 (56,8) 48/84 (57,1) 94/165 (57) 46/77 (59,7) 47/80 (58,8) 93/157 (59,2) -2,3 (-13 bis 8,5)
NV-freie Tage (n)** 5 (0-23) 12 (1-25) 9 (1-24) 13 (0-25) 14 (1-24) 13 (1-25) -4 (-11 bis 5)
NV (%) 41/101 (40,6) 46/104 (44,2) 87/205 (42,4) 46/101 (45,5) 51/103 (49,5) 97/204 (47,5) -5,1 (-15,2 bis 5)
Dauer NV (Tage) 4 (1-7) 2 (1-6) 3 (1-7) 3 (2-6) 4 (2-8) 4 (2-8) -1 (-2 bis 0) #
Bedarf RRT (%) 29/101 (28,7) 23/104 (22,1) 52/205 (25,4) 32/101 (31,7) 40/103 (38,8) 72/204 (35,3) -9,9 (-19,3 bis -0,6) #
Mittlerer SOFA-Score
(Punkte; SD)
Unerwünschte
Ereignisse (n)
28-Tage-
Mortalität (%)
6,1 (3,4) 5,8 (3,1) 6 (3,3) 6,1 (3,1) 6,3 (3,5) 6,2 (3,3) -0,2 (-0,9 bis 0,4)
9/101 (8,9) 13/104 (12,5) 22/205 (10,7) 11/101 (10,9) 6/103 (5,8) 17/204 (8,3) 2,5 (-3,3 bis 8,2)
33/100 (33) 30/104 (28,8) 63/204 (30,9) 29/101 (28,7) 27/103 (26,2) 56/204 (27,5) 3,4 (-5,4 bis 12,3)
Die Daten sind als Medianwerte mit Interquartilenrange bzw. als Prozent angegeben.
*, bei Überlebenden; **, bei Nichtüberlebenden bzw. Patienten, die ein Nierenversagen entwickelt haben; #, signifikantes Ergebnis.
HC, Hydrokortison; 95%CI, 95% Konfidenzintervall; NV, Nierenversagen; RRT, Nierenersatztherapie; SOFA, Sequential Organ Failure Assessment; SD, Standardabweichung.
Die statistische Analyse erfolgte nach
einem modifizierten „intention-totreat“
Prinzip sowie auf einer „as-treated“
und „per protocol“ Basis.
Insgesamt wurden 421 Patienten in den
Trial eingeschlossen, von denen 13 Patienten
nach Randomisierung ausgeschlossen
werden mussten und somit
408 Patienten in die Analyse inkludiert
wurden. Die Patientencharakteristika
zum Zeitpunkt der Randomisierung
entsprachen einer typischen
septischen Schockpopulation (Alter,
66 Jahre; Männeranteil, 58%; Body
Mass Index, 26) mit einer hohen Rate
an Pneumonien (n=165; 41%) und einer
vergleichsweise geringen Rate an
chirurgischen Patienten (n=78; 18%).
85% der Patienten erhielten in den
ersten sechs Stunden vor Randomisierung
einen Vasopressor, was aus praktischer
Sicht unvermeidbar war. Auffallend
war eine niedrige mechanische
Beatmungsrate von 58% (n=236). Der
mediane APACHE-II-Score betrug
24 (19-30) Punkte.
Verglichen mit einer alleinigen Noradrenalintherapie
führte die Therapie
mit AVP zu einem höheren arteriellen
Blutdruck bei gleichzeitig reduziertem
Noradrenalinbedarf. Die Anzahl Nierenversagen-freier
Tage unterschied
sich nicht zwischen der AVP- und Noradrenalingruppe
(p=0,88).
Die wichtigsten weiteren Ergebnisse
der Studie sind in der Tabelle zusammengefasst.
Es zeigte sich keine Interaktion
zwischen Vasopressin und Hydrocortison
mit der 28-Tage-Mortalität
(p=0,98; Regressionsmodell nach
Cox). Die Autoren folgern aus den Ergebnissen,
dass der Einsatz von AVP
verglichen mit Noradrenalin die Anzahl
Nierenversagen-freier Tage bei Patienten
mit septischem Schock nicht erhöhen
kann. Sie räumen allerdings ein,
dass ein vorteilhafter Effekt von AVP
nicht ausgeschlossen werden kann und
daher weitere Studien erforderlich sind.
Der VANISH Trial befasste sich mit
mehreren wichtigen klinischen Fragestellungen
rund um den Einsatz von
AVP im septischen Schock.
Das Studiendesign ist äußerst komplex
und man muss den Autoren für die saubere
Durchführung desselben großen
Respekt zollen und herzlich gratulieren.
Gerade die Doppelverblindung
und Plazebokontrolle erfüllt alle Anforderungen
an eine qualitativ hochwertige
Methodik.
Trotz aller positiver Aspekte könnte
man jedoch bei genauer Analyse der
Studie den Eindruck bekommen, dass
sich die Autoren mit der Anzahl an
Fragestellungen und dem dadurch gewählten
2x2 faktoriellen Design etwas
übernommen haben und zu keinem
validen Ergebnis gekommen sind (mit
Nr. 5, 2016 23

Vasopressin und die Niere
Ausnahme der durchaus zutreffenden
Schlussfolgerung, dass weitere Studien
notwendig sind).
Der Hauptstudienendpunkt, die Anzahl
Nierenversagen-freier Tage, erscheint
dabei noch am besten interpretierbar.
Ähnlich wie in früheren Studien
zeigte sich auch hier ein biologisches Signal,
dass AVP die Nierenfunktion im
septischen Schock positiv beeinflusst.
Die Tatsache, dass der Beginn der Nierenersatztherapie
in den Studienzen tren
nicht standardisiert war, verleiht dem
Ergebnis, dass eine Nierenersatztherapie
in der AVP-Gruppe weniger häufig
begonnen wurde als in der Noradrenalingruppe,
einen unangenehmen (unglaubwürdigen?)
Beigeschmack.
Weiterhin ist es unglücklich, dass der
primäre Studienendpunkt in zwei Parameter
aufgeteilt werden musste. Zuletzt
könnte man kritisieren, dass die
Poweranalyse auf einer äußerst ambitionierten
Annahme (AVP könnte die
Rate eines Nierenversagens um 25% reduzieren)
basierte und somit zu wenige
Patienten eingeschlossen wurden, um
einen geringeren, aber durchaus noch
klinisch relevanten Effekt (z. B. Reduktion
der Nierenversagensrate um 10%)
nachzuweisen.
Etwas mehr klinische Schlussfolgerungen
lässt hingegen die Frage nach dem
frühen Beginn von AVP im septischen
Schock zu. Die Autoren verwendeten
AVP in einer adäquaten Dosis als primären
Vasopressor und beobachteten
keinen Hinweis auf eine Verbesserung
der 28-Tage-Mortalität (siehe Tabelle).
Angesichts der sogar etwas höheren
Mortalität in der AVP-Gruppe erscheint
ein Überlebensvorteil durch den
Einsatz von AVP als primären Vasopressor
im septischen Schock äußerst
unwahrscheinlich. Die Studie erlaubt
keine Schlussfolgerung bezüglich der
AVP-Dosierung und deren Auswirkungen
auf hämodynamische und Outcome-relevante
Endpunkte.
Die letzte und äußerst interessante Fragestellung,
ob die Kombination von
AVP und Hydrocortison im septischen
Schock von Vorteil ist, bleibt durch die
vorliegenden Studienergebnisse gänzlich
unbeantwortet. Da „lediglich“ 80
Patienten mit AVP und Hydrocortison
gemeinsam behandelt wurden, ist
es nicht möglich, daraus Schlüsse für
den klinischen Alltag zu ziehen.
Zusammenfassend erlaubt der komplexe,
aber sauber durchgeführte VANISH
Trial verschwindend wenig Praxis-relevante
Schlussfolgerungen. Schade, dass
nicht mehr Patienten eingeschlossen
wurden, denn dies ist jetzt die Aufgabe
der von den Autoren geforderten Folgestudie.
Interessenkonflikte: Keine
PD Dr. Martin Dünser, DESA, EDIC
Department of Critical Care
University College of
London Hospital
United Kingdom
martin.duenser@i-med.ac.at
ERRATUM
Bedauerlicherweise ist es im
Beitrag vom Prof. John „Beginn
der Nierenersatztherapie bei AKI:
Ist früh wirklich besser?“ im Heft
4/2016 zu einem sinnentstellenden
Fehler in Abbildung 2
(Seite 8) durch eine fehlerhafte
Übersetzung des Lektorats
gekommen.
Die Beschriftung der y-Achse
der Abbildung 2 sollte (wie auch
im Text richtig ausgeführt)
lauten: „Wahrscheinlichkeit zu
versterben %“ (und nicht
wie irrtümlich angeführt
„Überlebenswahrscheinlichkeit“).
Wir bedauern diesen Fehler.
„In dem Moment, in dem man erkennt, wie gut es einem selber geht und wie
unglaublich schlecht es anderen geht, in diesem Moment ist es da. Das Bedürfnis,
etwas zu verändern, nicht tatenlos und machtlos hinzunehmen, zu helfen.
Warum wir das tun? Weil es uns gut tut. Helfen berührt - jene, denen wir mit
unserer Arbeit helfen können, aber noch viel mehr berührt es uns selber. Wir haben
die Macht, Zustände, mit denen wir nicht einverstanden sind, zu verändern. Es gibt
kein Gefühl, das auch nur annähernd dem gleichkommt.“
Dr. Eva-Susanne Ehrenreich
www.helfen-beruehrt.at
24
Nr. 5, 2016