Intensiv-News Ausgabe 05-2016

ISSN 1682-6833 Erscheinungsort: Wien; Verlagspostamt: A-8600 Bruck/Mur Jahrgang 20, Ausgabe 5/16
Sauerstofftherapie:
Ein zweischneidiges Schwert!
In den Jahren 1771 und 1774 wurde
durch den deutsch-schwedischen Apotheker
Carl Wilhelm Scheele und den
britischen Chemiker Joseph Priestley
unabhängig voneinander erstmalig das
farb- und geruchlose Gas Sauerstoff beschrieben.
Ab 1902 begann die Etablierung
der Sauerstofftherapie in der Medizin,
nachdem durch die industrielle Produktion
mithilfe des Lindeverfahrens zur
Luftzerlegung und -verflüssigung sowie
durch die steuerbare Applikationsweise
mittels Druckreduktionsventilen durch
Dräger die Voraussetzungen hierfür geschaffen
waren (Koehler N; Pneumologie
2011; 65:736).
In der Folge wurde Sauerstoff mit breiter
Indikation eingesetzt und ist heute wahrscheinlich
das am häufigsten verordnete
Medikament in der Medizin.
INHALT
Hydrocortison bei Sepsis? • ß-Blocker in der Sepsis
Blutungsrisiko bei Leberzirrhose • Vasopressin und die Niere
Kongresse und Veranstaltungen • Positionspapier Ethik
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1938 1942 1944 1979 1984 1987 1991 1994 1996 1997 1999 2000 2001 2002 2005 2007 2011 2015 ...
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Sauerstofftoxizität
Effect of conservative vs conventional oxygen therapy on mortality among
patients in an intensive care unit: The oxygen-ICU randomized clinical trial.
Girardis M, Busani S, Damiani E, Donati A, Rinaldi L, Marudi A, Morelli A, Antonelli M, Singer M JAMA 2016 Oct; 316:1583-1589
IMPORTANCE: Despite suggestions of potential harm from unnecessary
oxygen therapy, critically ill patients spend substantial periods
in a hyperoxemic state. A strategy of controlled arterial oxygenation is
thus rational but has not been validated in clinical practice.
OBJECTIVE: To assess whether a conservative protocol for oxygen
supplementation could improve outcomes in patients admitted to intensive
care units (ICUs).
DESIGN, SETTING, AND PATIENTS: Oxygen-ICU was a singlecenter,
open-label, randomized clinical trial conducted from March
2010 to October 2012 that included all adults admitted with an expected
length of stay of 72 hours or longer to the medical-surgical ICU
of Modena University Hospital, Italy. The originally planned sample
size was 660 patients, but the study was stopped early due to difficulties
in enrollment after inclusion of 480 patients.
INTERVENTIONS: Patients were randomly assigned to receive
oxygen therapy to maintain Pao2 between 70 and 100 mm Hg or
arterial oxyhemoglobin saturation (Spo2) between 94% and 98% (conservative
group) or, according to standard ICU practice, to allow Pao2
values up to 150 mm Hg or Spo2 values between 97% and 100%
(conventional control group).
MAIN OUTCOMES AND MEASURES: The primary outcome was
ICU mortality. Secondary outcomes included occurrence of new organ
failure and infection 48 hours or more after ICU admission.
RESULTS: A total of 434 patients (median age, 64 years; 188
[43.3%] women) received conventional (n = 218) or conservative
(n = 216) oxygen therapy and were included in the modified intent-totreat
analysis. Daily time-weighted Pao2 averages during the ICU stay
were significantly higher (P < .001) in the conventional group (median
Pao2, 102 mm Hg [interquartile range, 88-116]) vs the conservative
group (median Pao2, 87 mm Hg [interquartile range, 79-97]). Twentyfive
patients in the conservative oxygen therapy group (11.6%) and 44
in the conventional oxygen therapy group (20.2%) died during their
ICU stay (absolute risk reduction [ARR], 0.086 [95% CI, 0.017-0.150];
relative risk [RR], 0.57 [95% CI, 0.37-0.90]; P = .01). Occurrences
were lower in the conservative oxygen therapy group for new shock
episode (ARR, 0.068 [95% CI, 0.020-0.120]; RR, 0.35 [95% CI, 0.16-
0.75]; P = .006) or liver failure (ARR, 0.046 [95% CI, 0.008-0.088];
RR, 0.29 [95% CI, 0.10-0.82]; P = .02) and new bloodstream infection
(ARR, 0.05 [95% CI, 0.00-0.09]; RR, 0.50 [95% CI, 0.25-0.998;
P = .049).
CONCLUSIONS AND RELEVANCE: Among critically ill patients
with an ICU length of stay of 72 hours or longer, a conservative protocol
for oxygen therapy vs conventional therapy resulted in lower
ICU mortality. These preliminary findings were based on unplanned
early termination of the trial, and a larger multicenter trial is needed
to evaluate the potential benefit of this approach.
Obwohl eine Sauerstofftherapie bei
vorliegender Hypoxämie in Notfallsituationen
lebensrettend sein kann, sind
auf der anderen Seite auch schädigende
Effekte hoher Sauerstoffkonzentrationen
(Sauerstofftoxizität) bekannt.
Mehrere Studien konnten in den letzten
Jahren nachweisen, dass eine Hyperoxie
bei verschiedenen Subgruppen
kritisch kranker Patienten mit einer
erhöhten Mortalität assoziiert ist
(Helmerhorst HJ; Crit Care Med 2015;
43:1508). Nach wie vor wird Sauerstoff
bei akuten Krankheitsbildern auf Intensivstationen
aber auch ohne Nachweis
einer Hypoxämie sehr liberal eingesetzt
(Helmerhorst HJ; Ann Intensive
Care 2014; 4:23).
Die Auswirkungen verschiedener Oxygenierungsziele
der Sauerstofftherapie
bei Intensivpatienten wurden nun von
der Arbeitsgruppe um Massimo Girardis
aus Modena in Italien im Rahmen
der monozentrischen, prospektiv-randomisierten
„Oxygen-ICU“-Studie
überprüft (Girardis M; JAMA 2016;
316:1583).
Dabei wurden 480 Intensivpatienten,
deren Intensivaufenthaltsdauer voraussichtlich
drei Tage überschritt, entweder
in eine konventionelle Gruppe mit einer
liberalen Sauerstoffgabe (FiO 2 von mindestens
0,4, SpO 2 Ziel 97-100%, paO 2
bis 150 mmHg) oder in eine konservative
Gruppe mit einer restriktiven Sauerstoffgabe
(paO 2 Ziel 70-100mmHg
entsprechend einer SpO 2 von 94-98%)
randomisiert. Zudem wurde in der konventionellen
Gruppe während Interventionen
(Intubation, endotracheales Absaugen,
Intrahospitaltransporte) eine
FiO 2 von 1,0 verabreicht.
Ausschlusskriterien waren: Alter < 18
Jahre, Patienten mit ARDS und paO2/
FiO 2 < 150 mmHg, dekompensierte
Nr. 5, 2016 3

Sauerstofftoxizität
4
Überlebenswahrscheinlichkeit (%)
Log-rank P = .02
Abb.: Kaplan-Meier-Kurve der Überlebensraten in den beiden Therapiegruppen (gelb =
konservative [restriktive] Sauerstoffgruppe; blau = konventionelle [liberale] Sauerstoffgruppe)
(modifiziert nach Girardis M; JAMA 2016; 316:1583)
COPD, Schwangerschaft, Immunsuppression,
Neutropenie, sowie Patienten,
bei denen eine Therapielimitierung bestand.
Patienten, deren Aufenthaltsdauer
nach Studieneinschluss 3 Tage unterschritt,
wurden sekundär ausgeschlossen.
Zwei Drittel der untersuchten
Patienten waren maschinell beatmet.
Von den letztendlich 434 ausgewerteten
Patienten verstarben deutlich mehr
Patienten in der konventionellen als in
der konservativen Gruppe auf der Intensivstation
(20,2% vs. 11,6%, relatives
Risiko 0,57, p=0,01; primärer Endpunkt)
(Abb.). Auch die Krankenhaussterblichkeit
lag in der Gruppe
mit konventioneller Sauerstoffzufuhr
deutlich höher (33,9% vs. 24,2%, relatives
Risiko 0,71, p=0,03) als in der
konservativen Gruppe.
Bei der Auswertung zeigte sich ein medianer
PaO 2 von 102 mmHg in der liberalen
und ein medianer PaO 2 von
87mmHg in der konservativen Sauerstoffgruppe
(P < 0,001).
Auch für die Subgruppen der Patienten
mit Lungenversagen und derer, die
bei Aufnahme bereits beatmet waren,
zeigte sich ein Vorteil der konservativen
Sauerstoffapplikation im Hinblick
auf die Intensivmortalität.
Kein Unterschied bestand in der Rate
von neu aufgetretenem Nieren- oder
Lungenversagen zwischen den beiden
Gruppen. Auch die Rate an neu aufgetretenen
Infektionen war gleich hoch,
wobei sich eine geringe Reduktion von
Blutstrominfektionen in der konservativen
Gruppe zeigte. Des Weiteren waren
die Patienten, die mit weniger Sauerstoff
behandelt wurden, im Median
kürzer beatmet.
Zu beachten ist, dass die Studie nach
480 von 660 geplanten Patienten vorzeitig
beendet wurde, nachdem es in
Norditalien zu einem schweren Erdbeben
gekommen war, das große Teile
des Studienzentrums beschädigte und
der Einschluss von Patienten nur noch
zögerlich erfolgen konnte.
Des Weiteren waren trotz Randomisierung
in der Gruppe, die mit restriktiver
Sauerstoffgabe behandelt wurde,
die Patienten etwas jünger, und es waren
weniger Patienten mit Organversagen
vertreten, die per se eine geringere
Mortalität haben.
Durch diese Ungleichverteilung bei
der Randomisierung könnte der tatsächliche
Benefit der Normoxie überschätzt
sein. Durch den vorzeitigen
Abschluss der Studie kommt trotz Erreichen
des Signifikanzniveaus die Gefahr
einer nicht ausreichenden Power
mit einem falsch-positiven Ergebnis
hinzu. Bemerkt werden muss sicherlich
auch, dass es sich um eine Single-
Center-Studie handelt. Wie die Autoren
selbst schreiben, ist eine große
multizentrische Studie zur Bestätigung
der Ergebnisse erforderlich. Dennoch
handelt es sich bei dieser Untersuchung
um die bisher größte der wenigen prospektiv-randomisierten
Studien zu diesem
Thema.
Eine zuletzt publizierte Studie verglich
bei 103 interdisziplinären beatmeten
Intensivpatienten eine konservative
Sauerstoffgabe (Zielsättigung
88-92%) mit einer liberalen Strategie
(SpO 2 ≥ 96%) (Panwar R; Am J Respir
Crit Care Med 2016; 193:43). Dabei
gab es keine signifikanten Unterschiede
Konservative Sauerstofftherapie
Konventionelle Sauerstofftherapie
Tage nach Randomisierung
zwischen den Gruppen im Hinblick auf
das Auftreten einer neuen Organdysfunktion,
ICU- oder 90-Tage-Mortalität,
wobei diese Studie als Machbarkeitsstudie
entworfen war und nicht die
nötige Fallzahl aufwies, um einen signifikanten
Vorteil einer restriktiven Sauerstoffgabe
erkennen zu können.
Mit der von Girardis et al. durchgeführten
Studie bestätigt sich die aus
Beobachtungsstudien und retrospektiven
Auswertungen gewonnene Theorie,
dass eine iatrogen herbeigeführte
Hyperoxie keinen Vorteil für den Patienten
hat, sondern zu einer Übersterblichkeit
führen kann (de Jonge E; Critical
Care 2008; 12:1). Eine restriktive
Sauerstoffgabe ist nicht mit vermehrten
Komplikationen verbunden (Suzuki
S; Crit Care Med 2014; 42:1414). Wie
lange eine Hyperoxie ohne Erhöhung
der Mortalität toleriert werden kann, ist
derzeit allerdings nicht vollständig geklärt
(Eastwood G; Intensive Care Med
2012; 38:91).
Auch für andere Krankheitsbilder
konnte gezeigt werden, dass eine liberale
Sauerstoffgabe nicht zum Vorteil
des Patienten ist. Bei STEMI-Patienten
konnte die kürzlich publizierte
AVOID (Air Versus Oxygen in Myo-
Nr. 5, 2016

Sauerstofftoxizität
cardial Infarction)-Studie (Stub D; Circulation
2015; 131:2143) nachweisen,
dass die mit einer liberalen Sauerstoffgabe
behandelte Gruppe eine größere
Infarktgröße aufwies als die Gruppe der
mit restriktiver Sauerstoffgabe behandelten
Patienten.
In der europäischen STEMI-Leitlinie
von 2012 wird zwar noch eine Sauerstoffgabe
bei einer SaO 2 < 95% oder
Dyspnoe empfohlen (Steg PG; Eur
Heart J 2012; 33:2569), in der neueren
NSTEMI-Leitlinie von 2015 ist
diese Studie bereits berücksichtigt und
eine Sauerstoffgabe sollte nur noch unterhalb
einer Sauerstoffsättigung von
90% oder bei Dyspnoe erfolgen (Roffi
M; Eur Heart J 2016; 37:267).
Bei reanimierten Patienten konnte
in einer Metaanalyse gezeigt werden,
dass eine Hyperoxie mit einer erhöhten
Mortalität verbunden ist (Damiani
E; Crit Care 2014; 18:014). Dies konnte
erneut durch die Auswertung einer
Reanimationsdatenbank bestätigt werden
(Elmer J; Intensive Care Med 2015;
41:49). Laut den aktuellen Empfehlungen
zur Postreanimationsbehandlung
sollte daher eine Sauerstoffgabe nur bei
einer Sauerstoffsättigung < 94% erfolgen
(Ziel: Sauerstoffsättigung 94-98%)
(Nolan JP; Intensive Care Med 2015;
41:2039).
Analog zu der hier vorgestellten Studie
konnte bereits für Schlaganfallpatienten
(Rincon F; Crit Care Med 2014;
42:387) und Schädelhirntrauma-Patienten
(Rincon F; J Neurol Neurosurg Psychiatry
2014; 85:799) gezeigt werden,
dass eine liberale Sauerstoffgabe die
Mortalität erhöht. Beim Schlaganfall
empfehlen die amerikanischen Leitlinien
keine Routinegabe von Sauerstoff,
eine Sauerstoffsättigung > 94% sollte
jedoch angestrebt werden (Jauch EC;
Stroke 2013; 44:870).
Zusammenfassend darf die Angst vor
Hypoxämien nicht zu einer unkritischen
routinemäßigen Anwendung von
Sauerstoff bei kritisch kranken Patienten
führen. Eine Hyperoxie führt bei
verschiedenen Krankheitsbildern zu einer
erhöhten Mortalität und sollte daher
unbedingt vermieden werden. Die
schrittweise Implementierung einer
konservativen Oxygenierungsstrategie
auf der Intensivstation ist mit entsprechenden
Schulungsmaßnahmen machbar
und sicher (Helmerhorst HJ; Crit
Care Med 2016; 44:554).
Bei Intensivpatienten sollte nach den
Ergebnissen der vorliegenden Studie
nur soviel Sauerstoff verabreicht werden,
dass die Sauerstoffsättigung einen
Zielbereich zwischen 94 und 98% entsprechend
einer PaO 2 zwischen 70 und
100 mmHg erreicht.
Interessenkonflikte: Keine
Dr. Jörn Grensemann
PD Dr. Valentin Fuhrmann
Prof. Dr. Stefan Kluge
Klinik für Intensivmedizin
Universitätsklinikum
Hamburg-Eppendorf
Hamburg
skluge@uke.de
ERC Resuscitation Guidelines 2015 –
Ein starkes Statement zum Targeted Temperature Management!
Vorsitz: Bernd W. Böttiger
TTM nach Reanimation – Leitlinien und
Fakten
Bernd Böttiger, Köln
Therapeutische Hypothermie nach
extrahospitaler Reanimation – wie cool
ist cool?
Andreas Schäfer, Hannover
TTM aus neurologischer Sicht –
aktive Fiebervermeidung
Stefan Schwab, Erlangen

Pharmaforum der Gambro Hospal GmbH
Prismaflex mit PrismaLung:
Organunterstützungssystem für Intensivstationen
Lunge und Niere sind die im Rahmen eines Multiorganversagens
bei Schock, Trauma oder Sepsis am häufigsten
betroffenen Organe. Zwar sind die Mechanismen
der pulmo-renalen Interaktion noch nicht in allen
Einzelheiten geklärt, es gibt jedoch Hinweise darauf,
dass ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS) ein akutes
Nierenversagen (ANV) auslösen kann und umgekehrt.
Wie Professor Dr. Stefan Kluge, Hamburg-Eppendorf,
im Rahmen des 18. Hauptstadtkongresses der Deutschen
Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin
e. V (HAI 2016) berichtete, spielen für diesen
„Crosstalk der Organe“ inflammatorische Signale in
beide Richtungen sowie eine Volumenüberladung mit
konsekutiver Ödembildung in den Organen mutmaßlich
die wichtigsten Rollen (John S, William C; Med Klin
Intensivmed Notfmed 2015; 110:452-458).
Lungenprotektive Ventilation
Die bei Patienten mit ANV und ARDS eingesetzten
Organunterstützungsverfahren können wiederum selbst
das jeweils andere Organ im Sinne eines Beatmungsoder
Dialyttraumas negativ beeinflussen. Um das Baround
Volutrauma der Lunge zu verhindern, werden bei
Patienten mit respiratorischer Insuffizienz lungenprotektive
Beatmungsstrategien verfolgt. Allerdings kann
es im Rahmen der lungenprotektiven Ventilation – bedingt
durch die niedrigen Atemzugvolumina, mit denen
die Entstehung eines Volutraumas verhindert werden
soll – zu einer Kohlendioxid (CO 2 )-Retention im Blut
und in deren Folge zu einer respiratorischen Azidose
kommen. Um das CO 2 aus dem Patientenblut zu entfernen,
stehen verschiedene apparative Verfahren zur
extrakorporalen Lungenunterstützung (ECLA) bei Patienten
mit ARDS zur Verfügung: Neben der extrakorporalen
Membranoxygenierung (ECMO), die bei
schwerem ARDS zum Einsatz kommt, findet beim
milden und moderaten ARDS die extrakorporale CO 2 -
Eliminierung (ECCO 2 R) breite Verwendung.
Kombination aus ECCO 2 R und CRRT
ist sicher und effektiv
(Seeley E; Adv Chronic Kidney Dis 2013; 20:14-20), besteht
im Praxisalltag auf Intensivstationen ein entsprechend
hoher Bedarf für ein einfaches und zuverlässiges
System zur ECCO 2 R, das in ein bereits etabliertes
Blutreinigungssystem eingebettet ist.
Die Kombination der beiden Organunterstützungsverfahren
ECCO 2 R und kontinuierliche Nierenersatztherapie
(CRRT = Continuous Renal Replacement Therapy)
wurde zunächst in einer Beobachtungsstudie an
11 Patienten mit ARDS und ANV getestet. Sie erwies
sich dabei als sichere und wirksame Strategie zur Blutreinigung
bei gleichzeitig verbesserter lungenprotektiver
Beatmung (Allardet-Servent J et al.; Crit Care Med
2015; 43:2570-2581).
Eine effektive Kontrolle der respiratorischen Azidose
sowie ein deutlich verringerter Bedarf an Vasopressoren
konnte in einer weiteren Studie bei 10 kritisch kranken,
beatmungspflichtigen Patienten mit ARDS und
ANV nachgewiesen werden (Forster C et al.; Crit Care
2013; 17:R154).
Pilotstudie mit der
Multi-Organ-Support-Plattform
Mit PrismaLung TM auf PrismafleX® – der weltweit
am häufigsten genutzten Gerätebasis für die CRRT –
ist mittlerweile ein CE-zertifiziertes Organunterstützungssystem
verfügbar geworden. Die Multi-Organ-
Support-Plattform wurde zunächst in Feldtests geprüft,
die im Juni 2015 begannen.
Die Tests hätten bestätigt, so Kluge, dass die Handhabung
des Systems sehr einfach und sicher ist, und dass
trotz der niedrigen Blutflussraten zwischen 200 ml/min
und 400 ml/min bei sehr unterschiedlichen Intensivpatienten
eine gute CO 2 -Elimination erreicht werden
kann. Im Anschluss an die Feldtests wurde im November
2015 die PrismaLung-Pilotstudie mit 20 Patienten
in drei Zentren gestartet. Ergebnisse der Studie werden
für Ende des Jahres 2016 erwartet (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02590575?term=prismalung
&rank=1. – Letzter Zugang: Oktober 2016).
Da Kluge zufolge ein nicht unwesentlicher Teil der Patienten
mit ARDS zugleich auch ein ANV entwickelt

Hydrocortison bei Sepsis?
Hydrocortison zur Prävention des septischen Schocks (HYPRESS):
Wenn die Realität der Vorstellung nicht folgen will
Effect of hydrocortisone on development of shock among patients with
severe sepsis: The HYPRESS randomized clinical trial.
Keh D, Trips E, Marx G, Wirtz SP, Abduljawwad E, Bercker S, Bogatsch H, Briegel J, Engel C, et al. JAMA 2016; 316:1775-1785
IMPORTANCE: Adjunctive hydrocortisone therapy is suggested by
the Surviving Sepsis Campaign in refractory septic shock only. The efficacy
of hydrocortisone in patients with severe sepsis without shock
remains controversial.
OBJECTIVE: To determine whether hydrocortisone therapy in patients
with severe sepsis prevents the development of septic shock.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: Double-blind, randomized
clinical trial conducted from January 13, 2009, to August 27,
2013, with a follow-up of 180 days until February 23, 2014. The trial
was performed in 34 intermediate or intensive care units of university
and community hospitals in Germany, and it included 380 adult patients
with severe sepsis who were not in septic shock.
INTERVENTIONS: Patients were randomly allocated 1:1 either to
receive a continuous infusion of 200 mg of hydrocortisone for 5 days
followed by dose tapering until day 11 (n = 190) or to receive placebo
(n = 190).
MAIN OUTCOMES AND MEASURES: The primary outcome was
development of septic shock within 14 days. Secondary outcomes were
time until septic shock, mortality in the intensive care unit or hospital,
survival up to 180 days, and assessment of secondary infections, weaning
failure, muscle weakness, and hyperglycemia (blood glucose level
>150 mg/dL [to convert to millimoles per liter, multiply by 0.0555]).
RESULTS: The intention-to-treat population consisted of 353 patients
(64.9% male; mean [SD] age, 65.0 [14.4] years). Septic shock
occurred in 36 of 170 patients (21.2%) in the hydrocortisone group
and 39 of 170 patients (22.9%) in the placebo group (difference,
-1.8%; 95% CI, -10.7% to 7.2%; P = .70). No significant differences
were observed between the hydrocortisone and placebo groups for
time until septic shock; mortality in the intensive care unit or in the
hospital; or mortality at 28 days (15 of 171 patients [8.8%] vs 14 of
170 patients [8.2%], respectively; difference, 0.5%; 95% CI, -5.6% to
6.7%; P = .86), 90 days (34 of 171 patients [19.9%] vs 28 of 168 patients
[16.7%]; difference, 3.2%; 95% CI, -5.1% to 11.4%; P = .44), and
180 days (45 of 168 patients [26.8%] vs 37 of 167 patients [22.2%],
respectively; difference, 4.6%; 95% CI, -4.6% to 13.7%; P = .32). In
the hydrocortisone vs placebo groups, 21.5% vs 16.9% had secondary
infections, 8.6% vs 8.5% had weaning failure, 30.7% vs 23.8% had
muscle weakness, and 90.9% vs 81.5% had hyperglycemia.
CONCLUSIONS AND RELEVANCE: Among adults with severe
sepsis not in septic shock, use of hydrocortisone compared with placebo
did not reduce the risk of septic shock within 14 days. These
findings do not support the use of hydrocortisone in these patients.
Die Vorstellung, dass Sepsis, schwere
Sepsis und septischer Schock einzelne
Stadien eines kontinuierlichen Krankheitsprozesses
darstellen, beherrscht
seit Einführung der Sepsis-Definitionen
im Jahre 1991 die Lehrbücher und
ist weit verbreitet (Bone RC; CHEST
1992; 101:1644).
Auch wenn bekannt war, dass eine frühe
antimikrobielle Therapie die Entwicklung
eines septischen Schocks verhindern
kann, war in epidemiologischen
Studien berichtet worden, dass 40% aller
Patienten mit schwerer Sepsis einen
septischen Schock entwickeln (Rangel-
Frausto MS; JAMA 1995; 273:11).
Im Jahre 2005 berichtete Confalon ieri
in einer Doppelblind-Studie, dass niedrig-dosiertes
Hydrocortison (10 mg/h
für sieben Tage) bei Patienten mit
schwerer ambulant erworbener Pneumonie
die Entwicklung eines septischen
Schocks verhindert habe, wohingegen
jeder zweite Patient der Kontrollgruppe
in einen septischen Schock geriet
(Confalonieri M; Am J Respir Crit Care
Med 2005; 171:242). Auch die Beatmungsdauer,
Behandlungsdauer auf der
Intensivstation und die Krankenhaussterblichkeit
war bei Patienten, die mit
Hydrocortison behandelt wurden, signifikant
niedriger.
Die Autoren schlossen daraus, dass die
Verhinderung des septischen Schocks
den Behandlungsverlauf des Patienten
entscheidend beeinflusst.
Dieser Bericht veranlasste Didier Keh
von der Charité Universitätsmedizin in
einer prospektiven Studie, diese Hypo-
Nr. 5, 2016 7

Hydrocortison bei Sepsis?
these der Prävention des Fortschreitens
einer Sepsis zum septischen Schock
durch Hydrocortison zu überprüfen.
Mit Förderung des Bundesministeriums
für Bildung und Forschung führte
er in Kooperation mit der SepNet-
Studiengruppe eine multizentrische
Doppelblind-Studie durch, in der Patienten
mit Sepsis in eine Gruppe, die
200 mg Hydrocortison über fünf Tage
(gefolgt von einer Dosisreduktion bis
zum Tag 11) erhalten hatte und in eine
Kontrollgruppe randomisiert wurden
(HYPRESS-Studie).
Primärer Endpunkt der Studie war das
Auftreten eines septischen Schocks innerhalb
von 14 Tagen nach Beginn einer
schweren Sepsis ohne septischen
Schock. Zur Rekrutierung und Randomisierung
von 380 Patienten mit
schwerer Sepsis ohne Schocksymptomatik
mussten knapp 10.000 Patienten
evaluiert werden. Die meisten Patienten
konnten nicht eingeschlossen werden,
weil sie bereits im septischen Schock
waren (> 60% der gescreenten Patienten),
oder weil sie eine schwere Sepsis
hatten, die schon länger als 48 Stunden
anhielt (20%), oder weil die Patienten
mit Glukokortikoiden (ca. 15%) bereits
behandelt waren.
Wesentliches Studienergebnis war, dass
bei Patienten mit schwerer Sepsis ohne
septischen Schock die präventive Gabe
von niedrig-dosiertem Hydrocortison
das Risiko eines septischen Schocks in
den folgenden 14 Tagen nicht beeinflusst.
Ein septischer Schock trat bei
21,2% der Patienten auf, die Hydrocortison
erhielten und bei 22,9% in der
Placebo-Gruppe (Abbildung).
Auch bei den sekundären Endpunkten
wie bei der 28-Tage- und der 180-Tage-Sterblichkeit,
beim Einsatz von Beatmung,
bei der Intensivbehandlungsdauer
und Krankenhausverweildauer
fanden sich kein Unterschiede. In den
Subgruppen von Patienten mit CIR-
CI (Critical Illness-Related Corticosteroid
Insufficiency) oder ambulant erworbener
Pneumonie fanden sich ebenfalls
keine Unterschiede (Keh D; JAMA
2016; 316:1775).
8
Kumulative Wahrscheinlichkeit eines
septischen Schocks
Hyperglykämie war die häufigste Nebenwirkung
in der Hydrocortison-
Gruppe, Unterschiede beim Auftreten
nosokomialer Infektionen fanden sich
nicht. Interessanterweise trat bei Patienten,
die mit Hydrocortison behandelt
wurden, deutlich seltener ein Delir auf.
Das Vorliegen eines Delirs war im Studienverlauf
täglich mit Hilfe des „Richmond
Agitation-Sedation Scale and the
Confusion Assessment Method“ für Intensivstationen
evaluiert und objektiviert
worden.
Die Ergebnisse sind in vielerlei Hinsicht
ein wichtiger Beitrag, einmal zum
besseren Verständnis und zum gezielten
Einsatz von Hydrocortison bei kritisch
Kranken und zum anderen zum
Verständnis des Krankheitsbildes der
Sepsis allgemein.
Kortikosteroide bei schwerer Sepsis?
Die im septischen Schock bekannten
vorteilhaften Effekte von niedrig-dosiertem
Hydrocortison auf die Hämodynamik
können offensichtlich die Entwicklung
eines septischen Schocks nicht
verhindern. Dies klärt die Indikationsstellung
für Hydrocortison und unterstreicht
die gegenwärtige Empfehlung
der Surviving Sepsis Campaign und der
Deutschen Sepsis-Gesellschaft, nämlich
Zeitdauer nach Randomisierung
Abb.: Zeitdauer bis zum Auftreten eines septischen Schocks
(modifiziert nach Keh D, JAMA 2016; 316:1775)
Placebo
Hydrocortison
Log-rank P = .69
Hydrocortison nur im schweren septischen
Schock einzusetzen, wenn durch
Volumen- und Vasopressortherapie allein
eine hämodynamische Stabilisierung
nicht zu erzielen ist. Heißt dies aber
auch, dass man auf Kortikosteroide bei
kritisch kranken Patienten mit schweren
Infektionen, die nicht im Schock sind
und mit Vasopressoren behandelt werden,
gänzlich verzichten soll?
Das würde der gegenwärtigen Datenlage
sicher nicht gerecht werden.
So spricht die Datenlage bei schwerer
ambulant erworbener Pneumonie eindeutig
für den Einsatz niedrig-dosierter
Kortikoide, nicht zuletzt durch die
Arbeit von Blum et al. aus der Schweiz
belegt (Blum A; Lancet 2015; 386:1511).
Eine Serie von Studien zeigte konsistente
positive Behandlungseffekte von
Kortikosteroiden bei ambulant erworbener
Pneumonie, kenntlich an einer
reduzierten Zeitdauer bis zur klinischen
Stabilisierung und einer kürzeren
Krankhausbehandlungsdauer (Briegel
J; IntensivNews 3/2015).
Keine relevanten Nebenwirkungen
wurden bislang berichtet, die Patienten
gefährden würden oder die nicht
einfach kontrolliert werden können
(z. B. Steroid-induzierte Hyperglykämie).
Für die Zielgruppe der Patienten
mit schwerer ambulant erworbener
Nr. 5, 2016

Hydrocortison bei Sepsis?
Pneumonie bleibt daher die Gabe von
niedrig-dosierten Kortikosteroiden eine
wichtige Therapieoption.
Letztlich wird diese Frage durch die
große Doppelblind-Studie „Extended
Steroid in CAP(e)“ (ESCAPe) beantwortet
werden, die im August 2016 die
Phase der Patientenrekrutierung abgeschlossen
hat. In dieser Studie werden
Patienten mit schwerer ambulant erworbener
Pneumonie mit Methylprednisolon
(40 mg/Tag für 20 Tage, davon
13 Tage mit schrittweiser Dosisreduktion)
bzw. Placebo behandelt (Clinical
Trials.gov; NCT01283009).
Sepsis, schwere Sepsis, septischer
Schock – das Kontinuum eines Krankheitsbildes?
HYPRESS zeigt noch einen anderen
interessanten Aspekt auf. Das Fortschreiten
einer schweren Sepsis zum
septischen Schock wird in der bisherigen
epidemiologischen Literatur eindeutig
überschätzt. Lediglich 22% der
HYPRESS-Patienten entwickelten
innerhalb von 14 Tagen nach Beginn
der schweren Sepsis einen septischen
Schock.
Umgekehrt war die Hypotension bzw.
der Schock häufig ein Frühsymptom der
Sepsis und führte in 60% der evaluierten
Patienten zum Ausschluss aus der HY-
PRESS-Studie. Es stellt sich daher die
Frage, ob die (idealisierte?) Vorstellung,
dass das Krankheitsbild der Sepsis einem
Kontinuum folgt, welches sich ausgehend
von einer Infektion erst zu einer
Sepsis, dann zu einer schweren Sepsis
mit Organfunktionsstörungen und
schließlich zum septischen Schock entwickelt,
überhaupt richtig ist.
Hat diese Vorstellung eines Krankheitskontinuums
tatsächlich Gültigkeit?
Oder weisen uns die neuen Sepsis-Definitionen
den richtigen Weg, die
schon geringfügige Organfunktionsstörungen
(delta SOFA ≥ 2 Punkte) bei
Infektionsverdacht als ausreichend erachten,
um eine Sepsis zu diagnostizieren
(Singer M; JAMA 2016; 315:801)?
HYPRESS gibt eindeutige Hinweise,
dass die Entwicklung einer Sepsis nicht
einer starren Systematik folgt.
Hydrocortison zur Delirprävention?
Bislang ist die Datenlage zur Rolle von
Kortikosteroiden bei der Entstehung eines
Delirs von Intensivpatienten unklar.
Während in einer prospektiven Untersuchung
bei beatmeten Patienten mit
akutem Lungenschaden gefunden wurde,
dass die Gabe von Kortikosteroiden
einen unabhängigen Risikofaktor
für die Entstehung eines Delirs am Tag
nach der Steroidgabe darstellte (Schreiber
MP; Crit Care Med 2014; 42:1480),
fanden andere Autoren in einer größeren
prospektiven Studie keinen Zusammenhang
zwischen Delirentwicklung
und der Kortikosteroidgabe (Wolters
AE; Crit Care Med 2015; 43:e585).
Interessant war in der letzteren Untersuchung
die Feststellung, dass an 35%
aller Behandlungstage bei einem operativ-internistisch
gemischten Patientenkollektiv
Kortikosteroide in einer Dosis
von 50 mg (Median, Quartile 25–75
mg) aus verschiedenen medizinischen
Gründen appliziert werden. Sie stellen
damit ein häufig verwendetes Medikament
in der Intensivmedizin dar.
Sicherlich spielen neuroinflammatorische
Prozesse bei der Delirentwicklung
des kritisch Kranken eine bedeutende
Rolle. Bei kardiochirurgischen Patienten
wurde gefunden, dass Patienten mit
postoperativem Delir höhere Interleukin-2-Konzentrationen
aufwiesen. Dies
war mit höheren Cortisolspiegeln vor
und nach dem Eingriff assoziiert (Kazmierski
J; Critical Care 2013, 17:R38).
Ob die höheren Cortisolspiegel Auslöser
des Delirs oder vielmehr Ausdruck
einer vermehrten antiinflammatorischen
Aktivität des Organismus darstellen,
bleibt noch zu klären. Die Ergebnisse
der HYPRESS-Studie sprechen für
letztere Annahme. Zukünftige Studien
müssen zeigen, ob die präventive Gabe
von niedrig-dosiertem Hydrocortison
das Risiko eines postoperativen Delirs
vermindern kann und damit dieses Ergebnis
von HYPRESS bestätigt wird.
FAZIT:
HYPRESS konnte die postulierten präventiven
Effekte von Hydrocortison
auf die Entwicklung eines septischen
Schocks bei Patienten mit schwerer
Sepsis nicht belegen. Dies steht jedoch
nicht im Widerspruch zu positiven Effekten
von Kortikosteroiden in äquipotenter
Dosierung, die bei Patienten mit
schwerer ambulant erworbener Pneumonie
gefunden wurden.
HYPRESS präzisiert die Indikationsstellung
von niedrig-dosiertem Hydrocortison
bei Sepsis und unterstreicht
die gegenwärtige Empfehlung der Surviving
Sepsis Campaign, Hydrocortison
erst dann einzusetzen, wenn durch Volumen-
und Vaopressortherapie eine hämodynamische
Stabilisierung nicht zu
erzielen ist. Mögliche präventive Effekte
von Hydrocortison auf die Entwicklung
eines Delirs im Rahmen der Sepsis müssen
weiter untersucht werden.
Letztlich zeigt HYPRESS eindrücklich,
dass unsere Vorstellung der Sepsis
als das Kontinuum eines Krankheitsbildes
mit zunehmender Krankheitsschwere
hinterfragt werden muss.
Wenn annähernd 10.000 Patienten evaluiert
werden müssen, um 380 Patienten
mit schwerer Sepsis ohne hämodynamische
Instabilität rekrutieren zu können
und dabei über 6.000 Patienten wegen
einer notwendigen Vasopressortherapie
ausgeschlossen werden müssen, dann
folgt offensichtlich die Realität nicht
unserer (idealisierten!) Vorstellung der
Sepsis als Kontinuum eines Krankheitsbildes
mit zunehmender Schwere. Die
neuen Sepsis-Definitionen sind sicherlich
ein guter Weg, der Realität der Sepsis
gerechter zu werden.
Interessenkonflikte: Keine
Prof. Dr. Josef Briegel
Klinik für Anaesthesiologie
Klinikum der Ludwig-
Maximilians-Universität
München
josef.briegel@med.lmu.de
Nr. 5, 2016 9

Gute Steuerbarkeit
Der kardioselektive,
kurz wirksame i.v. - Betablocker der Wahl
für die Notfall- und Intensivmedizin
Rasche Kontrolle von
Herzfrequenz
Blutdruck
Gute Steuerbarkeit
Kurze Eliminations-HWZ (9 Min)
Individuelle Dosisanpassung
Stopp der Betablockade 10-20 Min
nach Infusionsende
Esmocard 100 mg/10 ml Injektionslösung. Zusammensetzung
Injektionslösung enthält 100 mg Esmololhydrochlorid. 1 ml wässriger Lösung enthält 10 mg Esmololhydrochlorid
(10 mg/ml). Sonstige Bestandteile:
Zusammensetzung: Eine
50 mg Esmololhydrochlorid (50 mg/ml). 1 ml der verdünnten Infusionslösung enthält 10 mg Esmololhydrochlorid
(10 mg/ml). Sonstige Bestandteile: Keine.
Anwendungsgebiete:
Gegenanzeigen:
Sehr selten: Psoriasis.
Zulassungsinhaber:
Medizin im entscheidenden Moment
www.amomed.com

ß-Blocker in der Sepsis
To Block or not to Block?
ß-Blocker in der Sepsis
Heart rate reduction with esmolol is associated with improved arterial elastance
in patients with septic shock: A prospective observational study.
Morelli A, Singer M, Ranieri VM, D‘Egidio A, Mascia L, Orecchioni A, Piscioneri F, et al. Intensive Care Med 2016; 42:1528-34
PURPOSE: Ventricular-arterial (V-A) decoupling decreases myocardial
efficiency and is exacerbated by tachycardia that increases static
arterial elastance (Ea). We thus investigated the effects of heart rate
(HR) reduction on Ea in septic shock patients using the beta-blocker
esmolol. We hypothesized that esmolol improves Ea by positively affecting
the tone of arterial vessels and their responsiveness to HRrelated
changes in stroke volume (SV).
METHODS: After at least 24 h of hemodynamic optimization,
45 septic shock patients, with an HR ≥95 bpm and requiring norepinephrine
to maintain mean arterial pressure (MAP) ≥65 mmHg,
received a titrated esmolol infusion to maintain HR between 80 and
94 bpm. Ea was calculated as MAP/SV. All measurements, including
data from right heart catheterization, echocardiography, arterial
waveform analysis, and norepinephrine requirements, were obtained
at baseline and at 4 h after commencing esmolol.
RESULTS: Esmolol reduced HR in all patients and this was associated
with a decrease in Ea (2.19 ± 0.77 vs. 1.72 ± 0.52 mmHg
l(-1)), arterial dP/dt max (1.08 ± 0.32 vs. 0.89 ± 0.29 mmHg ms(-1)),
and a parallel increase in SV (48 ± 14 vs. 59 ± 18 ml), all p < 0.05.
Cardiac output and ejection fraction remained unchanged, whereas
norepinephrine requirements were reduced (0.7 ± 0.7 to 0.58 ± 0.5
µg kg(-1) min(-1), p < 0.05).
CONCLUSIONS: HR reduction with esmolol effectively improved
Ea while allowing adequate systemic perfusion in patients with severe
septic shock who remained tachycardic despite standard volume
resuscitation. As Ea is a major determinant of V-A coupling, its reduction
may contribute to improving cardiovascular efficiency in septic
shock.
Die septische Makro-Hämodynamik
bei Erwachsenen ist u. a. gekennzeichnet
durch eine Vasodilatation und eine
kompensatorische Erhöhung des Herzzeitvolumens
(HZVs). Trotz dieser sogenannten
hyperdynamen Verlaufsform
bzw. des hyperdynamen Stadiums der
Sepsis mit hohem HZV kann die Herzfunktion
tatsächlich bereits deutlich reduziert
sein.
Der pathophysiologische Hintergrund
dieser Diskrepanz zwischen wahrgenommenem
hohen HZV und einer bereits reduzierten
Herzfunktion ist die oft zu wenig
beachtete Beziehung zwischen peripherem
Widerstand (SVR) und HZV.
So kann z. B. alleine durch eine Reduktion
des SVRs von z. B. 1100 auf 400
dyn*sec*cm -5 (Werte, die z. B. im Rahmen
einer gramnegativen Sepsis durchaus
auftreten können, z. B. Werdan K; Internist
2009; 50:799) das HZV bei gleicher
Funktion von etwa 5l auf 10l/min steigen.
Die Abbildung verdeutlicht diese Beziehung
von HZV und SVR an einem
Set eigener nicht publizierter Daten. Sie
zeigt einerseits, dass diese Beziehung unabhängig
von einer normalen oder reduzierten
Herzfunktion vorliegt. Andererseits
können auch Patienten mit stark
reduziertem linksventrikulären Schlagarbeitsindex
(LVSWI) noch relativ hohe
HZV-Werte aufweisen!
Als Kriterium zur Stratifizierung wurde
hier der LVSWI herangezogen, in welchen
der Mitteldruck und das Schlagvolumen
(SV) und ein Korrekturfaktor eingehen.
Das Datenbuch Intensivmedizin
(Niemer, Nemes, Lundsgaard-Hansen, Blauhut
Hsg. Gustav Fischer Verlag 1992, p367)
gibt als Normwert 51-61g*m/m 2 an.
Vor diesem Hintergrund sehr interessant
ist der gegenwärtige Trend zur Behandlung
des septischen Schocks mit additiven
b-Blockern. Morelli und Mitarbeiter
konnten erstmals 2013 in einer
ungeblindeten, randomisiert kontrollierten
Studie zeigen, dass die zusätzliche
Gabe eines kurzwirksamen b1-selektiven
b-Blockers im Verlauf zu keiner signifikanten
Reduktion in der linksventrikulären
Schlagarbeit führt (Morelli, JAMA
2013; 310:1683; siehe auch Dünser M;
Intensiv-News 2014, Heft 1).
Dagegen zeigte sich im Verlauf sogar ein
statistisch signifikant (numerisch allerdings
nur gering) höherer LVSWI verglichen
mit der Kontrollgruppe. Ob ein
LVSWI von 34 vs 31g*m/m 2 für den Patienten
hämodynamisch oder prognos-
Nr. 5, 2016 11

ß-Blocker in der Sepsis
tisch entscheidend ist, muss dahingestellt
bleiben. Bemerkenswert ist vielmehr,
dass der LVSWI unter Esmololtherapie
nicht abgefallen ist oder zumindest
konstant gehalten werden konnte. Soferne
der Herzindex (Cardiac index, CI)
über 2.2l/min/m 2 liegt und Herzklappenerkrankungen
nicht vorliegen, scheinen
b-Blocker in der Sepsis also sicher
zu sein. Dies waren die Kriterien in der
oben angeführten Studie.
Wenngleich die nunmehr vorliegende
neue Studie von Morelli und Mitarbeitern
eine unkontrollierte Fallserie
ist, setzt sie doch dieses therapeutische
Konzept fort und versucht die zugrunde
liegenden Mechanismen besser zu verstehen
(Morelli A; Intensive Care Med
2016; 42:1528).
Die (peripher gemessene!) dp/dt max , als
Marker der Kontraktilität nahm in dieser
Arbeit von 1.08 auf 0.98 mmHg/
msec signifikant ab. Dies entspricht der
erwarteten Wirkung eines b-Blockers.
Gleichzeitig verbesserte sich jedoch das
SV durch die Frequenzsenkung signifikant
um 22.9%, von im Mittel 48 ml auf
im Mittel 59ml.
In der oben erwähnten Vorstudie von
Morelli (Morelli, JAMA 2013; 310:1683)
waren sinngemäß gleichgerichtete Effekte
zu verzeichnen, allerdings stieg
der SVI nur um ca. 11% (die Daten liegen
nur graphisch vor; siehe Abbildung
3 der Arbeit von 2013). Die Auswurffraktion
änderte sich nicht. Diese ist ein
nachlastabhängiger Parameter und damit
sehr ungeeignet, um auf die Kontraktilität
zu schließen und kann darüber hinaus
in der Sepsis falsch normal sein, während
die Herzfunktion realiter derangiert ist
(Villet-Baron A, Crit Care 2013; 17:164).
Ob eine geringe Zunahme des LVSWI
bzw. ein Unterschied zwischen den
Gruppen im LVSWI von 3 g*m/m 2
von Bedeutung ist, muss, wie oben angeführt,
offen bleiben. Signifikant angestiegen
ist jedoch in der nunmehr vorliegenden
Arbeit auch der Cardiac Power
Output (CPO = arterieller Mitteldruck
[MAP]*CO*0.00221), und zwar um
ganze 18%.
Der CPO ist im kardiogenen Schock
der wichtigste prognostische Marker
12
HZV
HZV
LVSWI 40 g*m*m 2
SVR
Abb.: Beziehung zwischen Herzminutenvolumen (HZV) und peripherem Gefäßwiderstand (SVR)
stratifiziert nach linksventrikulärem Schlagarbeitsindex (LVSWI). Beachte die gleichartige
Beziehung von HZV und SVR, unabhängig von der Kontraktilität und das hohe HZV auch bei
niedrigem LVSWI (eigene, bislang nicht publizierte Daten).
schlechthin (der LVSWI war nach multivariater
Analyse nicht signifikant) (Fincke
R, J Am Coll Cardiol 2004; 44:340).
Umgelegt auf die Arbeit an septischen
Patienten, würde die von Fincke publizierte
Beziehung einer Abnahme der
Mortalität von ~50 auf ca. 40%, also um
minus 8-10% entsprechen.
Wie ist das alles zu erklären?
LVSWI 10-20 g*m*m 2 LVSWI 20-30 g*m*m 2
SVR
n = 752
Ein Haupteffekt ist sicher die verbesserte
Füllung durch die längere Diastole und
die dadurch erzielte Steigerung des SV.
Die Autoren haben auch die Elastance E a
berechnet. Dies ist der Kehrwert der in
der Medizin besser bekannten und häufiger
verwendeten Compliance und kann
als Maß für die Nicht-Dehnbarkeit, also
für die Steifigkeit, verstanden werden.
Die E a wurde als Mitteldruck (MAP)/SV
errechnet. Wenn man die Formel umstellt,
erkennt man, dass – ein konstanter
MAP vorausgesetzt - bei Zunahme
des SV die E a abgenommen haben muss.
Dadurch, dass die E a im Verlauf signifikant
abnahm, konnte somit das SV auch
ohne Zunahme der Kontraktilität gesteigert
werden. Es hat sich somit die Anpassung,
die Koppelung zwischen Herz
und peripherem Gefäßsystem verbessert.
b-Blocker weisen verschiedenste direkte
immunmodulierende, metabole, mikrozirkulatorische
und andere pharmakologische
Eigenschaften auf (de Montmollin
E, Crit Care 2009; 13:230; Kimmoun
A, Crit Care Med 2015; 43:e332; Jaquet-
Lagreze M, Crit Care 2015; 19:241; Seki
Y, Life Sciences 2014; 118:357).
Neben diesen postulierten Effekten
scheint die Zeitabhängigkeit der Dehnbarkeit
eine ganz wesentliche Rolle zu
spielen. Verlängerung der Diastole und
Abnahme der Frequenz durch b-Blocker
verbessern so die E a .
Als weitere Komponente haben die Autoren
noch die Differenz zwischen dem
arteriellen Mitteldruck MAP und dem
Druck zum Zeitpunkt des Aortenklappenschlusses
P dic (dem Zeitpunkt des „dikroten
Notches“) herangezogen. Durch
die septische Vasodilatation kommt es
zu einer größeren Differenz und zu den
typischen Arteriendruckkurven des Volumen-
bzw. Tonusmangels mit dem
„tiefgezogenen“ Aortenklappenschluss
(Notch).
Interessanterweise wurde unter ß-Blockade
bereits nach vier Stunden eine
Halbierung dieser Druckdifferenz beobachtet.
Dieser statistisch eindeutige und
signifikante Effekt ist allerdings schwerer
zu verstehen, bedeutet dies doch, dass
durch Anwendung eines b-Blockers der
arterielle Tonus angestiegen wäre!
Die Vasokonstriktormedikation kann
Nr. 5, 2016

ß-Blocker in der Sepsis
dafür nicht verantwortlich sein, denn
diese wurde im gleichen Zeitraum sogar
signifikant reduziert. Dass sich der
klinische Zustand aller Patienten gleichzeitig,
zufällig gerade in der 4 h-Periode,
verbessert hat, ist auch unwahrscheinlich.
Über die Vorlast wissen wir wenig, aber
zumindest die rechts- und linksventrikulären
Füllungsdrücke als sehr imperfekte
Korrelate der Vorlast blieben konstant.
Die Erklärung dieser Beobachtung, sollte
sie bestätigt werden, muss daher offen
bleiben. Die Autoren erklären diese
Veränderung auch nicht näher; sie halten
aber fest, dass diese Zunahme des arteriellen
Tonus eine erhöhte Belastung bedeutet
haben könnte, welche jedoch gut
toleriert wurde.
Hat die septische Kardiomyopathie auch
eine Tachykardie-induzierte Komponente?
Sicher ist, dass lang anhaltende Stimulation
mit hohen Frequenzen beim Hund
zu einem Anstieg der Füllungsdrücke
und einer Abnahme des HZVs führt
(Wilson JR, Circulation 1987; 75:857).
Diese Veränderungen erreichen ihr Maximum
nach 1 Woche und sind innerhalb
von 2 Wochen nach Abstellen der
Stimulation reversibel (Wilson JR, Circulation
1987; 75:857).
Patienten mit unaufhörlichen Tachykardien,
wie z. B. einer Coumel-Tachykardie
(eine spezielle Form des WPW-Syndroms
mit dekrementalen, retrograd leitenden
akzessorischen Fasern [Coumel,
Arch Mal Coeur 1967;6 0:1830; Farre; Am
J Cardiol 1979; 44:1099]), präsentieren
sich oft kardial dekompensiert (Shinbane
JS; J Am Coll Cardiol 1990; 16:739). Eine
erfolgreiche Ablation kann die Ventrikelfunktion
normalisieren. Ebenso kann
die „Normalisierung“ einer Vorhofflimmertachykardie
durch His-Bündel-Ablation
die echokardiographisch bestimmte
Linksventrikelfunktion verbessern
(Heinz G, Am J Cardiol 1992; 69:489).
All diese Faktoren und Mechanismen
gelten auch für die Tachykardie bei kritisch
kranken Patienten auf der Intensivstation.
Das Vorliegen einer Tachykardie
>90/min in der Sepsis ist mit einem
2.7-fachen Mortalitätsrisiko vergesellschaftet
(Vellinga, Crit Care Med 2015;
43:48). Vielleicht müssen wir in Zukunft
bei allen, nicht nur bei den septischen unter
unseren kritisch kranken Patienten,
vermehrt auf die Herzfrequenz achten.
Ganz sicher dürfen wir den Effekt der
b-Blocker nicht alleine auf die Herzfrequenzreduktion
reduzieren. Neben oben
schon angesprochenen direkten Effekten
auf Nuclear Factor kappa B und Endothelinsystem
(Kimmoun A; Crit Care
Med 2015; 43:e3320; Seki Y; Life Sciences
2014; 118:357) bewirken b-Blocker auch
eine allgemeine Abschirmung gegenüber
endogenen Katecholaminen, die anderen,
rein auf die Herzfrequenz wirkenden
Substanzen nicht zueigen ist.
So konnte bei Patienten mit stabiler Angina
pectoris und normaler Linksventrikelfunktion
durch die Zugabe von Ivabradin
keine Veränderung des primären
Composite-Endpunktes (Tod durch kardiale
Ursachen und nicht-fataler Myokardinfarkt)
erzielt werden (Fox K, New
Engl J Med 2014; 371:1091), während b-
Blocker nach AMI und bei CHF aufgrund
ihrer prognostischen Bedeutung
eine feste Indikation haben.
Sind diese Effekte der ß-Blocker
in der Sepsis konsistent?
Das Gros der Studien fand eine Zunahme
des SVI unter b-Blockertherapie (Morelli,
JAMA 2013; 1683; Balik M, Wien Klin
Wochenschr 2012; 124:552; Schmittinger
CA, Crit Care 2008; 12:R99; Gore DC,
Surgery 2006; 139:686; Aboab J; Inten sive
Care Med 2011; 37:13444).
In einer anderen, von Morelli publizierten
Serie zu Patienten mit Esmolol in der
Sepsis war der Anstieg des SV von 34
auf 40 ml jedoch nicht signifikant (Morelli,
Crit Care Med 2013; 41:2162). In
einem Tiermodell der Sepsis fand sich
ebenfalls kein Anstieg im SVI, hingegen
ein Abfall des CI und ein Anstieg des
SVR unter Esmolol. Die Kontraktilität
hatte aber – im Gegensatz zu den weiter
oben zitierten Arbeiten – zugenommen
(Jaquet-Lagreze M, Crit Care 2015;
19:241).
Der CI verminderte sich in den meisten
Studien (Morelli, JAMA 2013; 1683,
Morelli, Crit Care Med 2013; 41:2162;
Balik M, Wien Klin Wochenschr 2012;
124:552), jedoch wurden auch Steigerungen
im CI gefunden (Schmittinger
CA, Crit Care 2008; 12:R99; Gore DC,
Surgery 2006; 139:686).
Interessanterweise kam es in einigen Studien
unter b-Blockern zu einer Abnahme
des Lactats (Morelli, JAMA 2013; 1683;
Morelli, Crit Care Med 2013; 41:2162;
Schmittinger CA, Crit Care 2008; 12:R99).
Auch eine neuere Kohortenanalyse fand
unter b-Blocker-vorbehandelten Sepsispatienten
niedrigere Lactatwerte (Contenti,
Crit Care Med 2015; 43:2616). Bekanntlich
wird die Glycolyse unter b-Rezeptorstimulation
gesteigert. So kann die
Anwendung von b-mimetischen Inotropika
per se zu einem erhöhten Lactatspiegel
beitragen (Revelli JP, Crit Care
Med 2005; 33:2235). Damit ist nachvollziehbar,
dass b-Blocker entgegengerichtete
Effekte bewirken könnten.
Zusammenfassend können b-Blocker bei
der Sepsis eine Reihe von günstigen (teils
paradoxen) hämodynamischen Effekten
bewirken. Vor einer generellen Empfehlung
für den Einsatz von b-Blockern
müssen wir noch besser und präziser verstehen,
wie b-Blocker welche Effekte in
der Sepsis bewirken können und bei welchen
Patienten diese unter welchen speziellen
Bedingungen auftreten.
Die vorliegende Arbeit ist ein wichtiger
Puzzlestein auf dem Weg dorthin:
Sie führt uns vor Augen, dass durch b-
Blocker in der Sepsis die kardiovaskuläre
Koppelung und die kardiovaskuläre Effizienz
gesteigert werden kann. Durch
Zunahme der Diastole kann eine zeitabhängige
Komponente der Elastance E a
verbessert und das Schlagvolumen gesteigert
werden.
Interessenkonflikte:
Vortragshonorare von Amomed und AOP Orphan.
Prof. Dr. Gottfried Heinz
Intensivstation 13H3
Univ. Klinik für Innere Medizin II
Abteilung für Kardiologie
Allgemeines Krankenhaus Wien
gottfried.heinz@meduniwien.ac.at
Nr. 5, 2016 13

Pharmaforum der Xenios AG
Extrakorporale Lungenunterstützung für
COPD-Patienten – raus aus den Kinderschuhen
Neue Publikation skizziert „strahlende“ Zukunft für interventional Lung Assist (iLA)
Zusammenfassung
Mit interventional Lung Assist (iLA) steht eine alternative Therapieoption
für COPD-Patienten zur Verfügung, durch die eine
invasive mechanische Beatmung (IMV) reduziert oder ganz
vermieden werden kann. Systeme zur extrakorporalen CO 2 -
Entfernung (ECCO 2 R) unterstützen eine lungenprotektive Beatmungsstrategie
sowie die Entwöhnung von der IMV. Somit
kann durch ECCO 2 R die Inzidenz dynamischer Hyperinflation
und beatmungsassoziierter Nebenwirkungen sowie die Notwendigkeit
einer Sedierung und Immobilisation reduziert werden.
Neben dem Einsatz bei akut exazerbierter COPD werden laut
den Autoren [1] in Zukunft ECCO 2 R-Systeme auch für eine
chronische Anwendung bei COPD eingesetzt werden können.
Medical need
Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) betrifft
Millionen von Patienten und avanciert zur dritthäufigsten Todesursache
weltweit. Etwa 30% der intubierten Patienten mit
akut exazerbierter COPD (AECOPD) versterben während der
Beatmung. Zwar kann durch den Einsatz von nicht-invasiver
Beatmung (NIV) die invasive mechanische Beatmung (IMV)
teilweise vermieden werden, jedoch versagt die NIV bei bis zu
25% der Patienten mit akuten Exazerbationen der COPD.
Das kürzlich im Journal of Intensive Care Medicine veröffentlichte
Review “Extracorporporeal Support for Chronic Obstructive
Pulmonary Disease: A Bright Future” von Trahanas, Lynch
und Bartlett [1] widmet sich ausgiebig dem Thema extrakorporale
Lungenassistenz für COPD-Patienten.
Interventional Lung Assist verbessert
die Therapie der AECOPD
In zahlreichen Studien wurden bereits die Einsatzmöglichkeiten
von ECCO 2 R-Systemen bei COPD untersucht. Neben einem
hohen Potential die Beatmungsentwöhnung bei IMV zu unterstützen,
konnte auch gezeigt werden, dass die mechanische
Beatmung durch ECCO 2 R vermieden werden kann. So wurde
bei 90% der Patienten, bei denen eine NIV fehlgeschlagen war,
eine Umstellung auf invasive mechanische Beatmung durch arterio-venöse
ECCO 2 R verhindert [2] . Darüber hinaus zeigte sich
veno-venöse extrakorporale CO 2 -Entfernung in Kombination
mit NIV im Vergleich zur NIV alleine bei AECOPD vorteilhaft
hinsichtlich der Rate an Intubationen (12% vs. 33%; p=0,047)
und der Krankenhaussterblichkeit (8% vs. 35%; p=0,035) [3] . Die
kumulative Wirksamkeit und Sicherheit von ECCO 2 R wurde
in Studien mit insgesamt 87 AECOPD-Patienten untersucht.
In 93% der Fälle konnte eine Intubation durch ECCO 2 R verhindert
und bei 53% der Patienten die Extubation erfolgreich
unterstützt werden. In keiner der im Review betrachteten Studien
konnte eine gesteigerte Mortalität oder verlängerter Aufenthalt
auf der Intensivstation bzw. im Krankenhaus festgestellt
werden [4] . iLA eignet sich daher zur schnellen und temporären
Therapie von AECOPD und könnte zukünftig als Standardtherapie
eingesetzt werden.
Systeme zur extrakorporalen CO 2 -Entfernung
Zur CO 2 -Entfernung werden deutlich geringere Blutflüsse entlang
der externen Membran benötigt als zum Beispiel bei extrakorporaler
Membranoxygenierung (ECMO). Diese geringen
Flussraten erlauben die Nutzung kleinerer Kanülen, wodurch
das Risiko vaskulärer Komplikationen reduziert wird. Die Therapie
weist damit größere Schnittmengen mit den heute routinemäßig
eingesetzten Nierenersatztherapien auf als mit den
deutlich invasiveren ECMO-Verfahren.
Mit dem novalung iLA Membranventilator (XENIOS AG,
Heilbronn) steht das einzige pumpenlos betriebene Produkt
zur Verfügung, mit dem eine arterio-venöse CO 2 -Entfernung
basierend auf dem systemischen Blutdruck ermöglicht wird.
Pumpenbetriebene Systeme wie die novalung iLA activve Produktfamilie
(XENIOS AG, Heilbronn) arbeiten hingegen mit
veno-venösem Gefäßzugang. Dies bietet die Möglichkeit eines
einzigen Zugangs mit einer Doppellumenkanüle und bei
Bedarf auch die Möglichkeit zur Oxygenierung – ein wichtiger
Sicherheitspuffer für den Anwender. Entscheidend hierbei ist,
dass das pumpenbetriebene System eine sehr präzise Steuerung
des Blutflusses über einen breiten Flussbereich (idealerweise von
100 ml/min bis 7 l/min) garantiert.
Durch die Entwicklung neuer ECCO 2 R-Systeme konnte die
Handhabung deutlich vereinfacht werden. Sie lassen sich leicht
von den meisten Intensiv- und Notfallmedizinern einsetzen, wobei
insbesondere VV-ECCO 2 R-Systeme nach ihrem Anschluss
einfach zu bedienen sind. Ferner zeigt sich bei einer entsprechenden
Auslastung der Geräte ein Kostenvorteil hinsichtlich
einer Verkürzung kostenintensiver Aufenthalte auf Intensivstationen
und in Hinblick auf die Verhinderung beatmungsassoziierter
Nebenwirkungen.
Wie sieht die Zukunft aus?
Durch ein semipermanentes, tragbares System zur extrakorporalen
CO 2 -Entfernung könnte eine dauerhafte Verbesserung der
Symptomatik für COPD-Patienten erreicht werden. Für eine
dauerhafte ambulante ECCO 2 R-Therapie der COPD bieten
sich laut Trahanas et al. [1] idealerweise tragbare Systeme an,
die u. a. intrinsisch eine unabhängige Spülgasfluss-Zufuhr ermöglichen
und Thrombosen vorbeugen. Durch diese Eigenschaften
kann die Mobilität der Patienten sichergestellt, die
Handhabung des Gerätes vereinfacht, das Risiko für Störungen,
Thrombose und Bluttrauma sowie der Bedarf an Antikoagulation
reduziert werden. Die XENIOS AG wird erstmals ein
pumpenbetriebenes, ambulantes System zur dauerhaften Therapie
der COPD auf den Markt bringen, das den Ansprüchen
der Autoren gerecht wird.
Literatur:
[1] Trahanas JM, et al. Extracorporeal Support for Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Bright Future. J Int Care
Med 2016; in press: DOI: 10.1177/0885066616663119
[2] Kluge S, et al. Avoiding invasive mechanical ventilation by extracorporeal carbon dioxide removal in patients
failing noninvasive ventilation. Intensive Care Med 2012; 38(10):1632-9
[3] Del Sorbo L, et al. Extracorporeal CO2 removal in hypercapnic patients at risk of noninvasive ventilation failure:
a matched cohort study with historical control. Crit Care Med 2015; 43(1):120-7
[4] Sklar MC, et al. Extracorporeal carbon dioxide removal in patients with chronic obstructive pulmonary disease:
a systematic review. Intensive Care Med 2015; 41(10):1752-62

Blutungsrisiko bei Leberzirrhose
Blutungsrisiko bei Leberzirrhose
auf der Intensivstation
Coagulation parameters and major bleeding in critically ill patients with cirrhosis.
Drolz A, Horvatits T, Roedl K, Rutter K, Staufer K, Kneidinger N, Holzinger U, Zauner C, Schellongowski P, et al. Hepatology 2016; 64:556-68
Disturbances of coagulation and hemostasis are common in patients
with liver cirrhosis. The typical laboratory pattern mimics disseminated
intravascular coagulation (DIC).
The aim of this study was to assess the impact of routine coagulation
parameters in critically ill cirrhosis patients with regard to new
onset of major bleeding and outcome. A total of 1,493 critically ill
patients were studied prospectively. Routine coagulation parameters
were assessed, and the DIC score was calculated based on platelets,
fibrinogen, d-dimer, and prothrombin index. New onset of major
bleeding during the stay at the intensive care unit and mortality were
assessed. Patients were followed for 1 year. Two hundred eleven
patients of the cohort had liver cirrhosis. Platelets, fibrinogen, prothrombin
index, activated partial thromboplastin time, and d-dimer as
well as the DIC score differed significantly between patients with and
without cirrhosis (P < 0.001 for all). Moreover, fibrinogen, platelets,
and activated partial thromboplastin time (but not prothrombin index)
differed significantly between cirrhosis patients with and without major
bleeding (P < 0.01 for all). Bleeding on admission, platelet count

DAS GESAMTE SPEKTRUM
der extrakorporalen Lungenunterstützung
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Blutungsrisiko bei Leberzirrhose
Extrakorporale
Verfahren?
Substitution?
(Thrombozyten,
Gerinnungsfaktoren,
etc.)
dies mit einer massiven Erhöhung des
Blutungsrisikos verbunden wäre. Aktuell
konnten wir jedoch erstmalig in einer
prospektiven Studie zeigen, dass Fibrinogen,
Thrombozytenzahl und aPTT
bei kritisch kranken Patienten mit Leberzirrhose
signifikant mit dem Auftreten
neuer Blutungsereignisse während
des Intensivaufenthalts korrelieren
(Drolz A; Hepatology 2016; 64:556).
Bei der aktuellen Studie wurden an drei
internistischen Intensivstationen insgesamt
211 Patienten mit Leberzirrhose,
sowie eine Kontrollgruppe von 1282 kritisch
kranken Patienten ohne Leberzirrhose
untersucht. Primärer Endpunkt
war das Auftreten von neuen schwerwiegenden
Blutungsereignissen während
des Aufenthalts auf der Intensivstation
(Schulman S; J Thromb Haemost
2005; 3:692).
Es zeigten sich von Seiten der Routine-Gerinnungsparameter
(Fibrinogen,
aPTT, PI/INR und Thrombozytenzahl)
deutliche Unterschiede zwischen Patienten
mit und ohne Leberzirrhose: Fibrinogen,
PI und Thrombozytenzahl
waren bei Patienten mit Leberzirrhose
signifikant vermindert, die aPTT dagegen
erhöht.
Siebzehn Prozent der Patienten mit
und 4% der Patienten ohne Leberzirrhose
entwickelten ein schweres Blutungsereignis
während des Aufenthalts
(p 100s und Thrombozytenzahlen
< 30 x 10 9 /l unabhängige
Prädiktoren für das Auftreten von
schweren Blutungsereignissen bei Patienten
mit Leberzirrhose auf der Intensivstation.
Bei Patienten mit Leberzirrhose, die 2
dieser 3 Kriterien bei Aufnahme erfüllten,
zeigte sich eine Blutungsinzidenz
von 60% im Verlauf. Allerdings sollte
erwähnt werden, dass das Blutungsrisiko
nicht erst ab den jeweiligen Grenzwerten,
sondern bereits deutlich früher
mit fallendem Fibrinogen und fallender
Thrombozytenzahl bzw. mit steigender
aPTT anzusteigen scheint. Die „number
needed to bleed“ (=Zahl der Patienten,
die ein Kriterium erfüllen müssen,
um 1 schweres Blutungsereignis zu beobachten)
für die jeweiligen Grenzwerte
von Fibrinogen, Thrombozytenzahl
und aPTT sind in der Tabelle illustriert.
Interessanterweise zeigte sich bei den
kritisch kranken Patienten mit Leberzirrhose
kein Zusammenhang zwischen
PI bzw. INR und schweren Blutungsereignissen.
Das Auftreten schwerer
Blutungsereignisse war außerdem mit
erhöhter Sterblichkeit assoziiert. Die
1-Jahres-Mortalität bei kritisch kranken
Patienten mit Leberzirrhose und schweren
Blutungsereignissen während des
Intensivaufenthalts betrug knapp 90%.
Folgende Fragen und klinische Implikationen
ergeben sich aus den vorliegenden
Daten:
OO
Wie kann das Blutungsrisiko eines kritisch
kranken Patienten mit Leberzirrhose
eingeschätzt werden?
Antikoaregulation?
Abb.: Multifaktorielle Beeinflussung der Hämostase bei Patienten mit Leberzirrhose
(modifiziert nach Caldwell SH, Hepatology 2006)
Grundsätzlich ist das Blutungsrisiko bei
Intensivpatienten mit Leberzirrhose um
ein Vielfaches höher als bei stabilen Zirrhosepatienten
(ambulant oder auf der
Normalstation). Die aktuellen Daten legen
nahe, dass Routinegerinnungsparameter
bei kritisch kranken Zirrhosepatienten
zusammen mit anderen Faktoren
die Identifikation von Hochrisikopatienten
ermöglichen. Speziell die Kombination
aus vermindertem Fibrinogen,
Thrombozytopenie und erhöhter
aPTT ist als Risikokonstellation anzusehen.
Darüber ist auch bei Patienten
mit Blutungsereignis bei Aufnahme das
Risiko einer neuerlichen Blutung hoch.
OO
Lassen sich aus den aktuellen Daten
Empfehlungen zur Verabreichung von
Gerinnungsproduktion bzw. Thrombozytenkonzentraten
ableiten?
Nein. In der vorliegenden Arbeit wird
das Blutungsrisiko bei kritisch kranken
Patienten in Relation zu den Gerinnungsparametern
bzw. der Thrombozytenzahl
beurteilt. Die Etablierung von
Transfusionsgrenzen war kein Ziel dieser
Studie. Für Erythrozytenkonzentrate
beispielsweise konnte gezeigt werden,
dass eine restriktive Transfusionspolitik
bei oberen gastrointestinalen Blutungen
vorteilhaft ist (Villanueva C; N Engl J
Med 2013; 368:11).
Ob die präventive Verabreichung von
Gerinnungs- bzw. Blutprodukten Vorteile
für den einzelnen Patienten hinsichtlich
neuer Blutungskomplikationen
bringt, ist speziell bei Leberzirrhose
unzureichend untersucht. Bei kritisch
kranken Zirrhosepatienten ist die Transfusion
von Gerinnungsprodukten und/
Nr. 5, 2016 17

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Blutungsrisiko bei Leberzirrhose
oder Thrombozyten weiterhin nur bei
Patienten mit aktiver Blutung empfohlen
(Olson J; Hepatology 2011; 54:1864).
In Anbetracht der Datenlage sind aber
weitere Studien notwendig, um zukünftige
Konzepte der Blutungsprävention
zu etablieren.
OO
Welche Bedeutung haben „point-ofcare“
Untersuchungen, wie die Rotationsthrombelastometrie
(ROTEM) oder
die Thrombelastographie (TEG)?
In der aktuellen Arbeit wurden diese
Verfahren nicht untersucht. Somit
kann keine Aussage zu diesen Verfahren
beim kritisch kranken Zirrhosepatienten
abgeleitet werden. Weitere Studien
hinsichtlich der Bedeutung von „pointof-care“
Untersuchungen bei Zirrhosepatienten
auf der Intensivstation sind
erforderlich.
OO
Sollen Patienten mit Leberzirrhose
eine (prophylaktische) Antikoagulation
erhalten?
Grundsätzlich wird bei kritisch kranken
(im Gegensatz zu nicht-kritisch
kranken/stabilen) Patienten mit Leberzirrhose
eine mechanische Thromboseprophylaxe,
jedoch keine pharmakologische
Antikoagulation empfohlen
(Olson J; Hepatology 2011; 54:1864).
Große, prospektive Studien zu diesem
Thema in diesem Patientenkollektiv sind
jedoch nicht verfügbar.
Etwas komplizierter wird die Entscheidung
bei Patienten mit formaler Indikation
für eine Vollantikoagulation. In
der aktuellen Studie erhielten Patienten
mit Indikation zur Vollantikoagulation
eine Therapie mit Heparin kontinuierlich
i.v., mit dem Ziel, die aPTT zwischen
50 und 60 zu halten. Dabei konnten
wir keine Unterschiede zwischen Patienten
mit und ohne Antikoagulation
hinsichtlich der Blutungsinzidenz feststellen.
Das Risiko einer Heparin-Antikoagulation
bei Patienten mit formaler
Indikation zur Vollantikoagulation
scheint somit vertretbar zu sein. Allerdings
ist auch die Steuerung der Therapie
beim kritisch kranken Zirrhosepatienten
problematisch, da die aPTT bei
vielen Patienten schon ohne Antikoagulation
erhöht ist. Da bei der Mehrzahl
der kritisch kranken Zirrhosepatienten
auch eine Nierenfunktionseinschränkung
(im Sinne eines akut-auf-chronischen
Leberversagens) besteht, ist eine
Antikoagulation mit niedermolekularem
Heparin (LMWH) in diesem Patientenkollektiv
kritisch zu sehen. Darüber
hinaus sind die optimalen Zielwerte
der Antikoagulation bei diesem Patientenkollektiv
nicht etabliert (Tripodi A;
Dig Liver Dis 2016; 48:1208). Insgesamt
kann die Frage nach der Antikoagulation
beim kritisch kranken Zirrhosepatienten
auch mit der aktuellen Arbeit nicht beantwortet
werden. Zukünftige Studien
sind erforderlich, um Indikation, Art/
Substanz und Zielwerte der Antikoagulation
bei Patienten mit Leberzirrhose
auf der Intensivstation zu klären.
FAZIT
Tabelle: Blutungsrisiko bei Patienten mit Leberzirrhose in Abhängigkeit
Parameter Patientenzahl (%) "Number needed to bleed"*
Fibrinogen
< 200 mg/dl 99 (47%) 3.5
< 150 mg/dl 64 (30%) 3.2
< 100 mg/dl 34 (16%) 3.1
< 70 mg/dl 24 (11%) 2.4
< 60 mg/dl 14 (7%) 1.6
Thrombozytenzahl
< 80 (10 9 /L) 102 (48%) 4.3
< 70 (10 9 /L) 80 (38%) 3.8
< 50 (10 9 /L) 46 (22%) 3.1
< 30 (10 9 /L) 16 (8%) 2
aPTT
>50 s 94 (45%) 4.1
>70 s 36 (17%) 2.6
>100 s 16 (8%) 2
aPTT, aktivierte partielle Thromboplastinzeit; * Zahl der Patienten, die ein Kriterium erfüllen müssen, um ein schweres Blutungsereignis zu beobachten
Routine-Gerinnungsparameter, allen
voran Fibrinogen, aPTT und Thrombozytenzahl
sind hilfreiche Instrumente
in der Abschätzung des Blutungsrisikos
bei kritisch kranken Patienten mit
Leberzirrhose auf der Intensivstation.
Speziell Patienten mit niedrigem Fibrinogen-Wert,
niedrigen Thrombozytenzahlen
und/oder hoher aPTT sind
als blutungsgefährdet zu betrachten. Bei
diesen Patienten ist eine engmaschige
Überwachung erforderlich.
Die Bestimmung der Gerinnungsparameter
ist daher trotz einiger Kritikpunkte
ein wichtiger und zentraler Bestandteil
des Monitorings bei Patienten mit
Leberzirrhose auf der Intensivstation.
Interessenkonflikte: Keine (beide Autoren)
Dr. Andreas Drolz
PD Dr. Valentin Fuhrmann
Klinik für Intensivmedizin
Universitätsklinikum
Hamburg-Eppendorf
a.drolz@uke.de
Nr. 5, 2016 19

Vasopressin und die Niere
VANISH Trial - Vasopressin und die
Niere: Mehr Fragen als Antworten
Effect of early vasopressin vs norepinephrine on kidney failure in patients
with septic shock: The VANISH randomized clinical trial.
Gordon AC, Mason AJ, Thirunavukkarasu N, Perkins GD, Cecconi M, Cepkova M, Pogson DG, et al. JAMA 2016; 316:509-18
IMPORTANCE: Norepinephrine is currently recommended as the
first-line vasopressor in septic shock; however, early vasopressin use
has been proposed as an alternative.
OBJECTIVE: To compare the effect of early vasopressin vs norepinephrine
on kidney failure in patients with septic shock.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: A factorial (2×2),
double-blind, randomized clinical trial conducted in 18 general adult
intensive care units in the United Kingdom between February 2013
and May 2015, enrolling adult patients who had septic shock requiring
vasopressors despite fluid resuscitation within a maximum of 6
hours after the onset of shock.
INTERVENTIONS: Patients were randomly allocated to vasopressin
(titrated up to 0.06 U/min) and hydrocortisone (n = 101), vasopressin
and placebo (n = 104), norepinephrine and hydrocortisone
(n = 101), or norepinephrine and placebo (n = 103).
MAIN OUTCOMES AND MEASURES: The primary outcome was
kidney failure-free days during the 28-day period after randomization,
measured as (1) the proportion of patients who never developed kidney
failure and (2) median number of days alive and free of kidney failure
for patients who did not survive, who experienced kidney failure,
or both. Rates of renal replacement therapy, mortality, and serious
adverse events were secondary outcomes.
RESULTS: A total of 409 patients (median age, 66 years; men,
58.2%) were included in the study, with a median time to study drug
administration of 3.5 hours after diagnosis of shock. The number of
survivors who never developed kidney failure was 94 of 165 patients
(57.0%) in the vasopressin group and 93 of 157 patients (59.2%) in
the norepinephrine group (difference, -2.3% [95% CI, -13.0% to 8.5%]).
The median number of kidney failure-free days for patients who did not
survive, who experienced kidney failure, or both was 9 days (interquartile
range [IQR], 1 to -24) in the vasopressin group and 13 days (IQR,
1 to -25) in the norepinephrine group (difference, -4 days [95% CI, -11
to 5]). There was less use of renal replacement therapy in the vasopressin
group than in the norepinephrine group (25.4% for vasopressin
vs 35.3% for norepinephrine; difference, -9.9% [95% CI, -19.3% to
-0.6%]). There was no significant difference in mortality rates between
the groups. In total, 22 of 205 patients (10.7%) had a serious adverse
event in the vasopressin group vs 17 of 204 patients (8.3%) in the
norepinephrine group (difference, 2.5% [95% CI, -3.3% to 8.2%]).
CONCLUSIONS AND RELEVANCE: Among adults with septic
shock, the early use of vasopressin compared with norepinephrine did
not improve the number of kidney failure-free days. Although these
findings do not support the use of vasopressin to replace norepinephrine
as initial treatment in this situation, the confidence interval
included a potential clinically important benefit for vasopressin, and
larger trials may be warranted to assess this further.
Nach zahlreichen kleineren Studien
brachte der multizentrische VAsopressin
in Septic Shock Trial (VASST) erstmalig
Klarheit über die Outcomeeffekte
von Arginin Vasopressin (AVP) im
septischen Schock (Russell JA; N Engl
J Med 2008; 358:877). Auch wenn die
positiven hämodynamischen Effekte
20
von AVP bestätigt werden konnten,
so waren dessen Auswirkungen auf
die 28-Tage-Mortalität ernüchternd
(AVP kombiniert mit Noradrenalin
vgl. mit Noradrenalin alleine, 35,4 vs.
39,3%, p=0,26). Hauptkritikpunkte am
VASST-Studiendesign waren die Patientenselektion
(Ausschluss von Patienten,
welche von AVP profitieren hätten
können) und die verwendete AVP-
Dosis (max. 0,03 IU/min).
Bei genauer Analyse der VASST-Ergebnisse
zeigten sich jedoch auch gewisse
positive Signale:
1) Eine geringere Mortalität von Patienten
mit einem niedrigen Noradre-
Nr. 5, 2016

Vasopressin und die Niere
A Serum-Kreatinin
B Harnmenge
Höchstes Kreatinin (mg/dL)
Medikament
Vasopressin
Noradrenalin
Gesamt-Urinmenge 24 Stunden (ml)
Tage nach Randomisierung
Tage nach Randomisierung
Abb.: Serum-Kreatinin und Harnmenge über die ersten 7 Tage nach Studienmedikament (Noradrenalin, Vasopressin)
(modifiziert nach Gordon AC; JAMA 2016; 316; 509)
nalinbedarf (≤14 µg/min) vor AVP
Beginn suggerierte, dass ein früher
Beginn von AVP im septischen
Schock vorteilhaft sein könnte.
2) Die Kombination von AVP und
Hydrocortison war in einer post hoc-
Analyse mit einem besseren Überleben
verbunden (Russell JA; Crit Care
Med 2009; 37:811). Diese Ergebnisse
wurden in zwei weiteren Kohorten
bestätigt (Torgersen C; Intensive
Care Med 2011; 37:1432; Bauer SR;
J Crit Care 2008; 23:500).
3) Bei septischen Schockpatienten mit
einem erhöhten Risiko (RIFLE-
Stadium „Risk“), ein akutes Nierenversagen
zu entwickeln, führte
AVP zu einer geringeren Rate eines
akuten Nierenversagens (Gordon
AC; Intensive Care Med 2010;
36:83).
Angesichts einer selektiven AVP-vermittelten
Dilatation des vas afferens
bei gleichzeitiger Konstriktion des vas
efferens mit resultierender Erhöhung
des glomerulären Filtrationsdruckes,
erscheinen diese Ergebnisse physiologisch
gut begründbar. Positive Auswirkungen
von AVP auf die Nierenfunktion
(Serumkreatinin, Diurese) wurden
bereits in früheren Studien beschrieben
(Holmes CL; Intensive Care Med 2001;
27:1416; Tsuneyoshi I; Crit Care Med
2001; 29:487). Zur Klärung dieser Hinweise
auf vorteilhafte Effekte von AVP
im septischen Schock wurden weitere
Studien gefordert.
Anthony Gordon, ein Anästhesist und
Intensivmediziner vom Imperial College
London sowie Co-Investigator der
VASST-Studie, nahm sich dieser Herausforderung
an und plante den VA-
NISH (VAsopressin versus Noradrenaline
as Initial therapy in Septic sHock)
trial. Diese Studie wurde über einen
2,5-jährigen Zeitraum an 18 chirurgisch-medizinischen
Intensivstationen
in England durchgeführt.
Die Autoren wählten ein faktorielles
(2x2), doppel-blindes, randomisiertes
Studiendesign. Alle Patienten >16
Jahre mit Sepsis (entsprechend der „alten“
Sepsisdefinition) (Bone RC; Chest
1992; 101:1644) und Vasopressorbedarf
trotz adäquater Flüssigkeitstherapie
wurden bezüglich einer Studienteilnahme
evaluiert.
Anders als in der VASST-Studie wurden
vergleichsweise wenige Ausschlusskriterien
angewandt. Anschließend
wurden die selektierten Patienten in
eine von vier Gruppen randomisiert
(siehe Abbildung). Die Randomisierung
erfolgte in Blöcken von vier bis
acht Patienten entsprechend einer
Computer-generierten Liste und wurde
nach Zentren stratifiziert. Dadurch
wird versucht, Zentrums-spezifische
Behandlungsunterschiede bestmöglich
auszugleichen.
In allen Gruppen wurde ein mittlerer
arterieller Blutdruck von 65-75 mmHg
bzw. nach Verordnung der behandelnden
Ärzte angestrebt. War der Patient
trotz der Gabe von Medikament 1
und 2 immer noch hypotensiv, konnte
„open-label“ Noradrenalin oder Adrenalin
zusätzlich verabreicht werden.
Als primären Studienendpunkt wählten
die Autoren die Anzahl Nierenversagen-freier
Tage. Dabei wurde das Nierenversagen
als Stadium 3 des Acute
Kidney Injury Network (AKIN) definiert.
Allerdings war aus statistischen
Gründen eine Differenzierung der
Studienpopulation in Überlebende, die
nie ein Nierenversagen entwickelten
und Nicht-Überlebende bzw. Patienten
mit Nierenversagen notwendig. Basierend
auf diesem Studienendpunkt wurde
die Poweranalyse (alpha, 5%; beta,
80%) berechnet.
Die Autoren nahmen an, dass das Risiko,
ein Nierenversagen zu entwickeln,
durch die Gabe von AVP um 20-25%
reduziert werden konnte (bei einer erwarteten
Häufigkeit eines Nierenversagens
von 30-50%). Unter Annahme
einer 3% drop-out-Rate waren insgesamt
412 Patienten für den Studieneinschluss
vorgesehen.
Nr. 5, 2016 21

Das Ass bei Aszites
Human-Albumin 20 % Behring. Wirkstoff: Humanes Albumin.
Zusammensetzung: Human-Albumin 20% Behring, salzarm ist eine
Lösung mit 200 g/l Protein, davon mindestens 96 % Albumin vom
Menschen. Sonstige Bestandteile: Natriumionen 125 mmol/l,
Caprylat 16 mmol/l, N-acetyl D,L-tryptophan 16 mmol/l, Chloridionen
max. 100 mmol/l, HCl bzw. NaOH (in geringen Mengen zur
Einstellung des pH-Wertes), Wasser für Injektionszwecke Anwendungsgebiete:
Anhebung des onkotischen Druckes bei onkot.
Defiziten, verdünnt als 4-5%ige Lösung zur isoonkot. Volumensubstitution
mit langfristiger Wirkung, Therapie des Albuminmangels.
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Albuminpräparate
oder gegen jegliche Hilfsstoffe der Zubereitung. Nebenwirkungen:
Sehr selten: Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
am Verabreichungsort: Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Erbrechen,
Kopfschmerzen, Unwohlsein und Hautrötung mit Hitzegefühl. Erkrankungen
des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen
oder allergisch-anaphylaktische Reaktionen wie Hautausschlag,
Juckreiz, Nesselsucht, Atemnot, Tachykardie, Bradykardie, Hypotension.
In Einzelfällen können diese Reaktionen zu einem lebensbedrohlichen
Schockführen. Leicht ausgeprägte Reaktionen klingen
im Normalfall nach Senkung der Infusionsgeschwindigkeit bzw.
Abbrechen der Infusion rasch wieder ab. Bei schweren Reaktionen
Albumine
von CSL Behring
(z. B. anaphylaktischer Schock) ist die Infusion sofort abzubrechen
und eine situationsgerechte Behandlung einzuleiten. Spezielle
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Vorsicht in Situationen,
in denen Hypervolämie u. ihre Folgen od. Hämodilution ein
besonderes Risiko für den Patienten darstellen. Wenn vergleichsweise
große Volumina ersetzt werden müssen, sind Kontrollen der
Gerinnung u. des Hämatokrits notwendig. Zur Sicherheit bzgl.
übertragbarer Krankheitserreger in aus menschl. Blut od. Plasma
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Vasopressin und die Niere
Tabelle: Zusammenfassung wichtiger Ergebnisse des VANISH-Trials
(modifiziert nach Gordon AC; JAMA 2016; 316:509)
Vasopressin
Noradrenalin
Absolute
Differenz (95% CI)
HC Plazebo Gesamt HC Plazebo Gesamt
Rate NV (%)* 46/48 (56,8) 48/84 (57,1) 94/165 (57) 46/77 (59,7) 47/80 (58,8) 93/157 (59,2) -2,3 (-13 bis 8,5)
NV-freie Tage (n)** 5 (0-23) 12 (1-25) 9 (1-24) 13 (0-25) 14 (1-24) 13 (1-25) -4 (-11 bis 5)
NV (%) 41/101 (40,6) 46/104 (44,2) 87/205 (42,4) 46/101 (45,5) 51/103 (49,5) 97/204 (47,5) -5,1 (-15,2 bis 5)
Dauer NV (Tage) 4 (1-7) 2 (1-6) 3 (1-7) 3 (2-6) 4 (2-8) 4 (2-8) -1 (-2 bis 0) #
Bedarf RRT (%) 29/101 (28,7) 23/104 (22,1) 52/205 (25,4) 32/101 (31,7) 40/103 (38,8) 72/204 (35,3) -9,9 (-19,3 bis -0,6) #
Mittlerer SOFA-Score
(Punkte; SD)
Unerwünschte
Ereignisse (n)
28-Tage-
Mortalität (%)
6,1 (3,4) 5,8 (3,1) 6 (3,3) 6,1 (3,1) 6,3 (3,5) 6,2 (3,3) -0,2 (-0,9 bis 0,4)
9/101 (8,9) 13/104 (12,5) 22/205 (10,7) 11/101 (10,9) 6/103 (5,8) 17/204 (8,3) 2,5 (-3,3 bis 8,2)
33/100 (33) 30/104 (28,8) 63/204 (30,9) 29/101 (28,7) 27/103 (26,2) 56/204 (27,5) 3,4 (-5,4 bis 12,3)
Die Daten sind als Medianwerte mit Interquartilenrange bzw. als Prozent angegeben.
*, bei Überlebenden; **, bei Nichtüberlebenden bzw. Patienten, die ein Nierenversagen entwickelt haben; #, signifikantes Ergebnis.
HC, Hydrokortison; 95%CI, 95% Konfidenzintervall; NV, Nierenversagen; RRT, Nierenersatztherapie; SOFA, Sequential Organ Failure Assessment; SD, Standardabweichung.
Die statistische Analyse erfolgte nach
einem modifizierten „intention-totreat“
Prinzip sowie auf einer „as-treated“
und „per protocol“ Basis.
Insgesamt wurden 421 Patienten in den
Trial eingeschlossen, von denen 13 Patienten
nach Randomisierung ausgeschlossen
werden mussten und somit
408 Patienten in die Analyse inkludiert
wurden. Die Patientencharakteristika
zum Zeitpunkt der Randomisierung
entsprachen einer typischen
septischen Schockpopulation (Alter,
66 Jahre; Männeranteil, 58%; Body
Mass Index, 26) mit einer hohen Rate
an Pneumonien (n=165; 41%) und einer
vergleichsweise geringen Rate an
chirurgischen Patienten (n=78; 18%).
85% der Patienten erhielten in den
ersten sechs Stunden vor Randomisierung
einen Vasopressor, was aus praktischer
Sicht unvermeidbar war. Auffallend
war eine niedrige mechanische
Beatmungsrate von 58% (n=236). Der
mediane APACHE-II-Score betrug
24 (19-30) Punkte.
Verglichen mit einer alleinigen Noradrenalintherapie
führte die Therapie
mit AVP zu einem höheren arteriellen
Blutdruck bei gleichzeitig reduziertem
Noradrenalinbedarf. Die Anzahl Nierenversagen-freier
Tage unterschied
sich nicht zwischen der AVP- und Noradrenalingruppe
(p=0,88).
Die wichtigsten weiteren Ergebnisse
der Studie sind in der Tabelle zusammengefasst.
Es zeigte sich keine Interaktion
zwischen Vasopressin und Hydrocortison
mit der 28-Tage-Mortalität
(p=0,98; Regressionsmodell nach
Cox). Die Autoren folgern aus den Ergebnissen,
dass der Einsatz von AVP
verglichen mit Noradrenalin die Anzahl
Nierenversagen-freier Tage bei Patienten
mit septischem Schock nicht erhöhen
kann. Sie räumen allerdings ein,
dass ein vorteilhafter Effekt von AVP
nicht ausgeschlossen werden kann und
daher weitere Studien erforderlich sind.
Der VANISH Trial befasste sich mit
mehreren wichtigen klinischen Fragestellungen
rund um den Einsatz von
AVP im septischen Schock.
Das Studiendesign ist äußerst komplex
und man muss den Autoren für die saubere
Durchführung desselben großen
Respekt zollen und herzlich gratulieren.
Gerade die Doppelverblindung
und Plazebokontrolle erfüllt alle Anforderungen
an eine qualitativ hochwertige
Methodik.
Trotz aller positiver Aspekte könnte
man jedoch bei genauer Analyse der
Studie den Eindruck bekommen, dass
sich die Autoren mit der Anzahl an
Fragestellungen und dem dadurch gewählten
2x2 faktoriellen Design etwas
übernommen haben und zu keinem
validen Ergebnis gekommen sind (mit
Nr. 5, 2016 23

Vasopressin und die Niere
Ausnahme der durchaus zutreffenden
Schlussfolgerung, dass weitere Studien
notwendig sind).
Der Hauptstudienendpunkt, die Anzahl
Nierenversagen-freier Tage, erscheint
dabei noch am besten interpretierbar.
Ähnlich wie in früheren Studien
zeigte sich auch hier ein biologisches Signal,
dass AVP die Nierenfunktion im
septischen Schock positiv beeinflusst.
Die Tatsache, dass der Beginn der Nierenersatztherapie
in den Studienzen tren
nicht standardisiert war, verleiht dem
Ergebnis, dass eine Nierenersatztherapie
in der AVP-Gruppe weniger häufig
begonnen wurde als in der Noradrenalingruppe,
einen unangenehmen (unglaubwürdigen?)
Beigeschmack.
Weiterhin ist es unglücklich, dass der
primäre Studienendpunkt in zwei Parameter
aufgeteilt werden musste. Zuletzt
könnte man kritisieren, dass die
Poweranalyse auf einer äußerst ambitionierten
Annahme (AVP könnte die
Rate eines Nierenversagens um 25% reduzieren)
basierte und somit zu wenige
Patienten eingeschlossen wurden, um
einen geringeren, aber durchaus noch
klinisch relevanten Effekt (z. B. Reduktion
der Nierenversagensrate um 10%)
nachzuweisen.
Etwas mehr klinische Schlussfolgerungen
lässt hingegen die Frage nach dem
frühen Beginn von AVP im septischen
Schock zu. Die Autoren verwendeten
AVP in einer adäquaten Dosis als primären
Vasopressor und beobachteten
keinen Hinweis auf eine Verbesserung
der 28-Tage-Mortalität (siehe Tabelle).
Angesichts der sogar etwas höheren
Mortalität in der AVP-Gruppe erscheint
ein Überlebensvorteil durch den
Einsatz von AVP als primären Vasopressor
im septischen Schock äußerst
unwahrscheinlich. Die Studie erlaubt
keine Schlussfolgerung bezüglich der
AVP-Dosierung und deren Auswirkungen
auf hämodynamische und Outcome-relevante
Endpunkte.
Die letzte und äußerst interessante Fragestellung,
ob die Kombination von
AVP und Hydrocortison im septischen
Schock von Vorteil ist, bleibt durch die
vorliegenden Studienergebnisse gänzlich
unbeantwortet. Da „lediglich“ 80
Patienten mit AVP und Hydrocortison
gemeinsam behandelt wurden, ist
es nicht möglich, daraus Schlüsse für
den klinischen Alltag zu ziehen.
Zusammenfassend erlaubt der komplexe,
aber sauber durchgeführte VANISH
Trial verschwindend wenig Praxis-relevante
Schlussfolgerungen. Schade, dass
nicht mehr Patienten eingeschlossen
wurden, denn dies ist jetzt die Aufgabe
der von den Autoren geforderten Folgestudie.
Interessenkonflikte: Keine
PD Dr. Martin Dünser, DESA, EDIC
Department of Critical Care
University College of
London Hospital
United Kingdom
martin.duenser@i-med.ac.at
ERRATUM
Bedauerlicherweise ist es im
Beitrag vom Prof. John „Beginn
der Nierenersatztherapie bei AKI:
Ist früh wirklich besser?“ im Heft
4/2016 zu einem sinnentstellenden
Fehler in Abbildung 2
(Seite 8) durch eine fehlerhafte
Übersetzung des Lektorats
gekommen.
Die Beschriftung der y-Achse
der Abbildung 2 sollte (wie auch
im Text richtig ausgeführt)
lauten: „Wahrscheinlichkeit zu
versterben %“ (und nicht
wie irrtümlich angeführt
„Überlebenswahrscheinlichkeit“).
Wir bedauern diesen Fehler.
„In dem Moment, in dem man erkennt, wie gut es einem selber geht und wie
unglaublich schlecht es anderen geht, in diesem Moment ist es da. Das Bedürfnis,
etwas zu verändern, nicht tatenlos und machtlos hinzunehmen, zu helfen.
Warum wir das tun? Weil es uns gut tut. Helfen berührt - jene, denen wir mit
unserer Arbeit helfen können, aber noch viel mehr berührt es uns selber. Wir haben
die Macht, Zustände, mit denen wir nicht einverstanden sind, zu verändern. Es gibt
kein Gefühl, das auch nur annähernd dem gleichkommt.“
Dr. Eva-Susanne Ehrenreich
www.helfen-beruehrt.at
24
Nr. 5, 2016

Rätsel / Impressum
Intensivmedizinisches Rätsel
Die Buchstaben in den grauen Feldern ergeben das Lösungswort. Auflösung auf Seite 26.
Waagerecht: 1. Überstand des Blutes nach Gerinnung 5. Lat.:
Galle 8. Eine Kraniosynostose=...schädel 10. Teil des Kehlkopfes:
...-Knorpel 11. Auf der Seite der Läsion gelegen: ...lateral
13. Regenbogenhaut 14. Keimblatt, aus dem in der weiteren Entwicklung
der Darm entsteht 15. Oozystenreste im Darm malariainfizierter
Mücken: ...-Körperchen, benannt nach einem englischen
Tropenmediziner, der 1902 den Nobelpreis für Medizin erhielt für
seine Arbeiten über Malaria 17. Prädilektionsstelle für kardiale
Thromben bei Vorhofflimmern: Herz... 18. Kleiner epileptischer
Anfall: ... mal 19. Häufigste Farbsinnstörung: ...-Grün-Blindheit
22. Teil des Horner-Syndroms: ...ophthalmus 24. Orale Candidose
25. Kehlkopf 26. Teil des Immunglobulins, der wichtig für die Komplementbindung
ist: ... - Fragment (Abk.)
Senkrecht: 1. Teil des Cushing-Syndroms: ...nacken 2. Normale
ungestörte Atmung 3. Klinische Abkürzung für den Blutdruck
4. Muskelschwund: ...atrophie 6. Abk. für das endoplasmatische
Retikulum 7. Eine essentielle Aminosäure 9. Ein klinischer Befund
bei Carotisdissektion 10. Gelenkschmerz: ...dynie 12. EKG-
Strecke, die sich bei einem schweren Myokardinfarkt heben kann
13. Bezeichnung für eine Flüssigkeit, die osmotisch dem Blutserum
entspricht 16. Glaukom= Grüner ... 18. Temperaturerhöhung
beim M. Hodgkin: ... - Ebstein Fieber 20. Erreger des Melkerknotens
und der pustulösen Dermatitis: ...-Virus 21. Muskelzuckung
23. Elektolyt, dessen Einstrom ein Aktionspotenzial in der Nervenzelle
auslösen kann
IMPRESSUM
Herausgeber:
Offizielles Organ der FASIM – Verband der intensivmedizinischen Gesellschaften Österreichs
Österreichische Gesellschaft für Internistische und Allgemeine Intensivmedizin und Notfallmedizin (ÖGIAIN)
Deutsche Gesellschaft für internistische Intensivmedizin und Notfallmedizin (DGIIN)
Deutsche Sepsis-Gesellschaft e.V. (DSG)
Erscheinungsort: Wien; Verbreitung: Deutschland, Österreich, Schweiz
Für den Inhalt verantwortlich: Prof. Dr. Wilfred Druml
Schriftleitung: Prof. Dr. A. Valentin, Prof. Dr. U. Janssens, Prof. Dr. S. Kluge, DGKP E. Adrigan
Wissenschaftlicher Beirat:
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Prof. Dr. Christian Madl, Prof. Dr. K. Reinhart, Prof. Dr. B. R. Ruf, Prof. Dr. E. Schmutzhard, Prof. Dr. G.W. Sybrecht, Prof. Dr. H.J. Trappe,
Prof. Dr. T. Welte, Prof. Dr. Ch. Wiedermann
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Nr. 5, 2016 25

Kongresse und Veranstaltungen
n Führungskräftekongress Interdisziplinäre
Intensivmedizin (FII)
18. - 20. Januar 2017
Hotel Novotel Berlin Am Tiergarten
BERLIN, Deutschland
Information: fii@mcnag.info
www.mcn-nuernberg.de
n 18. Refresherkurs Intensivmedizin
19. - 21. Januar 2017
TRAUNKIRCHEN, Österreich
Information: office@vermed.at
www.intensivmedizin.at
n International Winter Symposium in
Intensive Care Medicine
29. Januar - 3. Februar 2017
Alex Hotel
ZERMATT, Schweiz
Information:
www.imk.ch/wintersymposium2017
n 13. Stuttgarter Intensivkongress (SIK)
9. - 11. Februar 2017
Schwabenlandhalle
STUTTGART, Deutschland
Information: sik@mcnag.info
www.mcn-nuernberg.de
n 27. Symposium Intensivmedizin +
Intensivpflege Bremen
15. - 17. Februar 2017
Messe und Congress Centrum Bremen
BREMEN, Deutschland
Information: kontakt@hccm-consulting.de
intensivmed@bremen-tourism.de
www.intensivmed.de
n Wiener Intensivmedizinische Tage - WIT 2017
„Die nosokomialen Infektionen des Intensivpatienten“
15. - 18. Februar 2017
AKH-Wien Hörsaalzentrum
WIEN, Österreich
Information:
wilfred.druml@meduniwien.ac.at
wit2017@at.kuoni.com, www.wit-kongress.at
n ANIM 2017
Arbeitstagung Neurointensiv- und Notfallmedizin
16. - 18. Februar 2017
Austria Center
WIEN, Österreich
Information: anim@conventus.de
www.anim2017.de
n DINK 2017
Deutscher Interdisziplinärer Notfallmedizin-Kongress
9. - 10. März 2017
Rhein-Mosel-Halle
KOBLENZ, Deutschland
Information: dink@mcnag.info
www.dink-kongress.de
n Symposium „Sepsis und Multiorganversagen“
11. März 2017
Klinikum Nürnberg-Süd
NÜRNBERG, Deutschland
Information:
med4@klinikum-nuernberg.de
www. medizin4.uk-erlangen.de
n 37. ISICEM
International Symposium on Intensive Care
and Emergency Medicine
21. - 24. März 2017
Brussels Meeting Center (SQUARE)
BRÜSSEL, Belgien
Information: sympicu@ulb.ac.be
www.intensive.org
n Euroanaesthesia 2017 (ESA)
The European Anaesthesiology Congress
3. - 5. Juni 2017
PalExpo
GENF, Schweiz
Information: info@esahq.org
www.esahq.org
n 49. Gemeinsame Jahrestagung der DGIIN und ÖGIAIN
„Personalisierte Intensivmedizin im Zeitalter der
Standardisierung“
7. - 10. Juni 2017
Congress Innsbruck
INNSBRUCK, Österreich
Information: oegiain@intensivmedizin.at
www.intensivmedizin.at
Auflösung
Intensivmedizinisches Rätsel
Das Lösungswort lautet: „SAUERSTOFF“
Senkrecht:
1. STIERNACKEN 2. EUPNOE 3. RR 4. MYATROPHIE 6. ER 7. LYSIN 9. MIOSIS 10. ARHTRODYNIE
12. ST-STRECKE 13. ISOTON 16. GRÜNER STAR 18. PEL-EBSTEIN FIEBER 20. ORF-VIRUS
21. TIC 23. NA
Waagrecht:
1. SERUM 5. FEL 8. TURMSCHÄDEL 10. ARY-KNORPEL 11. IPSILATERAL 13. IRIS
14. ENTODERM 15. ROSS-KÖRPERCHEN 17. HERZOHR 18. PETIT MAL 19. ROT-GRÜN BLINDHEIT
22. ENOPHTHALMUS 24. SOOR 25. LARYNX 26. FC-FRAGMENT
26
Nr. 5, 2016

Kongresse und Veranstaltungen
www.divi2016.de
Nr. 5, 2016 27

Positionspapier Ethik
Grenzen der Sinnhaftigkeit von Intensivmedizin:
Positionspapier der Sektion Ethik der DIVI
Neitzke G, Burchardi H, Duttge G, Hartog C, Erchinger R, Gretenkort P, Michalsen A, Mohr M, Nauck F,
Salomon F, Stopfkuchen H, Weiler N, Janssens U
Med Klin Intensivmed Notfmed 2016; 111:486-92
28
Die Sektion Ethik der DIVI hat dieses
Positionspapier als Orientierungshilfe
für Menschen erarbeitet, die in der Intensivmedizin
und Intensivpflege arbeiten.
Die Sektion Ethik möchte damit
einen Beitrag für einen qualifizierten
multiprofessionellen Austausch über
die Sinnhaftigkeit von Therapien und
Behandlungsgrenzen auf der Intensivstation
leisten (Neitzke G; Med Klin Intensivmed
Notfmed 2016; 111:486).
Der vor allem im angloamerikanischen
Bereich genutzte Begriff „Futility“ wird
hier nicht verwendet, da er unzureichend
definiert ist und häufig auf eine
ökonomische Kosten-Nutzen-Bewertung
reduziert wird. Im Rahmen einer
Behandlung muss der Sinn von diagnostischen
und therapeutischen Maßnahmen
ohne Beachtung der ökonomischen
Auswirkungen geklärt werden.
Dazu liefert dieses Positionspapier Entscheidungshilfen.
Nur die als sinnvoll erachteten Behandlungskonzepte
dürfen weiter verfolgt
werden. Nach der Feststellung der
Sinnhaftigkeit ist im konkreten Entscheidungsprozess
auch das gesetzlich
vorgegebene Wirtschaftlichkeitsgebot
zu beachten. Die gesundheitsökonomischen
Rahmenbedingungen werden
hingegen in einem gesellschaftspolitischen
Prozess festgelegt, der nicht mit
der Klärung der individuellen Sinnhaftigkeit
vermischt werden darf. Auch betriebswirtschaftliche
Überlegungen dürfen
auf die Klärung der Sinnhaftigkeit
im Einzelfall keinen Einfluss nehmen.
In der Intensivmedizin kommt es immer
wieder zu einer kompletten, teilweise
irreversiblen Abhängigkeit des
Patienten von lebensunterstützenden
Apparaturen.
Häufig wird die intensivmedizinische
Behandlung nur mit schweren seelischen
und körperlichen Defiziten überlebt,
die für den Patienten nach Entlassung
eine erhebliche Einschränkung
seiner Lebensqualität und für die Angehörigen
eine große und anhaltende
Belastung bedeuten können.
Sinnhaftigkeit/Sinnlosigkeit
Der Sinn einer Behandlung bezieht
sich auf den Sinn des Therapieziels
und die davon abhängenden diagnostischen,
therapeutischen oder pflegerischen
Maßnahmen. Dabei ist die Frage
nach der Sinnhaftigkeit nicht objektiv
zu klären, sondern bedarf des
Rückgriffs auf individuelle und subjektive
Bewertungen, etwa zur Bedeutung
von Leben, Sterben und Leid, zur
Einschätzung von Lebensqualität oder
zu Lebenszielen und Lebensentwürfen.
Ein solcher Rückgriff kann intuitiv
„aus dem Bauch heraus“ oder in Form
eines reflektiert rationalen Prozesses
erfolgen.
Sinn erhalten Handlungen oder Zustände
dadurch, dass ihnen eine Bedeutung
zum Erreichen von (Lebens-)
Zielen beigemessen wird. Dabei können
von verschiedenen Personen sehr
unterschiedliche Einschätzungen vorgenommen
werden. Die Prüfung der
Sinnhaftigkeit einer Maßnahme lässt
also als Ergebnis zu, dass dieselbe Maßnahme
abhängig vom jeweiligen Blickwinkel
als „sinnvoll“ oder „sinnlos“ bewertet
wird. Zwischen diesen beiden
Polen eröffnet sich ein Kontinuum von
Einschätzungen, dass etwas mehr oder
weniger sinnvoll sei.
Die Frage nach der Sinnhaftigkeit enthält
zwei Komponenten: Die Zweckrationalität
und die Wertrationalität.
Zweckrationalität beschreibt die Eignung
einer Maßnahme, ein bestimmtes
Ziel erreichen zu können (Beispiel: „Es
ist sinnvoll, diese Infektion mit Antibiotika
zu behandeln.“). Sinnvoll in diesem
Sinne ist eine ärztliche oder pflegerische
Maßnahme dann, wenn ausreichend
Erfahrung oder Evidenz vorliegt,
dass diese Maßnahme mit einer bestimmten
Wahrscheinlichkeit einen
Behandlungserfolg herbeiführen kann.
Wertrational ist eine Maßnahme hingegen,
wenn sie in geeigneter Weise
bestimmte moralische Grundwerte
ausdrückt oder zur Geltung bringt
(Beispiel: „Es ist sinnvoll, einem infektiös
erkrankten Patienten zu helfen.“).
Diese Grundwerte sind zeit- und kulturabhängig
tief im individuellen
Menschenbild und Moralverständnis
Nr. 5, 2016

Positionspapier Ethik
verankert. Wenn die Sinnhaftigkeit einer
Maßnahme geprüft werden soll,
müssen also unter anderem Fragen
nach dem Wert der angestrebten Behandlungsziele,
der Bedeutung von Leid
und Krankheit, den subjektiven Faktoren
der Lebensqualität, dem Stellenwert
von professioneller und familiärer Hilfe
und Unterstützung geklärt werden.
Der Sinn einer Maßnahme umfasst immer
beide genannten Komponenten.
Deshalb enthält die Behauptung, dass
eine Maßnahme sinnvoll sei, sowohl
eine Bewertung ihrer Zweckrationalität
(es ist fachlich sinnvoll) als auch ihrer
Wertrationalität (es ist menschlich
angemessen).
Kriterien der Sinnlosigkeit
In die Überlegung, ob etwas als sinnlos
oder sinnvoll eingeschätzt wird, fließen
sowohl objektive Fakten als auch intuitive
und emotionale Wertungen ein, die
auf einer Reihe von unterschiedlichen
Wahrnehmungen und Haltungen beruhen.
Dies gilt sowohl für die professionelle
Perspektive und die Patientenperspektive.
Es ist in vielen Behandlungssituationen
schwierig, die Sinnhaftigkeit von
Behandlungskonzepten und Behandlungsmaßnahmen
zu belegen und zu
begründen. Die Sinnlosigkeit von Behandlungsbemühungen
lässt sich hingegen
einfacher erkennen. Daher benennen
diese Empfehlungen Kriterien
zur Prüfung der Sinnlosigkeit.
Zur Prüfung der Sinnlosigkeit von
Behandlungskonzepten oder Behandlungsmaßnahmen
ist zu klären:
OO
Kann das angestrebte Therapieziel
nach professioneller Einschätzung
erreicht werden?
OO
Wird dieses Therapieziel vom Patienten
gewünscht?
OO
Sind die Belastungen während der
Behandlung durch die erreichbare
Lebensqualität/Lebensperspektive
aus Patientensicht gerechtfertigt?
Behandlungskonzepte oder Behandlungsmaßnahmen
sind sinnlos, wenn
OO
das angestrebte Therapieziel nicht
erreicht werden kann,
OO
dieses Therapieziel vom Patientenwillen
nicht gedeckt ist,
OO
die dadurch erreichbare Lebensqualität/Lebensperspektive
die Belastungen
während der Behandlung
aus Patientensicht nicht rechtfertigt.
Das Positionspapier beleuchtet im Folgenden
strukturiert die professionelle
Perspektive und die Patientenperspektive
jeweils unter 4 Gesichtspunkten:
OO
Therapieziel
OO
Prognose
O
O
O Patientenwille
O Lebensqualität und Belastung
Wenn ein Therapieziel aus professioneller
Einschätzung nur mit sehr geringer
Wahrscheinlichkeit erreicht werden
kann, sind die darauf ausgerichteten
Behandlungsmaßnahmen nicht von
vornherein sinnlos, sondern nur fraglich
oder zweifelhaft indiziert. In solchen
Situationen muss der Arzt die Sinnhaftigkeit
der Behandlung aus Patientensicht
kritisch und eingehend mit allen
Beteiligten klären. Wenn Behandlungsmaßnahmen
als sinnlos bewertet
werden, ist eine Therapiezieländerung
unumgänglich.
Ob die erreichbaren Therapieziele
auch gewünscht oder angestrebt werden,
kann nur der Patient entscheiden.
Hier spielen unter anderem seine
Werte, seine weltanschaulichen/religiösen
Bindungen, Lebensentwürfe, Zukunftspläne,
Hoffnungen und Ängste
eine Rolle. Damit der Patient oder
ggf. sein juristischer Stellvertreter eine
Bewertung der grundsätzlich erreichbaren
Therapieziele vornehmen kann,
ist eine eingehende ärztliche Beratung
über den zu erwartenden Zustand nach
Erreichen des Therapieziels geboten.
In der Prognosestellung kommt der
Irre versibilität eines Krankheitszustands
eine besondere Bedeutung zu.
Irreversibilität ist weniger eine objektiv
feststellbare Tatsache als vielmehr
eine professionelle Einschätzung und
enthält auch subjektive und individuelle
Bewertungen. Daher sollte diese
Zuschreibung einer Irreversibilität
in einem breiten multiprofessionellen
Team-Konsens erfolgen.
Da eine genaue Vorhersage des Schicksals
eines einzelnen Patienten prinzipiell
unmöglich ist, muss in diesem Konsens
auch die tolerierbare Restunsicherheit
geklärt werden (Beispiel: „Dieser
Zustand ist mit an Sicherheit grenzender
Wahrscheinlichkeit irreversibel.“).
Mit der konsentierten Einschätzung
des Zustands als irreversibel übernimmt
also das Behandlungsteam die Verantwortung
für eine minimale und vertretbare
Irrtumswahrscheinlichkeit.
Aus Patientensicht spielt bei der Bewertung
einer Prognose nicht nur die
Erfolgswahrscheinlichkeit eine Rolle.
Es erscheint zwar bei einer hohen Erfolgswahrscheinlichkeit
rational, die
Prognose als gut zu bewerten und demzufolge
optimistisch zu reagieren. Entsprechend
kann eine niedrige Erfolgswahrscheinlichkeit
eine pessimistische
Bewertung rechtfertigen.
Aber selbst bei geringer Erfolgswahrscheinlichkeit
sehen viele Patienten
Grund zur Hoffnung. Ob aus Sicht eines
Menschen Hoffnung besteht, richtet
sich in diesem Fall weniger nach der
faktisch bestehenden Wahrscheinlichkeit
als vielmehr nach der Möglichkeit
eines positiven Ausgangs. Die unterschiedliche
Bedeutung von Optimismus
und Hoffnung sollte deshalb bei
der Beratung des Patienten oder seines
Stellvertreters berücksichtigt werden.
Die als sinnvoll erachteten Behandlungsmaßnahmen
dürfen nur durchgeführt
werden, wenn sie dem geäußerten
oder mutmaßlichen Patientenwillen
entsprechen. Daher ist es in jedem
Fall erforderlich, den Patientenwillen
zu ermitteln.
Nr. 5, 2016 29

Positionspapier Ethik
Eine Bewertung des Patientenwillens
auf Grundlage der eigenen Wertmaßstäbe
des Behandlungsteams darf hingegen
nicht handlungsleitend sein.
Der Patientenwille ist nicht immer eindeutig
und kann sich im Verlauf einer
Behandlung verändern. Insbesondere
bei konkurrierenden oder widerstrebenden
Interessen ist eine wiederholte
Beratung und Unterstützung durch das
Behandlungsteam hilfreich. In Bezug
auf den Sinn weiterer Behandlungsmaßnahmen
kann auch eine erhebliche
Ambivalenz vorliegen. Im Rahmen
einer Beratung sollten die Werthaltungen
des Patienten und seine mutmaßliche
Perspektive auf den Erkrankungsverlauf
angesprochen werden.
Die Bewertung der vorhandenen und
erreichbaren Lebensqualität wird durch
die Mitglieder des Behandlungsteams
intuitiv vorgenommen, darf aber nicht
als Grundlage für die Beurteilung der
Sinnlosigkeit der weiteren Behandlung
dienen. Diese ist ausschließlich
dem Patienten vorbehalten. Damit
diese Bewertung aus Patientensicht
gelingen kann, ist eine ehrliche
und verständliche Information über die
aus den möglichen Krankheitsverläufen
resultierenden Einschränkungen
der Lebensqualität unerlässlich. Dabei
müssen gewünschte und unerwünschte
Behandlungsergebnisse und die sich
daraus ergebenden Konsequenzen sowohl
für die Patienten als auch die Angehörigen
(z. B. Überleben ohne Wiedererlangen
des Bewusstseins) gleichermaßen
erörtert werden.
Die Einschätzung der aktuellen und
zukünftigen Lebensqualität kann nur
vom Patienten selbst und zuverlässig
nur für die aktuelle Situation beantwortet
werden. Einschränkend für die Bewertung
einer möglichen zukünftigen
Lebensqualität gilt, dass sie sich durch
das Erleben der tatsächlichen Situation
ändern kann. Beispielsweise kann das
Leben im Rollstuhl von einem derzeit
gesunden Menschen als nicht akzeptabel
bewertet werden, dagegen kann
30
derselbe Mensch im Falle des tatsächlichen
Erlebens dieser Situation diese
als durchaus lebenswert erfahren.
Behandlungsversuch
Lässt sich die Prognose zunächst nicht
mit der nötigen Sicherheit stellen, kann
die definitive Entscheidung durch einen
begrenzten Behandlungsversuch vorbereitet
werden. Bei einem solchen Versuch
wird eine potenziell sinnvolle Behandlung
zunächst begonnen und auf
ihren Erfolg geprüft.
Selbst wenn der erwünschte Behandlungserfolg
ausbleibt oder fragwürdig
erscheint, wird auf diese Weise die definitive
Entscheidung für alle Beteiligten
sicherer. Das angestrebte Therapieziel
sollte außerdem in einem überschaubaren
Zeitraum erreicht werden können.
Sonst besteht die Gefahr, dass die definitive
Entscheidung von einer trügerischen
Hoffnung zur nächsten hinausgeschoben
wird.
Therapieziel aus Sicht des
Patienten sinnlos
Es kommt vor, dass aus ärztlicher
Sicht erreichbare Therapieziele vom
Patienten nicht mitgetragen werden,
da sie seiner Vorstellung von einem
guten Leben nicht entsprechen. Es
kann auch sein, dass ein Therapieziel
vom Patienten deshalb nicht angestrebt
wird, da er die Belastungen durch die
notwendige Behandlung nicht auf sich
nehmen möchte. In beiden Fällen erscheint
die Behandlung aus Sicht des
Patienten als sinnlos und ist daher nicht
durchzuführen.
Das Behandlungsteam muss sich bewusst
machen, dass jenseits medizinischer
Befunde und Kriterien patienteneigene
Bewertungen existieren, die die
Sinnhaftigkeit einer ärztlich indizierten
Therapie in Frage stellen. Dazu gehören
zum Beispiel die Vorstellung eines
gelingenden Lebens und guten Sterbens,
die Bedeutung des Todes, individuelle
Lebensziele und Aspekte der
Lebensqualität.
In jedem Fall ist vor Beendigung lebensverlängernder
Maßnahmen auf
Grund einer solchen Patientenselbsteinschätzung
sicherzustellen, dass diese
Entscheidung nicht auf einer krankheitsbedingten
und vorübergehenden
Stimmungslage beruht. Bei jedwedem
Zweifel sollte eine unabhängige, professionelle
Einschätzung (z. B. durch
einen Psychiater) erfolgen.
Wenn aus Sicht des Patienten die Weiterbehandlung
sinnlos ist, kann sie
nicht durch eine vermeintliche Hilfeleistungspflicht
gerechtfertigt werden,
sondern entspricht juristisch dem Tatbestand
einer strafbewehrten Körperverletzung.
Das aktuelle Positionspapier bietet
noch weitere Hinweise zur Umsetzung
in verschiedenen Behandlungssituationen,
bei Konfliktsituationen und vorformulierte
Fragen zur Reflexion im
Behandlungsteam bzw. Selbstrefle xion
von Stellvertretern bzw. Angehörigen
(Neitzke G; Med Klin Intensivmed Notf
med 2016; 111:486).
„Vor lauter Lauschen und Staunen sei still.
Du mein tieftiefes Leben;
Daß du weißt, was der Wind dir will.
Eh noch die Birken beben.
Und wenn dir einmal das Schweigen sprach,
Laß deine Sinne besiegen.
Jedem Hauche gib dich, gib nach,
Er wird dich lieben und wiegen.
Und dann, meine Seele, sei weit, sei weit.
Daß dir das Leben gelinge,
Breite dich wie ein Feierkleid
Über die sinnenden Dinge.“
Rainer Maria Rilke (1875 - 1926), eigentlich René Karl Wilhelm
Johann Josef Maria, österreichischer Erzähler und Lyriker
Prof. Dr. Uwe Janssens
Chefarzt Klinik für Innere Medizin
und Intensivmedizin
St.-Antonius-Hospital
Eschweiler
uwe.janssens@sah-eschweiler.de
Nr. 5, 2016

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Bestandteile: Natriumchlorid, Natriumcaprylat, Natrium-N-Acetyltryptophanat und Wasser für Injektionszwecke. Die Lösung enthält zwischen 130–160 mmol/l Natrium und nicht mehr als 2 mmol/l Kalium. Anwendungsgebiete:
Korrektur und Aufrechterhaltung des zirkulierenden Blutvolumens bei nachgewiesenem Volumenmangel, wenn der Einsatz von Kolloiden sinnvoll ist. Die Wahl von Albumin an Stelle eines künstlichen
Kolloids hängt von der klinischen Situation des einzelnen Patienten ab und soll unter Berücksichtigung offizieller Empfehlungen erfolgen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber Albuminpräparaten oder
einem sonstigen Bestandteil des Präparates. Nebenwirkungen: Leichte Reaktionen wie Flush, Urtikaria, Fieber und Übelkeit sind selten und verschwinden normalerweise schnell, wenn die Infusionsrate verringert
oder die Infusion abgebrochen wird. In sehr seltenen Fällen kann es zum anaphylaktischen Schock kommen. In diesen Fällen ist die Infusion abzubrechen und eine adäquate Behandlung einzuleiten, die den aktuellen
Empfehlungen für die Schocktherapie folgt. Informationen zur Sicherheit hinsichtlich übertragbarer Krankheiten: s. Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharm. Unternehmer: Grifols Deutschland GmbH,
Lyoner Straße 15, 60528 Frankfurt, Tel.: 069/660 593 100, Fax: 069/660 593 110 Stand der Information: Juni 2014
Für weitere Information: Grifols Deutschland GmbH
Tel. +49 69 660593-100 info.germany@grifols.com
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