Grundlagen der gynäkologischen Endokrinologie

Gliederung 

• Klassifizierung der Hormone 

• Transport der Hormone 

• Strategien der Signalübertragung 

• Gynäkologisch relevante Hormone 

• Hypothalamo-Hypophysäres System 

• Regulation der Hormone im Verlauf des Zyklus 

– Frühe Follikelphase 

– Späte Follikelphase 

– Ovulationsphase 

– Lutealphase 

• AMH 

© G.Wilke 2010 Zentrum für Reproduktionsmedizin & Humangenetik Hildesheim

• Endokrinologie: 

– Lehre von der inneren Sekretion 

• Claude Bernard, 1855 

• Hormon: 

Historische Definition 

– Substanzen, die über den Blutweg transportiert an anderen 

Organen & Zellen ihre spezifische Wirkung ausüben 

• Ernest Henry Starling, 1905 


Hormone - Definition 

• Hormone sind chemisch wirksame Substanzen. 

• Hormone werden in spezifisch differenzierten Zellen 

gebildet. 

• Hormone üben in kleinsten Konzentrationen 

aktivierende, inaktivierende oder modulierende 

biologische Wirkungen auf andere Zellen oder 

Gewebe des gleichen Organismus aus. 


Endokrine Drüsen / hormonbildende 

Gewebe 

Endokrine Drüsen wie z. B. 

– Hypothalamus 

– Hypophyse 

– Schilddrüse 

– Pankreas 

– Nebenniere 

–Ovar 

geben ihre Hormone an die Blutbahn ab. 


Endokrine Organe der Frau 


Klassifizierung der Hormone 

nach biochemischen Kriterien 

Steroidhormone Polypeptid- oder 

Proteohormone 

von Aminosäuren 

abgeleitete Hormone 

Hormone 

von ungesättigten 

Fettsäuren 



Steroidhormone 

Gemeinsam ist allen Steroidhormonen das Sterangerüst: 



Unterteilung der Steroidhormone in 5 Klassen: 

� Mineralokortikoide � Aldosteron � C 21 

� Glukocortikoide � Cortisol � C 21 

� (Pro-)Gestagene � Progesteron � C 21 

� Androgene � Testosteron � C 19 

� Östrogene � Östradiol � C 18 


Biosynthese von Steroidhormonen 

Androgen Östrogen Glukokortikoid Mineralokortikoid 


Proteohormone = Peptidhormone 

• aus Aminosäuren zusammengesetzte Ketten 

• spezifische Tertiärstruktur 

• wichtige Proteohormone: 

– Vasopressin - FSH 

– Insulin - hCG 

– TSH - LH 

– Glucagon - GnRH 

– Oxytocin - Calcitonin 

– TRH - Somatostatin 


Decapeptidhormon GnRH 

Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 

© G.Wilke 2010 Zentrum für Reproduktionsmedizin & Humangenetik Hildesheim 

Peptidbindung

• Katecholamine: 

– Adrenalin 

–Noradrenalin 

–Dopamin 

Aminosäurederivate 

• Thyroxin (T4) 

und Triiodthyronin (T3) 

• Serotonin und Melatonin 


Arachidonsäurederivate (Eicosanoide) 

• Prostaglandine 

–PGH 2 

–PGI 2 = Prostacyclin 

–PGF2 –PGD2 –PGE2 • Leukotriene 

• Thromboxane 

Derivate ungesättigter Fettsäuren 


Klassifizierung der Hormone 

nach biochemischen Kriterien 

Steroidhormone Polypeptid- oder 

Proteohormone 

von Aminosäuren 


Hormone 

von ungesättigten 

Fettsäuren 



3D-Modell 

FSH mit Rezeptor 

FSH (α-FSH (grün), β-FSH (orange) mit Rezeptor (blau) 

Beispiel für ein hydrophiles Hormon 


Hormonrezeptor 

Hormon 

Zelluläre Wirkungsweise von Steroidhormonen 

Transportprotein 

Diffusion 




Hormon 



modifizierter 

Rezeptor 

Diffusion 


Genaktivierung 



Hormon 



modifizierter 

Rezeptor 

Diffusion 


mRNA 




Hormon 



modifizierter 

Rezeptor 

Diffusion 


mRNA 



Exocytose 

Proteinsynthese

Gynäkologisch relevante Hormone 

• Peptidhormone 

– Hypothalamus 

• GnRH, TRH, CRH, Somatostatin 

– Hypophysenhinterlappen 

• Oxytocin, ADH 

• Glykoproteinhormone 

– Hypohysenvorderlappen 

• FSH, LH, TSH 

– Plazenta 

• ß-hCG 

• Proteohormone 

– Hypohysenvorderlappen 

• ACTH, STH und Prolaktin 

• Steroidhormone 

– Östrogene, Progesteron, Androgene 


Synthese der Proteo- u. Glykoproteinhormone 

Proteinbiosynthese / Transkription u. Translation 

Aminosäurekette (Primärprodukt, biologisch inaktiv) 

selektive Proteolyse durch Endopeptidasen (ER-gekoppelt) 

Prohormon (Intermediärprodukt, biologisch wenig- /inaktiv) 

selektive Proteolyse durch Endopeptidasen (GA-gekoppelt) 

Modifizierung z.B. Glykosylierung 

Aktives, sezerniertes Hormon 

Proteohormone: Prolaktin, ACTH, STH 

Glykoproteinhormone: LH, FSH, hCG, TSH 



Gemeinsam ist allen Steroidhormonen das Sterangerüst: 


• erst in der Menopause 

von Bedeutung 

• Umwandlung aus 

Adrostendion im 

Fettgewebe 

• in der MP aus der NNR 

Östrogene C-18 

• wirksamstes Östrogen 

• Endometriumaufbau 

• Entwicklung weibl. 

Geschlechtsorgane 

• Knochenbildung 


• nur in der SS von 

Bedeutung 

• fetoplazentare Einheit 

• Triple-Test

Progesteron C-21 

• Derivat des C21-Steroids Pregnan 

• Basisstruktur der Gestagene 

• Bildung in: 

– Corpus luteum, Plazenta, Nebennierenrinde 

– synthetisiert aus Cholesterin 

• Ausschüttung durch LH stimuliert 

• sekretorische Umwandlung des Endometriums 

• erforderlich für die Implantation und die SS 

• Suppression von Uteruskontraktionen 

• Wachstum der Mammae 

• Temperaturerhöhung 


17 OH- 

17

• aus NNR 50% & Ovar 

(Thekazellschicht) 50% 

• Prohormon für die 

Testosteron- und E2- 

Biosynthese 

Androgene C-19 

Dehydroepiandrosteron Testosteron 

• aus NNR 70%& Ovar 30% 

• DHEA wird in der Leber 

zum Sulfat DHEA-S 

metabolisiert 

• Prohormon 

• Anti-Ageing-Hormon 

• in Gynodian Dep.® 


• aus Ovar & NNR 

• Umwandlung aus 

Androstendion im 

Fettgewebe 

• in der MP aus der NNR

Gonadotropine 

α α α α 

ß ß ß ß 

FSH LH hCG TSH 

• glykosylierte Proteine 

• Anzahl der Zuckerseitenketten bedingen verschiedene Isohormone 

• die ß-Untereinheit unterscheidet sich und macht die 

spezifische Wirkung des einzelnen Hormons aus 


Prolaktin 

• Polypeptidhormon aus dem Hypophysen-VL 

• Primärstruktur aus 199 Aminosäuren 

• PRH fördert die Ausschüttung, PRIH & Dopamin 

hemmt sie 

• strukturelle Ähnlichkeit zu Somatotropin 

• stimuliert das Brustwachstum während der 

Schwangerschaft 

• führt zur Laktation während der Stillzeit 

• Prolaktin unterdrückt die Ovulation 


Oxcytocin 

• Neuropeptid aus dem Hypophysen-HL 

• Primärstruktur aus 9 Aminosäuren 

• strukturelle Ähnlichkeit zu 

Vasopressin 

• Kontraktion des Myometriums 

(Wehen) 

• Milcheinschuss 


.W.4 

Hypothalamo-hypophysäres System 

am Beispiel der Gonadotropine 

Hypophyse 

Endometrium 

Ovar 


Hypothalamus 

G.W.3

Folie 30 

G.W.3 Bindeglied zwischen höheren Hirnzentren und Hypophyse 

Koordinations- und Steuerungszentrum für die meisten lebenswichtigen Vorgänge. 

reguliert die nachgeschaltete Hypophyse und folglich alle peripheren Drüsen. 

GnRH: produziert in Neuronen hypothalamischer Kerne der Eminentia media 

Pulsatil freigesetzt aus den neurovaskulären Strukturen in den Portalkreislauf 

Dr. med. Georg Wilke; 09.01.2010 

G.W.4 Hypophysenhinterlappen, HHL 

hat sich mit dem Nervensystem entwickelt 

Hypophysenvorderlappen, HVL 

hat sich mit dem Endokrinsystem entwickelt 

stellt ein eigenständiges Organ dar 

Dr. med. Georg Wilke; 03.01.2010

Hierarchisches System der Hormondrüsen 

• 1. Ebene � Hypothalamus 

– Releasing-Hormone des Hypothalamus (z.B. GnRH) 

bewirken die Ausschüttung von Hormonen aus dem 

Hypophysenvorderlappen. 

• 2. Ebene � Hypophyse 

– Hormone des HVL (z.B. FSH / LH) bewirken die 

Ausschüttung von Hormonen aus peripheren endokrinen 

Drüsen (z.B. Ovar). 

• 3. Ebene � endokrine Drüse 

– Hormone der endokrinen Drüsen (z.B. Östrogen / 

Progesteron) entfalten ihre Wirkung am Zielgewebe 

(z.B. Endometrium). 


Hormonelle Regulation: weiblicher Zyklus 

• Follikelphase GnRH 60-90/min 

LH / FSH↑ 

E 2 , Inhibin B↑ � FSH↓ 

• Ovulation GnRH-Dauerpuls 

LH / FSH ↑↑ 

E 2 ↑ � FSH /LH↑↑ 

• Lutealphase GnRH 180/min 


Progesteron � FSH /LH↓

Inhibine, Aktivine u. Follistatin 

gonadale Peptide (α- und ß-Ketten) 

• Inhibine A & B : 

– Hemmung der hypophysären FSH-Sekretion 

– Stimulierung der Androgenbiosynthese in der Theka-interna-Zelle 

• Aktivine 

– Steigerung der FSH-Sekretion 

– Inhibition der Androgenbiosynthese in der Theka-interna-Zelle 

• Follistatin 

– bindet Aktivin und hemmt dessen Wirkung 


Intraovarielle Regulationsfaktoren 

• Insulinähnliche Wachstumsfaktoren IGF-1 u. 2 

– Stimulation der Proliferation und der Steroidgenese von 

• Granulosazellen 

• Theka-interna-Zellen 

• Growth Hormone = GH 

– Regulatoren des IGF-1 

• Epidermaler Wachstumsfaktor = EGF 

• Transformierender Wachstumsfaktor = TGF-α 

– Stimulation der Proliferation 

– Inhibition der Steroidbiosynthese 


Veränderungen im 

Menstruationszyklus 


Follikelreifung im Ovar 

Rekrutierung � Selektion � Ovulation 

E 2, Inhibin B ↑ FSH↓ 


Tertiär - Follikel 

FSH / LH 

Eizelle 

Zona pellucida 


Granulosazellen 

Basalmembran 

Theka interna 

Theka externa

Hormonverlauf im Menstruationszyklus 

E2 


Frühe Follikelphase 

• Progesteroneinfluss entfällt 

• GnRH – Pulsgenerator steigert 

auf eine basale Frequenz von 

1 Puls / 60 – 90min 

• leichter Anstieg von FSH 

• Rekrutierung der Follikel 



• hypothalamische GnRH-Ausschüttung (pulsatil, alle 60-90 Min.) 

• leicht erhöhte FSH-Ausschüttung 

• Thekazellen 

– LH bindet an Rezeptoren der Thekazellen 

– LH induziert die Synthese von Androstendion und Testosteron 

aus Cholesterin 

• Granulosazellen 

– FSH bindet an Rezeptoren der Granulosazellen 

– Zunahme der FSH-Rezeptoren 

– Aktivierung des Enzyms Aromatase durch FSH 

– Aromatisierung von Androstendion / Testosteron zu Östradiol 


kleinere 

Follikel 


dominanter Follikel 

IGF I 

Hypothalamus 

GnRH (pulsatil, ca. alle 90 Minuten) 


LH 

Thekazelle 

FSH 

C A 

A E2 T 

Hypophyse 

T 

E 1 

Granulosazelle 

katalysiert Androstendionbildung 

Aromatase / IGF-I 

katalysiert E 2 -Bildung 

A = Androstendion 

T = Testosteron 

E 2 = Östradiol 

E 1 = Östriol 

C = Cholesterin

Späte Follikelphase 

• Erhöhung der GnRH-Frequenz 

- Desynchronisierung einzelner Neurone 

• starker Anstieg von Östradiol (E2) 

• Absinken von FSH 

• konstante bzw. leicht ansteigende 

LH-Werte 



• Hohe Östradiolwerte bewirken 

– negatives Feedback auf Hypophyse / Hypothalamus 

� FSH / LH-Ausschüttung wird blockiert 

– zusammen mit FSH Ausbildung von LH-Rezeptoren 

auf der Granulosazelle (beginnende Luteinisierung) 

• Ovarielles Inhibin bewirkt zusätzlich Abfall der 

FSH-Freisetzung. 


kleinere Follikel 

dominanter antraler Follikel 

ab 10mm Ø 


IGF I 

ovarielles 

Inhibin 

Hypothalamus 

GnRH (pulsatil, ca. alle 60 Minuten) 

Hypophyse 


LH 

Thekazelle 

FSH 

C A 

A E2 T 

T 

E 1 


Aromatase / IGF I 

LH 

A = Androstendion 

T = Testosteron 

E 2 = Östradiol 

E 1 = Östriol 

C = Cholesterin

Ovulationsphase 

• permanente GnRH-Stimulation 

• starker Anstieg von E 2/E 1 

• starker Anstieg von LH 

• FSH – Anstieg 

• beginnender P 4 -Anstieg 



• Bei E2 > 200 pg/ml wird die negative Rückkopplung in der 

Zyklusmitte durchbrochen. 

– Positives Feedback auf Hypophyse / Hypothalamus, 

dadurch bedingt gipfelartige LH-Ausschüttung 

• Gipfelartige LH-Ausschüttung 

– Hemmung von MIF, dadurch wird Eizellreifung (Meiose) 

fortgesetzt 

– Aktivierung verschiedener Enzyme, die den Eisprung 

bewirken 

– beginnende Progesteronsynthese 

• Physiologische Rolle des FSH-Anstiegs zur Zyklusmitte 

wissenschaftlich nicht exakt geklärt. 



Hypothalamus 

GnRH (pulsatil, < alle 60 Minuten) 

Hypophyse 


LH 

FSH 

dominanter Follikel Aromatase / IGF I 

C A 

A E2 T 

IGF I 

Thekazelle 


LH 

T 

E 1

Lutealphase 

- Andauernde GnRH-Wirkung wirkt 

inhibierend auf die 

gonadotropen Zellen. 

- GnRH-Puls wieder synchron 

- Anstieg des Progesterons 

- dadurch Verlangsamung 

der GnRH-Frequenz 

- Abfall von FSH, LH, E 2 


Corpus luteum = CL 

Granulosazellen 

große CL-Zellen 

keine LH-Rezeptoren 

basale 

Progesteronsekretion 

2 - Zellpopulationen 

Thekazellen 

kleine CL-Zellen 

LH-Rezeptoren 

pulsatile 


Progesteronsekretion G.W.5

Folie 49 

G.W.5 HCG-Substitution wirkt nur bei einem Defekt der großen CL-Zellen, da durch die Dauerhafte Stimulation der LH-Rezeptoren vermehrt Prog. 

ausgeschüttet wird. 

Sicherer ist die Progesteronsubstitution 

Dr. med. Georg Wilke; 10.01.2010

Lutealphase 

• Progesteron � Leithormon 

– sorgt für den Erhalt der Gebärmutterschleimhaut 

– übt negatives Feedback auf Hypophyse / 

Hypothalamus aus, dadurch Absinken von FSH / LH 

– stimuliert Wärmezentrum im Gehirn, dadurch 

Steigerung der Basaltemperatur 

• Östradiol erreicht einen zweiten Peak 

• Nur ein suffizienter Follikel kann ein suffizientes 

Corpus luteum bilden. 


•LH 

Wirkung von LH und FSH im 

Zyklusverlauf 

– 1. Androgensynthese in den Thekazellen (LH-Rezeptoren) 

– 2. FSH-ähnliche Wirkung (LH-Rezeptorentwicklung in den 

Granulosazellen�Aromataseaktivierung) 

– 3. Ovulationsinduktion in Zyklusmitte 

• FSH 

– Granulosazellwachstum und –funktion (Aromataseaktivität) 


Anti-Müller-Hormon = AMH 

• Produktion beim Mann in den Sertoli-Zellen und bei der 

Frau in den Granulosazellen 

• Ursprüngliche Funktion des AMH wurde in der Regression 

der Müller-Gänge als Anlage von Uterus, Tuben und dem 

oberen Anteil der Vagina gesehen 


AMH 

• AMH ist während der Follikulogenese in den Primär-, 

Sekundär- und frühen Antralfollikeln nachweisbar. 

• AMH führt zu einer Schonung des Follikelpools und zu einem 

geregeltem Verbrauch. 

• AMH ist im Zyklusverlauf relativ stabil mit etwas niedrigeren 

Werten post ovulationem. 


Anti-Müller-Hormon = AMH 


E2, FSH & AMH im Zyklusverlauf 

© G.Wilke 2010 Zentrum für Reproduktionsmedizin & Humangenetik Hildesheim Tsepelidis et. al, 2007

Einflussfaktoren AMH-Konzentration 

• Niedrigere Werte: 

• Höhere Werte: 

» ansteigendes Alter 

» ansteigender BMI (Freeman et. al, 2007) 

» nach Ovar-Operationen 

» nach Chemotherapie u./o. Radiatio 

» PCO-Syndrom 

• Ohne Einfluss: 

» Zyklus 

» Antikonzeptiva 


Referenzwerte und Cut-off- 

Werte für AMH 

• Endokrinologisch unauffällige Patientinnen haben im Median 

ein AMH von 2,1 ng/ml (Laven et. al, 2004) 

• Bis zum Alter von 35 Jahren liegt das AMH bei 2 ng/ml, im 

Alter von 40 Jahren ist AMH etwa 1,0 ng/ml, mit > 40 Jahren 

unterschreitet es den Level von 1,0 ng/ml (van Rooij et. al, 

2002) 


Referenzwerte und Cut-off- 

Werte für AMH 

• Patientinnen mit einem PCO-Syndrom haben im Durchschnitt 

2- bis 3-fach höhere AMH-Konzentrationen im Vergleich zu 

nicht PCO-Syndrom-Patientinnen (11,4 vs 4,7 ng/ml; Pigny et. 

al, 2006) 

• Ein AMH von < 1,0 ng/ml bedeutet bei einer 

Kinderwunschpatientin eine signifikant niedrigere Chance auf 

eine Lebendgeburt (Nelson et. al, 2007) 


Grenzen des AMH 

• Ein niedrigerer AMH-Spiegel schließt eine spontane 

Konzeption nicht mit 100%iger Sicherheit aus 

(Fraisse et. al, 2007). 

• Sowohl eine Kinderwunschpatientin als auch eine 

perimenopausale Patientin muss bei sehr niedrigen 

AMH-Werten (< 0,7 ng/ml) immer darüber aufgeklärt 

werden, dass trotzdem eine Schwangerschaft eintreten 

kann. 


Grenzen des AMH 

• Man weiß nicht genau, wie der individuelle und altersbedingte 

Abfall nach einer AMH-Bestimmung ist, es gibt noch keine 

Längsschnittstudien: 

– AMH sinkt zwischen dem 29.-32. Lj. um 0,7 ng/ml (n=41) 

(Studie von de Vet et. al, 2006) 

– Ob dieser Abfall im Alter von >35 Jahren über denselben Zeitraum höher 

oder niedriger ausfällt, ist unklar. 

– Empfehlung von AMH zur langfristigen Familienplanung nur in 

Einzelfällen vertretbar.

Grundlagen der gynäkologischen Endokrinologie

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