-Universitätsklinikder

Aus der
Dermatologischen Klinik
des St.-Josef-Hospitals Bochum
-Universitätsklinikder
Ruhr-Universität Bochum
ehem. Direktor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer
Rezidiv- und Überlebensdaten von Melanompatienten mit
nodalen melanozytären Naevi
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Lisa Scholl
aus Witten
2014

Dekan:
Referent:
Koreferent:
Prof. Dr. med. K. Überla
Prof. Dr. med. T. Gambichler
Prof. Dr. med. A. Kreuter
Tag der mündlichen Prüfung: 30.04.2015

Abstract
Scholl, Lisa
Rezidiv- und Überlebensdaten von Melanompatienten mit nodalen melanozytären Naevi
Problem: Die histopathologische Differenzierung zwischen nodalen Nävi (NN) und
Metastasen eines malignen Melanoms (MM) stellt auch heute teilweise noch eine
Herausforderung dar, weil ein NN als eine Mikrometastase verkannt werden kann. Es gibt
kein uniformiertes Therapiekonzept für Patienten mit einem NN, da keine einheitliche
Meinung über die Wertigkeit des NN herrscht. Anhand dieser Arbeit soll belegt werden, dass
sich das rezidivfreie und das Gesamtüberleben von Patienten mit einem NN und Patienten
mit einem positiven Sentinel-Lymphknoten (SLN) signifikant unterscheidet. Des Weiteren soll
demonstriert werden, dass sich die Überlebenszeitkurven der Patienten mit einem NN,
denen der Patienten mit einem negativen SLN ähneln.
Methode: Es wurden die Daten von 750 Patienten mit einem MM, die sich einer Sentinel-
Lymphknoten-Biopsie (SLNB) unterzogen haben, untersucht. Davon wurden 651 Patienten
in die uni- und multivariaten Analysen miteinbezogen. Die Kaplan-Meyer-Kurven wurden zur
Darstellung der DFS- (disease free survival) und OS- (overall survival) Raten bei Patienten
mit einem NN, mit einem positiven oder mit einem negativen SLN angewendet.
Ergenbis: 7,7% der Patienten (50 aus 651) hatten einen NN im SLN. Im logistischen
Regressionsmodell demonstrierte sich eine Primärläsion im Bereich der unteren
Extremitäten als der stärkste unabhängige negative Vorhersagewert für das Auftreten eines
NN mit einer Odds Ratio von 0,11 (95%-Konfidenzeinterval 0,034-0,36; P = 0,0002). Die
univariate Analyse zeigte, dass ein NN signifikant mit dem männlichen Geschlecht, der
Tumorlokalisation und dem Melanomsubtyp assoziiert ist. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben
(OS, P = 0,17) and das 5-Jahres-rezidivfreie Überleben (DFS, P = 0,45) von Patienten mit
einem NN unterscheidet sich nicht signifikant von denen von Patienten mit einem negativen
SLN bzw. waren deutlich besser als die von Patienten mit einem positiven SLN.
Diskussion: Die Häufigkeit und Lokalisation des NN, welche in dieser Arbeit beobachtet
wurden, entsprechen den Befunden aus vorherigen Studien. Anhand der klinischen
Merkmale der NN-Patienten konnte keine Aussage darüber gemacht werden, welche der
Entstehungstheorien, wie die NN in die Lymphknoten gelangen, favorisiert werden könnte.
Die 5-Jahres-Überlebensdaten demonstrieren deutlich, dass NN in SLN als benigne
eingestuft werden sollten, obwohl sie vermehrt bei Patienten mit einem MM auftreten. Diese
Arbeit bietet einen indirekten Beweis für die Validität und Genauigkeit der
histopathologischen Methoden zur Differenzierung von NN und Metastasen eines MM.

Für meine Familie

1
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung.................................................................................................. 4
1.1. Vorwort ............................................................................................... 4
1.2. Der melanozytäre Nävus ................................................................... 5
1.2.1. Einteilung ....................................................................................... 5
1.2.2. Der dysplastische Nävus ............................................................... 6
1.2.3. Wertigkeit und Behandlung ........................................................... 7
1.3. Der nodale Nävus .............................................................................. 7
1.3.1. Definition und Entstehung ............................................................. 7
1.3.2. Lokalisation ................................................................................... 8
1.3.3. Häufigkeit ...................................................................................... 9
1.3.4. Wertigkeit, Diagnostik und Behandlung ....................................... 10
1.4. Das maligne Melanom ...................................................................... 11
1.4.1. Definition ...................................................................................... 11
1.4.2. Epidemiologie .............................................................................. 12
1.4.3. Ätiologie ....................................................................................... 13
1.4.4. Lokalisation ................................................................................. 14
1.4.5. Subtypen ..................................................................................... 14
1.4.6. Diagnostik .................................................................................... 16
1.4.7. Therapie ...................................................................................... 22
1.4.8. Nachsorge und Prognose ............................................................ 24
2. Fragestellung ......................................................................................... 26
3. Material und Methoden .......................................................................... 27
3.1. Patientenkollektiv ............................................................................ 27
3.2. Sentinellymphknotenbiopsie .......................................................... 28
3.3. Immunhistochemische Diagnostik ................................................. 30
3.4. Datenextraktion und Follow-Up ...................................................... 37
3.5. Statistische Analyse ........................................................................ 37
4. Ergebnisse .............................................................................................. 39
4.1. Statistische Angaben zum Patientenkollektiv ............................... 39
4.2. Verteilung der Nodalen Nävi im SLN .............................................. 39
4.3. Kofaktoren des Nodalen Nävus ...................................................... 39
4.4. Einflussvariablen auf den NN ......................................................... 43
4.5. Resultate der SLNB ......................................................................... 44
4.5.1. Zusammenhang zwischen Tumormerkmalen und positivem SLN 44
4.6. Rezidiv und Todesraten................................................................... 45

2
4.7. Überlebenszeitanalyse .................................................................... 46
4.7.1. Vergleich NN vs. positiver SLN .................................................... 47
4.7.2. Vergleich NN vs. negativer SLN .................................................. 48
4.7.3. Vergleich negativer SLN vs. positiver SLN .................................. 50
5. Diskussion .............................................................................................. 52
5.1. Nodale Nävi ...................................................................................... 52
5.1.1. Häufigkeit und Verteilung von NN ................................................ 52
5.1.2. Prädiktive Faktoren für das Auftreten von NN ............................. 53
5.1.3. Vergleich zwischen NN in SLN und Non-SLN ............................. 54
5.1.4. Entstehungstheorie...................................................................... 54
5.1.5. NN in anderen Tumorentitäten .................................................... 57
5.2. Der SLN-Status ................................................................................ 57
5.3 Prognostische Faktoren des SLN-Status ....................................... 61
5.4. Stadium III ........................................................................................ 66
5.5. OS und DFS ...................................................................................... 67
5.5.1. DFS von Patienten mit pos. SLN und neg. SLN .......................... 68
5.5.2. OS von Patienten mit pos. SLN und neg. SLN ............................ 68
5.5.3. OS und DFS von Patienten mit NN ............................................. 68
5.6. Zusammenhang zwischen NN und MM .......................................... 69
5.7. Schlussfolgerung ............................................................................ 71
5.8. Konsequenz in Therapie und zukünftige Studien ......................... 72
5.9. Mögliche Fehlerquellen/Einschränkungen der Arbeit .................. 72
6. Zusammenfassung ................................................................................ 74
7. Literaturverzeichnis ............................................................................... 75

3
I. Verzeichnis der Abkürzungen
AMM
DFS
DN
LMM
MM
NN
NM
OS
SSM
SLN
SLNB
Akrolentiginöse Melanom
Disease-Free-Survival, rezidivfreies Überleben
Dysplastischer Nävus
Lentigo-Maligna-Melanom
Malignes Melanom
Nodaler Nävus
Noduläres Melanom
Overall Survival, Gesamtüberleben
Superfiziell spreitendes Melanom
Sentinel-Lymphknoten
Sentinel-Lymphknoten-Biopsie

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1. Einleitung
1.1. Vorwort
Die Gruppe der Hauttumoren umfasst verschiedene Tumoren
unterschiedlicher Dignität, die folglich mit unterschiedlichen Verläufen
einhergehen. Der Volksmund spricht von schwarzem und weißem Hautkrebs.
Diese Arbeit legt den Schwerpunkt auf das maligne Melanom (MM), welches
für mehr als 90% der Hauttumor assoziierten Todesfälle verantwortlich ist
und eine steigende Inzidenz in der weißen Bevölkerung hat (Leiter and
Garbe, 2008). Es ist wichtig, nicht nur therapeutisch, sondern auch präventiv,
ein umfangreiches Regime zu entwickeln, um den erkrankten Patienten eine
optimale Versorgung anzubieten. Eine Unterteilung in Subtypen sowie
andere histologische Faktoren sind nötig um eine Prognose ableiten zu
können. Zu dieser Beurteilung wird vor allem die Breslow-Tumordicke
bestimmt, jedoch ist auch die histologische Aufarbeitung des Sentinel-
Lymphknotens (SLN) für den weiteren Verlauf von maßgeblichem Belang.
Bei der Untersuchung des SLN wurde jedoch neben den
metastasenverdächtigen und metastasenfreien Lymphknoten, auch anderes
Gewebe gefunden. Dabei handelt es sich um Melanozyten, die in vorherigen
Arbeiten als benigne eingestuft wurden, sogenannte nodale Nävi (NN). Der
histopathologische Nachweis und die Einschätzung der Dignität der NN sind
von großer Bedeutung für den Patienten. Deshalb wurden in dieser Arbeit
zum ersten Mal die klinische Charakteristika und Überlebensdaten einer
großen Kohorte von MM-Patienten mit NN, welche sich zuvor einer Sentinel-
Lymphknoten-Biopsie (SLNB) unterzogen hatten, überprüft und der
Stellenwert des NN in der Diagnostik und für die Prognose beschrieben.

5
1.2. Der melanozytäre Nävus
1.2.1. Einteilung
Der melanozytäre Nävus ist der häufigste gutartige Hauttumor in der weißen
Bevölkerung, welcher schon bei Geburt vorhanden sein kann oder sich erst
im Laufe des Lebens entwickelt. Vor allem in den ersten 3 Lebensdekaden
kommt es zu einer Zunahme melanozytärer Läsionen. Es handelt sich um
benigne Proliferationen der Melanozyten, welche in der Dermis oder
Epidermis lokalisiert sind und sich in Nestern zusammenfügen (Hauschild et
al., 2011). Je weiter die Nävuszellen in die Dermis wachsen, desto geringer
ist die Melaninproduktion. Dieser Prozess wird „Reifung“ genannt (Bosserhoff
and Strizzi, 2011). Die Anzahl an melanozytären Nävi, die ein Mensch
ausbildet, ist abhängig von der genetischen Prädisposition, dem Alter und
Umweltfaktoren, wie beispielsweise die Dauer der Sonnenexposition oder
der Nähe zum Äquator. Melanozytäre Nävi treten meist multiple auf und ihre
Existenz stellt einen Risikoindikator sowie eine mögliche Präkanzerose des
malignen Melanoms dar. Eine Einteilung des melanozytären Nävus erfolgt
anhand der Schicht, in der sich die Läsion befindet (Hauschild et al., 2011).
Bei dem Nävus vom Junktionstyp handelt es sich um eine Ansammlung von
Melanozyten im Bereich der dermoepidermalen Grenzzone. Meist zeigt sich
eine dunkelbraun pigmentierte, scharf begrenzte Makula, die jedoch auch
plaqueartig erhaben sein kann (Hauschild et al., 2011).
Der Nävus vom Compoundtyp befindet sich in der Epidermis und Dermis. Er
ist unterschiedlich stark erhaben (meist leicht erhabene Papel) und kann
pigmentiert, aber auch hautfarben sein. Im Allgemeinen erscheint er
hellbraun, also heller als der Junktionsnävus (Hauschild et al., 2011).
Der dermale Nävus befindet sich, wie der Name ausdrückt, in der Dermis
und ist hautfarben bzw. unpigmentiert. In der Epidermis befinden sich keine
Melanozyten, sondern ausschließlich in der Dermis. Der Nävus sitzt der Haut
meist leicht erhaben knotig mit regelmäßiger Oberfläche und scharfer
Begrenzung auf (Hauschild et al., 2011).

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1.2.2. Der dysplastische Nävus
Der dysplastische Nävus (DN) stellt eine Unterform der melanozytären Nävi
dar. Dabei handelt es sich um atypische melanozytäre Zellen mit einer
Tendenz zur malignen Entartung. Der DN wird in der Literatur, wenn auch
unter kontroverser Diskussion, als eine Vorstufe und auch als Marker des
MM gesehen (Crowson et al., 2006; Skender-Kalnenas et al., 1995) In 28%
der MM-Fälle besteht eine Assoziation mit einem DN. Diese Assoziation
nimmt jedoch mit zunehmendem Alter ab, was unter anderem der Zunahme
anderer Subtypen, wie dem Lentigo-Maligna-Melanom (LMM), zuzuschreiben
ist. Diese Läsionen können klinisch anhand der ABCDE-Regel diagnostiziert
werden (Hauschild et al., 2011). Sie sind meist größer als benigne Nävi,
haben eine unregelmäßige Begrenzung und eine unterschiedlich starke
Pigmentierung (Bosserhoff and Strizzi, 2011). Histologisch sind eine basale
Proliferation der Melanozyten sowie Atypien, wie Kernpolymorphien oder
eine Verschiebung der Kern-Plasma-Relation und eine Stromareaktion zu
erkennen. Außerdem ist häufig eine unregelmäßige Nestbildung im Bereich
der Compoundzone mit Bridging, einer brückenartigen Verbindung der
einzelnen Nester, sowie eine Durchwanderung in die Epidermis festzustellen
(Hauschild et al., 2011).
Abbildung 1: dysplastischer Nävus mit unregelmäßiger Begrenzung und
Pigmentierung (Altmeyer and Paech, 2014)

7
1.2.3. Wertigkeit und Behandlung
Alle Nävi sollten in regelmäßigem Abstand von 2 Jahren im Rahmen des
Hautscreenings, welches 2008 deutschlandweit eingeführt wurde,
auflichtmikroskopisch untersucht werden. Zusätzlich können zur
Verlaufskontrolle auffällige Befunde photodokumentiert werden, sodass eine
Aussage über die Entwicklung einer Läsion möglich ist. Im Falle von
Veränderungen wie Blutungen oder Größenzunahmen ist eine weitere
histologische Abklärung entsprechend der ABCDE-Regel zu empfehlen. Die
Abgrenzung zu einem frühen malignem Melanom ist rein klinisch häufig nur
schwer möglich. Der DN ist meistens mit einem superfiziell spreitenden
Melanom assoziiert (Reddy et al., 2013; Skender-Kalnenas et al., 1995).
1.3. Der nodale Nävus
1.3.1. Definition und Entstehung
Nävoide Zellaggregate (Nodale Nävi, NN) in Lymphknoten zeigen sich
normalerweise als intrakapsuläre oder trabekuläre Zusammenschlüsse
kleiner, monomorpher bzw. uniformer Melanozyten ohne Mitosen und mit
einem schmalen Zytoplasmasaum (Bautista et al., 1994). Sie ähneln den
Melanozyten der intradermal gelegenen melanozytären Nävi und
unterscheiden sich von metastatischen Zellen unter anderem dadurch, dass
sie weder Atypien noch eine erhöhte Mitoserate aufweisen.
Ab und zu können sie auch an kleine Gefäße angrenzend oder in
lymphatischen Gefäßen, welche die Lymphknoten umgeben, entdeckt
werden (Carson et al., 1996; McCarthy et al., 1974; Stolz et al., 1989).
Nävuszellen sind üblicherweise von einem feinen retikulären Bindegewebe
umgeben, welches nicht mit Melanomzellen assoziiert ist (Andreola and
Clemente, 1985). Diese Zellen reagieren positiv auf das S100-Protein, aber
exprimieren kein oder nur gering HMB-45 (Carson et al., 1996). Im
Gegensatz zu Metastasen-assoziierten melanozytären Zellen, tendieren
nodale Nävuszellen dazu, negativ auf den Proliferationsmarker Ki-67 zu
reagieren (Biddle et al., 2003; Lohmann et al., 2002). Da ein NN eine

8
bösartige Metastase imitieren kann, ist die histopathologische Untersuchung
von großer Bedeutung. Das Auftreten von Nävuszellansammlungen in
Lymphknoten ist spätestens seit der Beschreibung durch Stewart und
Copeland 1931 bekannt. Es gibt 2 Theorien zur Genese eines NN bzw. wie
die Nävuszellen die Lymphknoten erreichen. In der 1. Theorie wird vermutet,
dass sich Stammzellen aus der Neuralleiste in den Lymphknoten festgesetzt
haben und nicht weiter gewandert sind. Man spricht in diesem Fall auch von
der „ruhenden Migration“. Die 2. Theorie wurde 1935 von Von Albertini
vorgestellt und beschreibt den Transport von Zellen aus kutanen
melanozytären Läsionen über dermale Lymphbahnen in die Lymphknoten
(Von Albertini, 1935). Die Nävuszellen tendieren dazu sich in Nestern oder in
strangförmigen Verbindungen im kollagenösen Gewebe anzuordnen, ähnlich
den kutanen Nävi der Dermis (Fontaine et al., 2002). Eine signifikante
Assoziation zwischen einem primären MM und einem NN im regionalen
Lymphknoten wurde in verschiedenen Studien festgestellt. So wurden in
23,6% der MM-Patienten ein NN gefunden. Im Vergleich dazu nur in 2% der
Patienten mit einem Mammakarzinom. Daraus lässt sich herleiten, dass die
Existenz des MM mit der Entwicklung eines NN verknüpft sein könnte
(Carson et al., 1996; Parker et al., 1999; Patterson, 2004).
1.3.2. Lokalisation
NN werden meistens in axillären Lymphknoten, aber auch in den zervikalen
und inguinalen Lymphknotenkompartimenten entdeckt. Interessanterweise
wurden NN bis jetzt nur in Lymphknoten, die dem oberflächlichen, kutanen
Lymphabstromgebiet angehören, gefunden (Fontaine et al., 2002). Viszerale
Knoten oder andere Lokalisationen, wie zum Beispiel submandibular sind
selten involviert (Carson et al., 1996; Jensen and Correll, 1980; Parker et al.,
1999; Patterson, 2004). Meistens sehen die Zellansammlungen wie einfache
melanozytäe Nävi aus und befinden sich in der kollagenösen Kapsel oder
trabekulär und sind deutlich von der subkapsulären, sinusidalen Lokalisation
der MM-Metastasen abzugrenzen (Fontaine et al., 2002). Hier ist jedoch
auch an Ausnahmen zu denken, da NN zwar selten, aber durchaus auch in

9
anderen Bereichen des Lymphknotens, wie beispielsweise im Parenchym,
gefunden wurden (Bautista et al., 1994; Biddle et al., 2003; Hruban et al.,
1990; Ridolfi et al., 1977).
Abbildung 2: Melanozyten, die sich in der Kapsel eines Lymphknoten
befinden (H&E, ×20) (Holt et al., 2004).
1.3.3. Häufigkeit
Zwar sind NN nicht ungewöhnlich, jedoch ist die Häufigkeit ihres
Vorkommens umstritten. In verschiedenen Studien, die versucht haben die
Häufigkeit von NN zu ermitteln, kam es zu diskrepanten Ergebnissen
(Carson et al., 1996). Unter allen Patienten mit einem MM, bei denen eine
Lymphadenektomie oder eine Lymphknotenbiopsie durchgeführt wurde,
hatten 3-22% einen nodalen Nävus (Carson et al., 1996; Ridolfi et al., 1977).
Bei MM-Patienten wurden infolge der kompletten Lymphadenektomien
zwischen 0,12% und 0,54% NN gefunden (Bautista et al., 1994; Carson et
al., 1996; Patterson, 2004; Ridolfi et al., 1977). Bei selektiven
Lymphknotendissektionen konnten in 1,2% und in SLNB konnte in 3,9%-13%
ein NN detektiert werden (Carson et al., 1996; Fontaine et al., 2002; Holt et
al., 2004; Witte et al., 2006). Entscheidend ist, dass ein NN deutlich häufiger
bei Patienten mit einem MM vorkommt, als bei Patienten mit benignen
melanozytären Läsionen der Haut., denn auf nävoide Zellen wurde auch in

10
Lymphknoten von Patienten ohne bekannte maligne Erkankung gestoßen
(Biddle et al., 2003). Auch ist die Inzidenz nodaler Nävi bei
Lymphknotendissektionen im Rahmen anderer Tumorerkrankungen
niedriger.
Laut Carson et al. waren Patienten mit einem MM, welches mit einem
kutanen melanozytären Nävus assoziiert war, signifikant häufiger von einem
NN betroffen als Patienten, deren MM keine Verbindung zu einem vorher
bestehenden melanozytären Nävus hatten. NN sind daher stark mit der
Existenz kutaner Melanome assoziiert und werden vermehrt bei Melanomen
aus präexistenten Läsionen gefunden (Carson et al., 1996).
Nävuszellaggregate konnten aber auch in Lymphknoten gefunden werden,
die mit einem Nävus bleu, einem zellulären Nävus bleu, einem
Ballonzellnävus und atypischen spitzoiden Tumoren in Verbindung stehen
(Busam et al., 2009; Dohse and Ferringer, 2010; Ridolfi et al., 1977; Scheller
et al., 2010; Urso, 2008).
1.3.4. Wertigkeit, Diagnostik und Behandlung
Nävoide Zellaggregate im lymphatischen Abflussgebiet eines MM können
irrtümlich als MM-Metastase verkannt werden. NN waren mit einer HE-
Färbung (Hämatoxylin-Eosin-Färbung) in 78% der Fälle auffindbar, aber nur
in 22% mit einer S100-Färbung (Carson et al., 1996). Die
Differentialdiagnose zwischen NN und MM ist, trotz der fortgeschrittenen und
sich stetig verbessernden diagnostischen Verfahren auf den Gebiet der
Immunhistochemie und anderen Methoden wie In-situ-Hybridisierung und
RT-PCR, immer noch schwierig (Dalton et al., 2010; Lohmann et al., 2002;
Mentrikoski et al., 2009; Mihic-Probst et al., 2003; Taube et al., 2009). Über
die biologische Wertigkeit und Dignität des NN wird kontrovers diskutiert
(Biddle et al., 2003; Carson et al., 1996; McCalmont and Bastian, 2012;
Patterson, 2004; Pulitzer et al., 2010; Ridolfi et al., 1977). So berichten
Pulitzer et al. in ihrer Studie von gutartigem elastotischen Material in
lymphatischen Bahnen und Lymphknoten und nennen diese Entdeckungen
ein Paradigma für den passiven Transport von Gewebe und unterstützen

11
somit die Theorie der benignen Metastasierung (Pulitzer et al., 2010). Daher
ist der Beweis der oben erwähnten Entdeckung sowie die Überlebensdaten
von MM-Patienten mit einem NN von fundamentaler Wichtigkeit, um die
Behauptung, dass fremde Zellen oder zelluläre Aggregate, welche in SLN
gefunden wurden, nicht notwendigerweise eine klinisch relevante Metastase
repräsentieren, zu untermauern (Pulitzer et al., 2010). In der Studie von
Carson et al. waren Zellen des MM und Zellen eines NN zytologisch
eindeutig unterscheidbar. In manchen Fällen waren sowohl Zellen eines NN,
als auch Zellen einer MM-Metastase nachweisbar. Dann ähnelten letztere
eindeutig denen des Primärtumors (Carson et al., 1996).
1.4. Das maligne Melanom
1.4.1. Definition
Das maligne Melanom (MM) entwickelt sich meistens aus Melanozyten der
basalen Epidermisschicht. Es maskiert sich mit histologischen Eigenschaften
einer großen Spanne anderer Tumoren, wie Lymphomen, neuroendokrine
Tumoren, wenig differenzierten Karzinomen und Sarkomen. Im Übringen
kann es diverse zytoplasmatische Morphologien und verschiedenste
architektonische Muster annehmen (Banerjee and Harris, 2000). Das MM ist
ein sehr aggressiver Tumor, der frühzeitig infiltrativ wächst und früh
lymphogen später auch hämatogen metastasiert. Es ist für 90% der durch
Hautkrebs verursachten Todesfälle verantwortlich (Büchels et al., 2000;
Kropp et al., 2001). Fernmetastasen treten vor allem in der Leber, im
Gastrointestinaltrakt, in der Lunge, im Knochen, im Gehirn, in der Kutis und
Subkutis, aber auch in Milz und Niere auf. Das MM entsteht abhängig von
der anatomischen Lokalisation in ungefähr 50% der Fälle aus einem
vorbestehenden Nävus (Skender-Kalnenas et al., 1995).

12
Abbildung 3: Histologisches Präparat eines MM (Altmeyer & Paech, 2014)
1.4.2. Epidemiologie
Weltweit erkranken jährlich ungefähr 200.000 Menschen an einem malignen
Melanom (Ferlay et al., 2010). Die standardisierte Erkrankungsrate in
Deutschland lag im Jahre 2010 bei 18/100.000 bei Männern und bei
17,8/100.000 bei Frauen (Robert Koch Institut, 2012). Das
Manifestationsalter hat zwei Häufigkeitsgipfel, der erste mit 54 Jahren, der
zweite mit 74 Jahren. Die Lokalisation des MM ist altersabhängig
unterschiedlich verteilt. So treten im mittleren Lebensalter vermehrt MM des
Rumpfes und im fortgeschrittenen Alter vermehrt MM des Gesichts und der
Ohren auf (Berwick, 2011).
Die Inzidenz des MM ist in den letzten 20 Jahren in Deutschland um das 4-
fache gestiegen, während die Mortalität jedoch konstant geblieben ist (Robert
Koch Institut, 2012). Dies ist vor allem durch die frühzeitige Diagnose mit
folglich geringerer Tumordicke erklärbar, welche seit der Einführung eines
Hautscreenings 2008 möglich wurde (Eisemann et al., 2012).

13
1.4.3. Ätiologie
Bei der Entstehung eines MM spielen verschiedene Faktoren eine Rolle. Man
kann diese grob in angeborene und erworbene Risikofaktoren unterteilen.
Zu den angeborenen Faktoren zählt zum einen die konstitutive
Pigmentierung. Ein erhöhter Melaningehalt bietet einen gewissen Schutz
gegen DNA-Schäden in der Epidermis (Yamaguchi et al., 2006). Folglich
haben Patienten mit hellen Haaren, blauen Augen und einer zu
Sonnenbränden neigenden Haut ein erhöhtes MM-Risiko durch UV-
Exposition. Es ist jedoch anzumerken, dass nicht jeder Patient des gleichen
Hauttyps auch gleich auf eine UV-Exposition reagiert. (Bykov et al., 2000;
Wagner et al., 2002).
Die Anzahl an Nävi stellt einen weiteren wichtigen Risikofaktor dar. Patienten
mit vielen Nävi haben ein erhöhtes Risiko an einem MM zu erkranken
(Armstrong and Kricker, 2001). Selbst wenn klinisch keine dysplastischen
Nävi nachweisbar waren, konnte die Existenz von multiplen Nävi (> 100) mit
einem signifikant erhöhtem Risiko ein MM zu entwickeln, assoziiiert werden
(Huynh et al., 2003).
Auch eine positive Familienanamnese hat Auswirkungen auf das MM-Risiko.
Verwandte ersten Grades von MM-Patienten haben ein erhöhtes Risiko an
einem MM zu erkranken (Berwick, 2011). Auch ein Melanom in der
Vorgeschichte gilt als Risikofaktor, das mit einer erhöhten MM-Inzidenz in
Erscheinung tritt. So treten 5-10% der MM in erblich belasteten Familien auf
(Gandini et al., 2005; Garbe et al., 2005). Zu den erworbenen Risikofaktoren
zählt die UV-Belastung, besonders wenn sie in der Kindheit stattfindet. Dabei
wird zwischen der intermittierenden Sonnenexposition und Sonnenbränden
unterschieden (AWMF-Leitlinien-Register, 2013). Mit zunehmender Nähe
zum Äquator und folglich erhöhter Sonnenexposition steigt die Inzidenz. Dies
wird vor allem an sonnenexponierten Körperstellen, wie Wange, Stirn und
Nase, beobachtet.

14
1.4.4. Lokalisation
Das MM entsteht meistens auf der Haut, kann aber auch auf Schleimhäuten,
Uvea, Retina, Leptomeningnen, in der Kochlea oder im Gastrointestinaltrakt
auftreten (Hein et al., 2011). Das MM ist vor allem an den Extremitäten (50%)
zu beobachten. In 35% befindet sich der Primarius im Bereich des Rumpfes
und in 15% im Hals- und Nackenbereich (Fontaine et al., 2002). Die
Verteilung ist geschlechterabhängig, sodass das MM bei der Frau vermehrt
an den Unterschenkeln auszumachen ist, beim Mann jedoch häufiger am
Rumpf, vor allem im Bereich des Rückens auftritt (Hein et al., 2011).
1.4.5. Subtypen
Das MM lässt sich in 5 Subtypen unterteilen: das superfiziell spreitende
Melanom (SSM), das noduläre Melanom (NM), das akrolentiginöse Melanom
(ALM) und das Lentigo-Maligna-Melanom (LMM). Diese Unterteilung in
Subtypen scheint aus mehreren Gründen sinnvoll. Dazu gehören einerseits
die Häufigkeitsverteilung, die Lokalisation, die histologische Differenzierung,
aber auch die primäre Wachstumsrichtung, die damit verbundene Invasivität
und letztlich der zeitliche Verlauf der Metastasierung und demzufolge die
Prognose.
Superfiziell spreitendes Melanom
Das superfiziell spreitende Melanom ist mit 60% der häufigste Subtyp. Es ist
vor allem am Rumpf lokalisiert und zeichnet sich durch ein langes
horizontales intraepidermales Wachstumsmuster aus. Erst im Verlauf kommt
es zu einem invasiven, vertikalen und somit sekundär knotigem Wachstum.
Das SSM ist unregelmäßig begrenzt und enthält in fortgeschrittenen Stadien
häufig helle Regressionszonen, sodass verschiedene Farbtöne das
morphologische Bild ausmachen. Zudem ist es meist makulös und enthält
eventuell leicht erhabene papulöse Anteile. Später stehen knotige Anteile und
ein unregelmäßiges Bild mit Ulzerationen im Vordergrund. Dieser Subtyp ist
häufig mit einem vorbestehenden oder dysplastischen Nävus assoziiert

15
(Reddy et al., 2013).
Abbildung 4: Superfiziell spreitendes Melanom (Altmeyer & Paech, 2014).
Noduläres Melanom
Das noduläre Melanom ist mit 20% das am zweit häufigsten vorkommende
Melanom. Es ist vor allem durch sein primär vertikales, also primär knotig
exophytisches Wachstum und der damit verbundenen schlechten Prognose
gekennzeichnet. Es ist meist scharf begrenzt, häufig schwarzbraun
pigmentiert mit teils erosiv-ulzerierendem Zentrum (Garbe et al., 2005; Hein
et al., 2011).
Lentigo-Maligna-Melanom
10% aller MM zeigen sich in Form eines Lentigo-Maligna-Melanoms. Es tritt
vor allem an sonnenexponierten Körperstellen, wie dem Gesicht, auf dem
Boden einer Lentigo Maligna auf. Es ist in höherem Lebensalter, meist nach
dem 60. Jahr, mit zunehmender Tendenz zu sehen. Die Begrenzung ist meist
unscharf, die Verfärbung unregelmäßig von hellbraun bis hin zu tiefschwarz.
Es können sich papulöse Anteile und auch Ulzerationen entwickeln (Cohen,
1995). Aufgrund der relativ späten Metastasierung ist die Prognose meist
günstiger als bei anderen Formen des MM (Hein et al., 2011).

16
Akrolentiginöse Melanom
Das Akrolentiginöse Melanom ist mit 5% eher selten und entwickelt sich vor
allem an den Handinnenflächen, Phalangen und Fußsohlen. Es ist
gekennzeichnet durch ein klinisch sehr heterogenes Bild mit Erosionen und
Ulzerationen. Da es lange unerkannt bleibt, wird die Diagnose häufig erst
spät gestellt, sodass die Prognose dementsprechend schlecht ist (Hein et al.,
2011).
Neben den genannten Subtypen gibt es Sonderformen wie z. B. das
amelanotische Melanom sowie Schleimhaut- oder andere extrakutane
Melanome, die etwa 5% aller MM ausmachen.
1.4.6. Diagnostik
Zu Beginn sollte eine Inspektion des gesamten Integuments inklusive
dermatoskopischer Beurteilung durchgeführt werden, um eventuelle
Melanomvorläuferläsionen zu entdecken. Die dermatoskopisch erhobenen
Befunde können photodokumentiert werden und zur Verlaufskontrolle dienen.
Auch die Lymphknotenpalpation gehört zur Erfassung eines ersten
Eindruckes dazu. Zur genaueren Beurteilung der melanozytären Läsionen
dient die ABCDE-Regel (Hauschild et al., 2011). Das A steht für Asymmetrie,
das B für Begrenzung, womit gemeint ist, ob die Grenzen regelmäßig oder
unregelmäßig sind. Das C steht für Color, die Farbe. Hier ist vor allem eine
homogene Pigmentierung von einer inhomogenen Farbverteilung
abzugrenzen. Insbesondere eine mögliche Farbveränderung im zeitlichen
Verlauf ist von Bedeutung. Das D steht für Durchmesser. Läsionen unter 6
mm werden als risikoarm eingeschätzt, wobei auch hier wieder das
Wachstum im zeitlichen Verlauf zu beachten ist. Das E steht für Erhabenheit
(Hauschild et al., 2011). Auflichtmikroskopisch ist beim malignen Melanom
ein unregelmäßiges Pigmentmuster mit asymmetrischen, unregelmäßigen
Ausläufern, sogenannten Pseudopodien, sowie weißliche Regressionszonen
zu sehen (Hauschild et al., 2011).
Die präoperative stadiengerechte Einteilung ist sehr wichtig, da sie das

17
Ausmaß des operativen Eingriffs vorgibt. Ein Ultraschall der Haut mit einem
100-MHz-Kopf, hilft die Tumorausbreitung in der Haut zu beurteilen.
Melanozytäre Hautläsionen zeigen sich als homogenes echoarmes Gewebe
mit einer umgebenden echoreichen Dermis, sodass eine Unterscheidung vor
allem durch einen erfahrenen Untersucher leicht zu treffen ist. Die scharfe
Grenze zwischen hypoechogenem Tumorgewebe und hyperreflexer Dermis
an der Tumorbasis ermöglicht eine Beurteilung der maximalen vertikalen
Ausbreitung des Tumors (Gambichler et al., 2007). Diese nichtinvasive
Technik dient einer verbesserten Planung der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie
(SLNB). Bis einschließlich Stadium IIB erfolgt als weitere diagnostische
Untersuchung eine lokoregionale Lymphknotensonographie sowie die
Bestimmung des Serummarkers S100B. Zur Vervollständigung der
Staginguntersuchungen werden je nach histologischem Befund, d.h. je nach
Tumordicke und dem dadurch gegebenen Metastasierungsrisiko weitere
Untersuchungen zum Ausschluss von regionalen Haut-, Lymphknoten- und
Fernmetastasen durchgeführt. Dazu gehören die Sonographie des
Abdomens, eine Computertomographie des Abdomens, ein MRT des
Schädels, eine Röntgenaufnahme des Thorax und eine Skelettszintigraphie
(AWMF-Leitlinien-Register, 2013).
Um jedem Patienten eine stadiengerechte Therapie gewährleisten zu können
und gegebenenfalls eine Prognoseeinschätzung vorzunehmen, ist es von
maßgeblicher Bedeutung über eine einheitliche Klassifikation zu verfügen.
Mit Hilfe der TNM-Klassifikation ist dies möglich. Dabei beschreibt T die
Tumordicke nach Breslow, welche Anhand des histologischen Präparats
bestimmt wird. DesWeiteren findet die Mitoserate, welche als die Anzahl an
Mitosen pro Quadratmilimeter im Primarius (Mitose/mm²) definiert wird, im
Stadium T1 Beachtung. Sie ersetzt das Invasionslevel nach Clark als das
Kriterium, welches das Stadium T1b definiert. Liegt die Mitoserate >1/mm²,
wird der Zusatz (b) hinzugefügt, da in dieser Situation ein erhöhtes
Metastasierungsrisiko vorhanden ist und eine Abnahme der Überlebenszeit
verzeichnet wurde (Thompson et al., 2011). So liegt die 10-Jahres-
Überlebensrate bei Patienten mit einem nicht ulzerierten MM unter 1 mm
Tumordicke bei 95%, wenn die Mitoserate < 1/mm ist und fällt auf 88% bei

18
Patienten mit einer Mitoserate > 1/mm² (Balch et al., 2009). Die wichtigsten
prognostischen Faktoren im lokalisierten Stadium sind die Tumordicke, die
Mitoserate und eine Ulzeration (Balch et al., 2009). Das Vorliegen einer
Ulzeration beschreibt das Fehlen einer intakten Epidermis und führt nach der
AJCC-Stadieneinteilung (American Joint Committee on Cancer) von 2009 zu
dem Zusatz (b). Die Metastasierung erfolgt in der Mehrzahl der Fälle primär
lymphogen in das regionale Lymphknotenkompartiment und sekundär
hämatogen. Die Bezeichnung N trifft eine Aussage über den
Lymphknotenstatus und umfasst die Anzahl vorhandener Lymphknotenmetastasen
und die Tumorlast. Dabei wird zwischen Makrometastasen,
welche schon klinisch oder mit bildgebenden Verfahren zu erkennen sind und
Mikrometastasen, welche erst histologisch gesichert werden müssen,
unterschieden. Die Kategorie N2c beschreibt das Auftreten von
Satellitenmetastasen und In-Transit-Metastasen. Satellitenmetastasen
befinden sich in einem Durchmesser von 2 cm um den Primarius herum. In-
Transit-Metastasen sind im Bereich des Lymphabflusses zwischen Primarius
und regionalen Lymphknotenkompartiment lokalisiert. Die M-Kategorie wird
durch die Lokalisation der Fernmetastasen und erhöhte LDH-Werte definiert.
Diese befinden sich jenseits des regionalen Lymphknotenkompartiments.
Treten sie kutan, subkutan oder auch in entfernten Lymphknoten auf, werden
sie mit M1a beziffert. Lungenmetastasen bilden die Subkategorie M1b;
andere viszerale Metastasen die Subkategorie M1c. Der letzten Kategorie
gehören auch alle Fernmetastasen an, sobald das Serum-LDH erhöht ist.
Der serologische Parameter repräsentiert einen vermehrten Zellumsatz und
ist ein signifikanter Vorhersagewert, der mit einer schlechteren Prognose
einher geht (Balch et al., 2009). Patienten im Stadium IV haben ein deutlich
geringeres 1- und 2-Jahres-Überleben bei erhöhten Serum-LDH (32% und
18%) im Vergleich zu Patienten mit einem normalen Serum-LDH-Spiegel
(65% und 40%) (Balch et al., 2009).

19
Tabelle 1: T-Klassifikation (nach AJCC von 2009)
T Tumordicke Ulzerationsstatus
Tis entfällt entfällt
Tx Keine Angabe Stadium nicht bestimmbar
T1a Tumordicke < 1,0 mm
ohne Ulzeration, Mitoserate 4,0 mm
T4b Tumordicke > 4,0 mm
mit Ulzeration oder Mitoserate >1/qmm
ohne Ulzeration
mit Ulzeration
ohne Ulzeration
mit Ulzeration
ohne Ulzeration
mit Ulzeration
Tabelle 2: N-Klassifikation (nach AJCC von 2009)
N
Anzahl metastasierter
Lymphknoten
Masse der
Lymphknotenmetastasen
N0 0 entfällt
N1a 1 Knoten Mikrometastase(n)*
N1b 1 Knoten Makrometastase(n)**
N2a 2-3 Knoten Mikrometastase(n)*
N2b 2-3 Knoten Makrometastase(n)**
N2c
2-3 Knoten
In-Transit-Metastase(n)/
Satelliten-Metastase(n) ohne
regionäre
Lymphknotenbeteiligung
N3
4 oder mehrere Lymphknoten
befallen oder verbackene
Lymphknoten, oder In-Transit- oder
Satelittenmetastasen mit regionaler
Lymphknontenbeteiligung
In-Transit-Metastase(n) /
Satelliten-Metastase(n) mit
regionärer
Lymphknotenbeteiligung
* der Nachweis der Mikrometastasierung ist in der neuen AJCC-Klassifikation
bereits bei Auffinden einer einzelnen Zelle, die immunhistologisch positiv reagiert,
erbracht
* Mikrometastase(n) diagnostiziert nach Schildwächter- oder elektiver
Lymphadenektomie
** Makrometastase(n) definiert als klinisch festgestellte Lymphknoten-Metastasen
durch therapeutische Lymphadenektomie bestätigt oder Lymphknoten-Metastasen
mit großer extrakapsulärer Ausdehnung

20
Tabelle 3: M-Klassifikation (nach AJCC von 2009)
M Lokalisation Serum LDH
M0 Keine Fernmetastasen entfällt
M1a
Fernmetastasen der Haut, der Subkutis
oder der Lymphknoten, jenseits der
regionären Lymphknoten*
normal
M1b Lungenmetastase(n) normal
M1c alle anderen viszeralen Metastasen normal
M1c jede Fernmetastase erhöht
* Zu der Klassifikation M1a werden auch die iliakalen Lymphknoten gezählt
Eine universelle und international organisierte Einteilung in Stadien erfolgt
anhand der AJCC-Klassifikation von 2009, die neben der Tumordicke,
Ulzeration und Mitoserate, auch die lymphogene und hämatogene
Metastasierung, wie oben beschrieben, zur Beurteilung mit einbezieht. Die
Stadien I und II beschreiben MM ohne Lymphknotenbeteiligung, im Stadium
III sind Lymphknotenmetastasen vorhanden und im Stadium IV konnten
Fernmetastasen diagnostiziert werden (AWMF-Leitlinien-Register, 2013).
Zusätzlich werden Patienten mit Metastasen eines MM ohne lokalisierbaren
Primarius dem Stadium III zugeordnet. Hierdurch soll einheitliche Beurteilung
mit entsprechenden therapeutischen Konsequenzen und eine mögliche
Prognosebestimmung abgeleitet werden können.

21
Tabelle 4: Stadieneinteilung des malignen Melanoms (nach AJCC von 2009)
Stadium T Ulzeration N M
0 Tis N0 M0
IA T1a Ø N0 M0
IB
T1b
+/oder
Mitoserate
N0 M0
>1/mm 2
T2a Ø N0 M0
IIA T2b + N0 M0
T3a Ø N0 M0
IIB T3b + N0 M0
T4a Ø N0 M0
IIC T4b + N0 M0
III
jedes
T
N1-N3
M0
IIIA
Mikroskopische Metastasen
(klin. okkult) in bis zu 3 LK
M0
IIIB
Mikroskopische Metastasen
(klin. okkult) in bis zu 3 LK
M0
IIIB
Bis 3 makroskopische
Metastasen.
M0
IIIB
Keine, aber Satelliten -
und/oder In-transit Metastasen
M0
IIIC
Bis 3 makroskop. Metastasen/
Satelliten/ In-transit Metastasen
ohne regionäre LK-
Metastasen
M0
IIIC
4 oder >4 makroskop.
Metastasen/ Satelliten +/ oder
intransit Metastasen mit
regionären LK-Metastasen
M0
IV jedes T jedes N M1a-c

22
1.4.7. Therapie
Alleine der Verdacht eines malignen Melanoms sollte eine Exzisionsbiopsie
nach sich ziehen. Anschließend wird das Präparat histologisch und
immunhistochemisch aufgearbeitet. Bei histopathologischer Bestätigung der
Verdachtsdiagnose sollte innerhalb von 4 Wochen eine Nachresektion mit
entsprechendem Sicherheitsabstand erfolgen. Das MM zeigt sich
histologisch mit einer unregelmäßigen Epidermishyperplasie. Es sind
atypische Melanozyten vorhanden, welche eine Polymorphie aufweisen und
vermehrt Mitosen enthalten. Sie gruppieren sich zu Nestern oder lassen sich
als Einzellformationen in allen Epidermislagen finden. Oft ist eine breite
dermale Infiltration und ein kräftiges lymphozytäres Infiltrat an der
Tumorbasis vorzufinden (Altmeyer & Paech, 2014). Wenn klinisch die
Diagnose eines MM sichergestellt werden kann, sollte die Primärexzision
direkt mit einem Sicherheitsabstand, welcher von der vertikalen Tumordicke
nach Breslow abhängig ist, erfolgen. Bei einem Carcinoma in Situ wird ein
Abstand von 0,5 cm angestrebt. Bei bis zu 2 mm Tumordicke wird 1 cm
Sicherheitsabstand, bei > 2 mm Tumordicke werden 2 cm empfohlen
(Sladden et al., 2009). Ist eine vollständige Resektion nicht möglich, kann
eine Radiotherapie zur lokalen Kontrolle des Tumors in Betracht gezogen
werden (AWMF-Leitlinien-Register, 2013). Ab einer Tumordicke von über 1
mm wird, falls eine Metastasierung klinisch und sonographisch
ausgeschlossen werden konnte, eine SLNB empfohlen. Diese kann jedoch
bei bestehenden Risikofaktoren (Ulzeration, erhöhte Mitoserate) schon bei
dünneren Tumoren (0,75 – 1 mm) erwogen werden. Eine SLNB erfolgt nur
bei vorherigem Ausschluss einer Fernmetastasierung. Die Lymphdrainagewege
werden dazu präoperativ mittels Lymphszintigraphie und intraoperativ
mit einer Gamma-Sonde dargestellt. Dabei konnte in weniger als 15% der
Patienten mit einem Tumor dünner als 2 mm ein positiver SLN nachgewiesen
werden (Statius Muller et al., 2001). Bei der SLNB handelt es sich um eine
Staging-Untersuchung, eine therapeutische Wirksamkeit auf das Gesamtüberleben
ist nicht geklärt. Sie verbessert jedoch die Rezidivfreiheit im
entsprechenden Lymphknotenkompartiment. Der Status des SLN ist der
wichtigste prognostische Faktor (AWMF-Leitlinien-Register, 2013, Morton et

23
al., 2014). Ein Tumornachweis im SLN ist mit einer signifikant schlechteren
Prognose assoziiert. Die 10-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit einem
MM mittlerer Tumordicke lag bei 62.1±4.8% falls der SLN positiv war, aber
bei 85.1±1.5% falls er negativ war (Morton et al., 2014). Bei Morton et al.
zeigte sich eine drastische Reduzierung der 5-Jahres-Überlebensrate von
90% auf 72% (Morton et al., 2006).
Die Gewebeproben werden anschließend in Formalin fixiert und histologisch
mittels HE-Färbung und mit immunhistochemischen Markern wie S100,
HMB-45 und eventuell zusätzlich mit MelanA und Ki-67 angefärbt (s.u.). Ist
der SLN negativ, erfolgen keine weiteren therapeutischen Schritte und dem
Patienten wird eine regelmäßige Nachsorge empfohlen.
Bei histologischem Nachweis eines positiven SLN oder auch bei klinisch
apparenten und durch bildgebende Verfahren bestätigte Lymphknotenmetastasen,
wird direkt eine Lymphadenektomie der betroffenen
Lymphknotenregion empfohlen, obwohl ein prognostischer Überlebensvorteil
nicht sicher bewiesen werden konnte (Kretschmer et al., 2004, Garbe et al.,
2005).
Im Falle eines positiven SLN besteht eine 20%ige Chance, dass auch
weitere Lymphknoten von Metastasen befallen sind. Dabei können
lymphogene In-Transit- bzw. Satellitenmetastasen bei singulärem Auftreten
chirurgisch entfernt werden. Besteht die Chance einer R0-Resektion und
handelt es sich um singuläre oder eine geringe Anzahl von Metastasen,
sollten diese, auch im Stadium IV, operativ entfernt werden (Wong et al.,
1993). Die 5-Jahres-Überlebensrate nach Resektion hämatogener
Metastasen beträgt etwa 20% (Wong et al., 1993). Bei multiplem Befall ist die
Prognose infaust; es wird palliativ behandelt. Ebenso können
Fernmetastasen der Haut, des Gehirns und der Knochen wie auch Rezidive
mittels Radiatio palliativ behandelt werden (Lee et al., 2000; Seegenschmiedt
et al., 1999).
Bei Patienten ab Stadium IIB kann eine adjuvante Therapie empfohlen
werden. Ein sicherer Effekt auf das Gesamtüberleben wird in Frage gestellt,
doch zeigte sich ein signifikanter Vorteil bezüglich der Rezidivfreiheit (Garbe
et al., 2005). Die adjuvante Therapie erfolgt mit immunmodulierendem,

24
hochdosierten Interferon alpha. Die Dauer der Therapie sollte ungefähr 18
Monate betragen. Eine niedrig dosierte Interferon-Therapie kann bereits ab
Stadium IIA angeboten werden und zeigte in Studien eine signifikante
Verlängerung der rezidivfreien Überlebenszeit (Garbe et al., 2005). Weitere
medikamentöse Möglichkeiten basieren auf einer zielgerichteten Therapie
gegen durch bestimmte Mutationen veränderte Strukturen bzw.
Signaltransduktionswegen. Mögliche Mutationen sollten ab Stadium IIIB
bestimmt werden. Einerseits gibt es die BRAF-Mutation, welche in 40-60%
aller Fälle vorhanden ist und einen Signaltransduktionsweg aktiviert (Davies
et al., 2002). Eingesetzt werden Kinaseinhibitoren, wie der BRAF-Inhibitor
Vemurafenib. Ein Ansprechen erfolgt bei bis zu 80% der mutationspositiven
Patienten (Flaherty et al., 2010). Enthält das MM andererseits eine c-kit-
Mutation, welche vor allem beim ALM und bei Schleimhautmelanomen zu
finden ist, kann der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib eingesetzt werden (Curtin
et al., 2006).
Im Falle einer Palliativsituation bei nicht resizierbaren Metastasen, erfolgt
eine Chemotherapie. Als Erstlinientherapie gilt eine Monochemotherapie mit
dem Alkylanz Darcarbazin, welches eine Ansprechrate von bis zu 23%
aufweist. Es gibt noch weitere, teils Polychemotherapien, die jedoch mit einer
deutlich höheren Toxizität einhergehen und keine signifikante Lebensverlängerung
erbringen können (AWMF-Leitlinien-Register, 2013).
1.4.8. Nachsorge und Prognose
Die Tumornachsorge umfasst einen Zeitraum von 10 Jahren, wobei ein
Rezidiv vor allem (zu 90%) in den ersten 5 Jahren auftritt. Die
Nachsorgekriterien orientieren sich an den klinischen Stadien, da mit ihnen
das Rezidivrisiko korreliert. Neben der Selbstuntersuchung findet ein
risikoadaptiertes Nachsorgeschema Anwendung. Es umfasst 3-6 monatliche
Kontrollen des gesamten Integuments, die Lymphknotenpalpation, die
Inspektion der Narbe, Bestimmung des Tumormarkers S100 im Serum, die
Lymphknoten-Sonographie und eventuell eine Schnittbildgebung ab Stadium
IIC, welche Röntgenaufnahmen, CT, MRT und Positronenemissionstomo-

25
graphie (PET) umfassen kann (AWMF-Leitlinien-Register, 2013).
In 90% der Patienten mit MM ist zum Zeitpunkt der Erstdiagnose keine
Metastasierung vorhanden, sodass die tumorspezifische 10-Jahres-
Überlebensrate insgesamt bei 75-80% liegt (Garbe et al., 2005). Die
altersadaptierte 5-Jahres-Überlebensrate liegt in Deutschland bei Frauen bei
91,9%, während sie bei Männern 87% beträgt. Sie sinkt jedoch mit
zunehmendem Alter. Auch ist sie entscheident von verschiedenen anderen
Faktoren abhängig. Das noduläre Melanom hat, aufgrund seiner primär
vertikalen Wachstumsrichtung, eine schlechtere Prognose als andere
Subtypen. Zusätzlich sind die Tumordicke, der Lymphknotenbefall oder das
Vorliegen von Fernmetastasen ausschlaggebend (Eisemann et al., 2012).
Methodisch genauer ist es daher, die Häufigkeit von Rezidiven in den
einzelnen Stadien zu betrachten. Patienten im Stadium I erleiden in 7,1%, im
Stadium II in 32,8% und im Stadium III in 51% ein Rezidiv (Leiter et al.,
2012). Die 5-Jahres-Überlebensrate im Stadium III liegt zwischen 78% und
40% und umfasst damit eine große Spannbreite. Sie ist unter anderem von
der Tumorlast abhängig und von der Anzahl befallener Lymphknoten (Balch
et al., 2009).
Im Stadium der Fernmetastasierung beträgt die mittlere Überlebenszeit 7
Monate. Die 1-Jahres-Überlebensrate im Stadium M1a liegt mit 62% am
Höchsten, danach folgt das Stadium M1b mit 53% und schließlich das
Stadium M1c mit 33% (Balch et al., 2009). Viszerale Fernmetastasen haben
somit eine deutlich schlechtere Prognose als kutane und subkutane
Fernmetastasen (Balch et al., 2001). Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt
abhängig von der Anzahl und Lokalisation bei 5-10%.

26
2. Fragestellung
In der Literatur wird uneinheitlich über die Wertigkeit des NN diskutiert. Die
Patienten, bei denen ein NN gefunden wird, leiden unter der Ungewissheit
ihrer Diagnose und die damit verbundene Prognose. Die unzureichende
Datenlage bezüglich der NN verunsichert neben dem Patienten, auch den
Arzt in der Klinik, der eine Entscheidung über mögliche therapeutische
Schritte treffen muss. Dadurch besteht bisher kein einheitliches
Therapieregime, sondern abhängig vom Krankenhaus und Erfahrung,
werden diese Patienten unterschiedlich behandelt.
Ziel dieser Arbeit ist es zu beweisen, dass Patienten mit einem NN im SLN
ähnliche Überlebensdaten offenbaren wie Patienten ohne Metastasierung.
Könnte der Beweis dafür geführt werden, würde
1) der NN als benigne eingestuft werden können,
2) erhielten Patienten mit einem NN eine eindeutige Aussage über die
Wertigkeit ihrer Diagnose und es bleiben ihnen unnötige therapeutische
Eingriffe erspart.
3) würde durch die Bestätigung der Gutartigkeit der NN im SLN eine
Validierung histologischer Kriterien zur Unterscheidung zwischen NN und
Melanommetastasen im SLN ermöglicht. Diese Unterscheidung zu treffen, ist
nicht immer einfach und wird auch über diese Arbeit hinaus verbessert
werden müssen.
4) Gleichzeitig dient die Arbeit dazu, eine Verbesserung der Datenlage zu NN
zu schaffen, indem andere klinische Charakteristika von MM-Patienten mit
NN analysiert werden. So sollen Faktoren evaluiert werden, die mit einem
vermehrten Auftreten von NN in Verbindung stehen.

27
3. Material und Methoden
3.1. Patientenkollektiv
Bei dieser Arbeit handelt es sich um eine monozentrierte retrospektive
Studie, die im Hauttumorzentrum der Ruhr Universität Bochum (NRW,
Deutschland) durchgeführt wurde. Die Studie wurde durch die
Ethikkommission der Ruhr Universität Bochum genehmigt und gemäß der
Deklaration von Helsinki durchgeführt. Im Zeitraum von Ende 1999 bis
Anfang 2011 unterzogen sich 768 Patienten mit einem malignen Melanom
einer Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (sentinel lymph node biopsy, SLNB).
Insgesamt konnten die Daten von 651 Patienten zur Auswertung genutzt
werden. Bei allen Patienten wurde der Tumor mittels Primärexzision
diagnostiziert. Die Hauptindikationen für eine SLNB war eine Breslow-
Tumordicke von ≥ 1 mm. Ein Upgrading wurde bei Tumoren mit einer Dicke <
1 mm, aber mit einem Clark-Level ≥ IV, bei Ulzerationen, bei Läsionen mit
Zeichen einer Regression oder bei subungualer Lokalisation des
Primärtumors vorgenommen. Bevor jedoch eine SLNB in Erwägung zu
ziehen war, wurden das Vorhandensein von tastbaren Makrometastasen
sowie das Vorliegen einer Lymphknoten- und/oder Fernmetastasierung per
Bildgebung ausgeschlossen. Hierzu wurden Stadium-gerechte
Untersuchungstechniken eingesetzt, wie zum Beispiel die Lympnknoten- und
Abdomensonographie, die Röntgenaufnahme des Thorax, eine
Computertomographie und eine Magnetresonanztomographie. Im Falle eines
positiven SLN unterzogen sich die Patienten einer kompletten
Lymphadenektomie des gesamten Kompartiments. Bei Patienten mit einer
Tumordicke von ≥ 1,5 mm kam eine adjuvante Low-dose-Therapie mit
Interferon -2b (Roferon®, Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen, Germany)
in Betracht. Patienten mit einem positiven SLN wurde eine adjuvante
Therapie mit High-dose-Interferon (Intron®, MSD, Munic, Germany)
angeboten. Patienten, die sowohl einen positiven SLN als auch einen
nodalen Nävus hatten, wurden nicht in die statistischen Auswertungen
eingeschlossen.

28
3.2. Sentinellymphknotenbiopsie
Die SLNB dient der Entfernung des sogenannten Wächterlymphknotens,
welcher vorher Farbstoff- und/oder Radionuklid-markiert wurde. Die SLNB ist
die Staging-Methode der ersten Wahl, um eine mögliche Metastasierung des
Tumors zu erkennen und die daraus folgenden therapeutischen
Konsequenzen ziehen zu können. Der Tumorstatus des SLN ist der sicherste
prognostische Faktor für Patienten mit malignem Melanom (Morton et al.,
2014). Zur präoperativen Detektion des SLN wird die
Lymphabstromszintigraphie eingesetzt (Morton et al., 1992). Dazu wird
intradermal ein radioaktiver Marker (Technetium-99m-Sulfur) in das dem
Tumor anliegende Gewebe injiziert. Mittels Gammastrahlung werden die
drainierenden Lymphbahnen radioaktiv visualisiert und die Lokalisation der
regionalen Lymphknotenstation mit einer maximalen Anreicherung im
Bereich des SLN mit einer Gammakamera detektiert. Intraoperativ wird
zusätzlich die intradermale Injektion von Methylenblau genutzt. Der gesamte
Prozess der Methodik zur Detektion des SLN bis hin zur histologischen und
immunhistochemischen Aufarbeitung des Präparats wurde ausführlich in
einer multizentrischen Studie von Morton et al. 1999 beschrieben (Morton et
al., 1999). Der blaugefärbte bzw. radioaktive Lymphknoten wird als der SLN
betrachtet und meist unter Lokalanästhesie entfernt.
Abbildung 5: Färbetechnik zur Detektion des SLN (Carson et al., 1996)

29
Die Methode basiert auf der Grundlage, dass es für jeden Punkt der
Körperoberfläche eine spezifische kutane Lymphabstrombahn gibt, die zu
einem regionalen Lymphknoten führt.
Ziel ist die Entdeckung aller Makrometastasen (> 2 mm). Außerdem ist die
Identifikation von Mikrometastasen (< 2 mm, aber > 0,2 mm) anzustreben
(Kuehn et al., 2005).
Die SLNB wird für MM-Patienten mit einer Tumordicke (nach Breslow)
zwischen 1-4 mm empfohlen. Dabei spielt die anatomische Lokalisation
keine Rolle. Bei Tumoren mit einer Größe von über 4 mm wird ebenfalls eine
SLNB empfohlen, jedoch ist die Datenlage der SLNB als akkurate
Stagingmethode in diesem Fall nicht eindeutig. Zusätzlich ermöglicht die
SLNB bei dickeren Tumoren auch eine regionale Tumor-
/Metastasensanierung. Für dünne Tumoren mit einer Dicke von < 1 mm gibt
es keine genügende Beweislage, die den routinemäßigen Einsatz einer
SLNB begründen könnte. Jedoch sollte sie bei High-Risk-Patienten (s.o.) in
Betracht gezogen werden (Wong et al., 2012).

30
Tabelle 5: Indikationen für eine SLNB (Wong et al., 2012)
SLNB wird für Patienten mit MM einer mittleren Tumordicke
MM mit einer
mittleren
Tumordicke
(Breslow Tumordicke zwischen 1 und 4 mm) empfohlen. Der
routinemäßige Einsatz der SLNB in dieser Patienengruppe
bietet genaue Staginginformationen
Es gibt nur wenige Studien, die auf MM-Patienten mit einer
MM mit einer
dicken
hohen Tumordicke fokussieren (T4; Breslow Tumordicke > 4
mm). SLNB in dieser Population sollte eventuell als
Tumordicke Staginguntersuchung und zur lokalen Rezidivkontrolle
eingesetzt werden.
Es gibt nur ungenügende Beweise, die den routinemäßigen
Einsatz der SLNB in Patienten mit dünnen Tumoren (T1;
MM mit einer
dünnen
Tumordicke
Breslow Tumordicke, < 1 mm) unterstützen. Sie sollte jedoch
bei Patienten mit Hoch-Risiko-Merkmalen in Erwägung
gezogen werden, vor allem bei ener Tumordicke zwischen
0,75 und 0,99 mm. Zu diesen Risikofaktoren zählen eine
mögliche Ulzeration und eine Mitoserate ≥ 1/mm 2 .
Eine Lymphadenektomie wird für alle Patienten mit einem
Lymphadenektomie
positiven SLN empfohlen. Damit wird eine regionale
Kontrolle der Erkrankung ermöglicht. Ein Überlebensvorteil
konnte der Lymphadenektomie nicht nachgewiesen werden.
3.3. Immunhistochemische Diagnostik
Nachdem der SLN komplett und unbeschädigt entfernt wurde, wird dieser an
der Eintrittsstelle der afferenten Lymphgefäße markiert. Es muss die Anzahl
der entnommenen SLN dokumentiert werden. Die Präparation, die
makroskopische sowie die mikoskopische Untersuchung, wurde gemäß den
Empfehlungen zur pathologischen Untersuchung von SLN bei Patienten mit
MM nach Scolyer et al. umgesetzt.
Die makroskopische Untersuchung erfolgt 12 bis 24 Stunden nach Fixierung
des Gewebes. Eine histologische Untersuchung aller enthaltenen
Lymphknoten wird vorgenommen. Das Präparat wird in Paraffin eingebettet

31
und entlang der Längsachse halbiert. Anschließend wird das Präparat seriell
in 4 μm große Stücke geschnitten. Von jeder Seite werden mehrere
Sektionen mit HE-Färbung sowie mit immunhistochemischen Markern
angefärbt. Während der Präparation wird bei der sorgfältigen Untersuchung
des Fettgewebes auf Lymphknoten geachtet. Bei makroskopisch nicht
eindeutig befallenen Lymphknoten wird eine vollständige Einbettung zur
histologischen Untersuchung durchgeführt. Bei makroskopisch befallenen
Lymphknoten wird ein HE-Schnitt pro Block gemacht. Nävuszellaggregate
lassen sich nicht immer durch eine HE-Färbung identifizieren (Biddle et al.,
2003). Da eine untypische Lokalisation der Nävuszellaggregate (Parenchym)
die Unterscheidung zwischen NN und Metastase erschwert, gibt es
verschiedene histologische und immunhistochemische Färbetechniken, die
eine Differenzierung ermöglichen. Zur pathomorphologischen Untersuchung
werden Art der Gewebeprobe, Anzahl der entnommenen Lymphknoten (mit
Lokalisation), Anzahl der befallenen Lymphknoten, Ausdehnung der größten
metastatischen Infiltration, ein möglicher Kapseldurchbruch, die maximale
Tumoreindringtiefe, die Lokalisation der Melanomzellen, die extranodale
Infiltration, falls vorhanden, und die pN-Kategorie dokumentiert (nach TNM-
Klassifikation, AJCC 2009). Die Darstellung der Tumoreindringtiefe erfolgt
dabei vom inneren Rand der Kapsel bis zur am tiefsten eindringenden
Tumorzelle.
Die mikroskopische Untersuchung wurde gemäß Scolyer et al. durchgeführt.
Morphologische Eigenschaften, welche hilfreich sind, um NN von MM-
Metastasen zu unterscheiden, wurden angewandt. Nodale Nävuszellen sind
uniform, klein bis mittelgroß, mit undeutlichen Zellwänden, ohne Atypien oder
Mitosen. Der Zellkern ist rund, enthält einen unauffälligen Nucleolus, in dem
sich zentral das diffus angeordnete bis feine Chromatin befindet (Biddle et
al., 2003; Lohmann et al., 2002). Melanomzellen sind gewöhnlich größer als
Nävuszellen und befinden sich meist im subkapsulären Sinus oder im
Parenchym. Sie verfügen über einen prominenten Nucleolus, feine granuläre
Melanineinlagerungen und eine hohe Mitoserate. Das histologische Präparat
sollte immer mit dem Primärtumor verglichen werden, um so Ähnlichkeiten

32
ausschließen zu können. Die Melanozyten des Primarius sind polymorph und
enthalten Atypien, Mitosen und Apoptosen.
Jeder SLN wurde von 2 erfahrenen Dermatohistopathologen untersucht und
bewertet. In unklaren Fällen wurde eine Re-Evaluation mit zusätzlichen
immunhistochemischen Färbungen wie HMB-45 und Ki-67 durchgeführt.
Anti-S100
S100 ist ein kalziumbindendes Protein, welches sich im Zytoplasma befindet
(Keijser et al., 2006). Die Immunreaktivität von S100 beim MM variiert
zwischen 83 und 100% und hat somit eine sehr hohe Sensitivität. Auch bei
Melanommetastasen zeigt es eine hohe Sensitivität von bis zu 96% (Argenyi
et al., 1994; Gatter et al., 1985; Hachisuka et al., 1986; Kindblom et al.,
1984). Trotz dieser hohen Sensitivität, ist der monoklonale Antikörper Anti-
S100 mit 75-87% wenig spezifisch und färbt auch viele nicht-melanozytäre
Läsionen an (Trefzer et al., 2000). So werden nicht nur andere maligne
Läsionen, wie Hirn-, Nerven-, Brust-, und Schilddrüsentumoren markiert,
sondern auch gutartige Zelltypen, wie dendritische Zellen, Oligodendrozyten,
Makrophagen, Adipozyten und Histiozyten lassen sich mit Anti-S100
anfärben (Bilzer et al., 1991; Damiani et al., 1991; Scolyer et al., 2008). Die
S100-Familie ist an der Regulation mehrerer Prozesse in der Zelle beteiligt.
Darunter zählen das Zellwachstum und die -differenzierung, die Organisation
der Zellmembran, der Schutz vor oxidativer Schädigung und die
Proteinsekretion (Santamaria-Kisiel et al., 2006). In Melanomen werden vor
allem S100A2, S100A4, S100A6 und S100B exprimiert (Ohsie et al., 2008).
Die Unterform S100B korreliert mit dem Tumorstadium und der Prognose,
weshalb er als Serummarker im Blut bestimmt und zur Verlaufskontrolle
genutzt wird (Ohsie et al., 2008). S100A13 ermöglicht die Freisetzung von
FGF-1 und korreliert mit der Expression von VEGF-A, Neoangiogenese und
dem Tumorgrading und fördert einen aggressiven und invasiven Phänotyp
(Landriscina et al., 2006). Es korreliert folglich auch mit der Breslow-
Tumordicke und dem Clark-Level (Massi et al., 2010).

33
Abbildung 6: Darstellung einer MM-Metastase im SLN mit S100 (Altmeyer
and Paech, 2014)
HMB-45
HMB-45 ist ein monoklonaler Antikörper. Er reagiert mit gp100, einem
zytoplasmatischen premelanosomalem Glycoprotein, welches sich im MM, in
Melanommetastasen, im Nävus bleu, in kongenitalen und dysplastischen
Nävi finden lässt (Colombari et al., 1988; Ordóñez et al., 1988). Gutartige
Nävi verlieren im Laufe ihrer Entwicklung das Glykoprotein gp100. HMB-45
färbt demnach keine intradermalen Nävi an. Somit kann die HMB-45-
Färbung gut zur Unterscheidung von melanozytären Nävi und Melanomen
(Bergman et al., 1995; Colombari et al., 1988; Skelton et al., 1991) und auch
zur Differenzierung von Melanomen und nichtmelanozytären Neoplasien
genutzt werden (Trefzer et al., 2000). Eine Ausnahme macht der Nävus bleu,
welcher sich, wie auch das Melanom, anfärben lässt. HMB-45 ist meist
abwesend oder nur fokal positiv in NN, jedoch homogen und stark positiv in
MM-Metastasen (Lohmann et al., 2002). Es ist anzumerken, dass nicht 100%
aller MM-Metastasen auf HMB-45 reagieren, sondern die Färbung in bis zu
25% negativ ist. Deshalb sollte ein Nichtanfäben des Präparats die Diagnose
des malignen Melanoms nicht ausschließen (Biddle et al., 2003; Scolyer et
al., 2008). Zwar ist dieser Marker sehr spezifisch, aber bei einer Sensitivität
von nur 67-93% für das MM und nur 83% für Melanommetastasen besteht
die Gefahr einer hohen Falsch-Negativ-Rate (Ordóñez et al., 1988; Trefzer et
al., 2000; Wick et al., 1988).

34
MART-1
Der monoklonale Antikörper A103 reagiert mit MART-1 (Synonym Melan-A),
ein Melanom-assoziiertes Antigen, welches von CD8-positiven T-Zellen
erkannt wird. Das aus 118 Aminosäuren bestehende, zytoplasmatische
Tumor-Differenzierungs-Antigen wird in Melanozyten, Nävuszellen und
Melanomzellen exprimiert (Kaufmann et al., 1998). Der Anti-Melan-A-
Antikörper weist mit 95-100% eine hohe Spezifität beim MM auf, die bei
Metastasen mit 78-81% jedoch geringer ausfällt. Die Sensitivität liegt bei 75-
92%. Melan-A spezifische CD8-positive T-Zellen sind bei mehreren HLA-A2-
positiven gesunden Patienten und MM-Patienten gefunden worden
(Sørensen et al., 2009). Einige Studien arbeiten daran, weitere
immunologische Zusammenhänge unter anderem mit CD4-positiven Zellen
zu untersuchen. Auch an immunologischen Impfungen als ein möglicher
Therapieansatz für Patienten mit MM wird gearbeitet (Sørensen et al., 2009).
Abbildung 7: Färbung eines intrakapsulären NN mit MelanA (Mentrikoski et
al., 2009).
Ki-67
Der monoklonale Proliferationsmarker MIB-1 erkennt das nukleäre Antigen
Ki-67. Es ist in allen Phasen des aktiven Zellzyklus, sprich G1-, S-, G2- und
in der M-Phase vorhanden und wird deshalb als zuverlässiger Marker für die
Zellproliferation gesehen (Gerdes et al., 1984; Hazan et al., 2002). Er dient
der Unterscheidung von Melanomen und benignen Nävi (Hazan et al., 2002).

35
Weniger als 1% der Nävuszellen exprimieren Ki-67. Alle MM-Metastasen
zeigten eine Immunreaktion, jedoch lassen sich nur zwischen 2% und 80%,
im Mittel etwa 32% einer Zelle anfärben (Biddle et al., 2003, Lohmann et al.,
2002). Ein hoher Proliferationsindex (≥ 20%) ist mit einer erhöhten
Tumordicke und einem höheren TNM-Stadium assoziiert und folglich mit
einem schlechteren klinischen Endpunkt (Hazan et al., 2002). Bei einer
Tumordicke zwischen 1,01 mm und 4,0 mm zeigte sich jedoch keine
Korrelation zwischen dem klinischen Endpunkt und MIB-1. Dies deutet darauf
hin, dass der Nutzen von MIB-1 bei Tumoren unter 4 mm Tumordicke limitiert
ist (Hazan et al., 2002). Des Weiteren kann die MIB-1-Immunreaktivität zur
Prüfung der Dignität des Melanoms und eines möglichen metastatischen
Potential bei MM-Patienten beitragen. Eine Korrelation mit dem
Gesamtüberleben des Patienten besteht nicht (Böni et al., 1996).
Abbildung 8: MIB-1-Anfärbung in einer MM-Metastase (Lohmann et al.,
2002)
Die melanozytären Zellen der NN reagieren stark und diffus auf das S100-
Protein und MART-1, aber nur sehr gering oder fokal auf das gp100-Protein
(mit HMB-45) oder Ki-67. Im Gegensatz dazu exprimieren Melanomzellen S-
100 und MART-1 und zusätzlich gp100 und Ki-67 (Biddle et al., 2003). Die
HMB-45-Immunreaktivität bei einer Melanommetastase ist dementsprechend
diffus und sehr stark ausgeprägt (Carson et al., 1996; Holt et al., 2004). Anti-
S100 und MART-1 sind hoch sensitiv zur Auffindung von kleinen

36
Nävuszellaggregaten, die in der HE-Färbung eventuell nicht detektiert
werden können. Sie dienen der Auffindung von Melanozyten, sind jedoch zur
Unterscheidung von NN und MM-Metastasen nicht hilfreich (Lohmann et al.,
2002).
Tabelle 6 fasst die wichtigsten histologischen und immunhistochemischen
Kriterien zur Unterscheidung eines MM und eines NN zusammen.
Tabelle 6: Morphologische Merkmale zur Unterscheidung zwischen NN und
MM-Metastase (Scolyer et al., 2010).
Merkmal Nodal nevus Metastatic Melanoma
Location in lymph node
Intracapsular or
intranodal fibrous
Subcapsular sinus or
parenchyma
trabeculae
Cell size Smaller Larger
Nuclear chromatin Condensed Often vesicular
Nucleoli Inconspicuous Prominent
Cytoplasm Sparse Variable
Fine intracytoplasmic Rare
Sometimes present
melanin granules
Mitotic figures Absent Sometimes present
Immunohistochemistry
S100 Strongly positive Strongly positive
HMB-45 Negative Weakly positive to
strongly positive
Melan-A Strongly positive Strongly positive
Ki-67 index 0% > 2%

37
3.4. Datenextraktion und Follow-Up
Für weitere statistische Analysen wurden klinische Parameter wie das Alter,
das Geschlecht, vorher existierende Läsionen (z.B. kongenitaler Nävus), die
anatomische Lokalisation, der MM-Subtyp, das Clark Level, eine
Tumorregression, eine mögliche Ulzeration und die Tumordicke nach
Breslow aus den Akten extrahiert. Die Kriterien für einen Einschluss in diese
Studie waren die Erstdiagnose des MM zwischen 1999 und 2011, sowie die
Durchführung einer SLNB zur Validierung des SLN-Status. Zur Erfassung
des rezidivfreien Überlebens bzw. der rezidivfreien Zeit erfolgte die
Kontaktaufnahme mit den Patienten telefonisch. War dies nicht möglich
wurden die Haus- und/oder Hautärzte telefonisch oder postalisch kontaktiert
und um Auskunft gebeten. So konnte auch der Todeszeitpunkt festgestellt
werden.
3.5. Statistische Analyse
Die Datenanalyse erfolgte mit Hilfe des statistischen Programmpakets
MedCalc Software (Mariakerke, Belgien). Die Verteilung der Daten wurde mit
dem D´Agostino-Pearson-Test untersucht. Nicht normal verteilte Daten
wurden als Mediane und Reichweiten dargestellt. Die Daten wurden mittels
Chi²-Test, Mann-Whitney-Test, dem Kendall’s-Tau-Verfahren, dem Hosmer-
Lemeshow-Test und der ROC-Kurvenanalyse analysiert. Das logistische
Regressionsmodell wurde mitsamt seines Regressionskoeffizienten (r)
angewendet. Es ermöglicht die Identifizierung und Charakterisierung von
Beziehungen zwischen mehreren prognostischen Faktoren und zeigt somit
prognostisch relevante Risikofaktoren auf. Zusätzlich wurden die Odds
Ratios (OR), welche den Zusammenhang zwischen zwei Merkmalen
beschreiben und das dazugehörige 95%-Konfidenzintervall (CI) berechnet.
CI liefern Informationen über den Bereich, in welchem die wahren Werte
liegen und ermöglichen es, gewisse Rückschlüsse über die Plausibilität und
klinische Relevanz zu ziehen. Das Gesamtüberleben (overall survival, OS)
und das rezidivfreie Überleben (disease-free survival, DFS) wurden mit Hilfe
der Kaplan-Meier-Methode untersucht. Unterschiede zwischen den

38
Überlebenszeitkurven wurden mit dem Log-Rang-Test, welcher die Kurven
vergleicht, analysiert. Zusätzlich wurden die Hazard Ratios (HR); die den
Unterschied von Überlebenszeiten zwischen 2 verschiedenen Gruppen
beschreiben und deren 95%-Konfidenzintervalle analysiert. Die
Überlebenszeitkurven wurden ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung des
MM berechnet. Überlebenszeiten wurden als zensiert betrachtet, wenn der
Patient bis zum letzten Kontrolltermin gelebt hat, durch eine andere Ursache
verstorben war oder keine Daten bezüglich des Überlebens zu finden waren.
Teilweise war der vollständige Datensatz eines Patienten nicht vorhanden,
sodass die Gesamtzahl (n) für bestimme Merkmale nicht immer der
Gesamtzahl aller Patienten entspricht. Ein P-Wert unter 0,05 wurde als
signifikant bewertet, sodass die Nullhypothese verworfen wird. Die
Nullhypothese in dieser Arbeit lautet: Patienten mit einem NN und Patienten
mit einem negativen SLN haben nicht die gleiche Prognose, d.h. Patienten
mit einem NN haben eine schlechtere Prognose als Patienten mit einem
negativen SLN.

39
4. Ergebnisse
4.1. Statistische Angaben zum Patientenkollektiv
Von den zu Beginn der Studie erfassten 768 Patienten, die sich einer SLNB
unterzogen hatten, konnten letztlich die Daten von 651 MM-Patienten
(männlich: 303, weiblich: 348) für die deskriptive und analytische Statistik
ausgewertet werden. Die Patienten waren zwischen 15 und 85 Jahre alt, das
mediane Alter betrug 57 Jahre. Die Tumordicke reichte von 0,15 mm bis 84
mm mit einer medianen Tumordicke von 1,5 mm. Bei 50 der 651 Patienten
(7,7%) konnte ein nodaler Nävus im Rahmen der SLNB diagnostiziert
werden. Darüber hinaus konnten im Zuge der kompletten
Lymphadenektomien weitere 7 nodale Nävi gefunden werden. Diese wurden
jedoch nicht in den statistischen Analysen berücksichtigt.
4.2. Verteilung der Nodalen Nävi im SLN
Die typische Verteilung der NN im SLN wurde bereits in der Einleitung
besprochen und konnte durch unsere Auswertung bestätigt werden. Mit 78%
(39 von 50) waren die meisten NN ausschließlich kapsulär lokalisiert. 22%
der NN (11 von 50) befanden sich entweder nur trabekulär oder kapsulär und
trabekulär. Nur ein einziger nodaler Nävus konnte im Lymphknotenparenchym
gefunden werden.
4.3. Kofaktoren des Nodalen Nävus
Mit Hilfe der univariaten (Chi²-Test, Kendall’s-Tau-Verfahren) statistischen
Analysen konnten verschiedene Aussagen über das Erscheinen eines NN im
Zusammenhang mit anderen Faktoren gemacht werden.
Alter
Das Alter der Patienten mit und ohne NN unterschied sich nicht signifikant.
Patienten mit einem NN waren durchschnittlich 54 Jahre alt, dagegen waren
Patienten ohne einen NN im Durchschnitt mit 57 Jahren 3 Jahre älter (P =
0,55).

40
Geschlechterverteilung
Das Geschlecht hingegen spielte eine wichtigere Rolle. Die
Geschlechterverteilung zwischen Patienten mit NN und ohne NN war
signifikant divergent (P = 0,033). 31 der 50 Patienten mit NN waren männlich
(62%), nur 19 Patienten weiblichen Geschlechts (38%). Patienten ohne einen
NN waren zu 55% weiblich und zu 45% männlich. Es ergibt sich, dass ein
NN mit dem männlichen Geschlecht korreliert.
Tumordicke
Die Tumordicke präsentierte sich nicht als ein signifikanter Parameter zur
Unterscheidung zwischen den beiden Gruppen (P = 0,70). Patienten mit
einem NN hatten eine mediane Breslow-Tumordicke von 1,5 mm bei einer
Spannbreite zwischen 0,35 mm und 6,6 mm. Diese ist vergleichbar mit der
von Patienten ohne NN. Hier liegt die Breslow-Tumordicke zwischen 0,15
mm und 84 mm, bei einem Median von 1,4 mm.
MM-Subtypen
Anhand der verschiedenen Subtypen des MM konnten bestimmte
Zusammenhänge objektiviert werden. Bei Patienten mit einem NN (n = 47)
zeigten sich in 55% der Fälle ein SSM, in 26% ein NM und in 19% ein
unklassifizierbares Melanom. Patienten ohne NN (n = 574) hatten in 45% ein
SSM, 27% ein NM und in 9% ein unklassifizierbares Melanom. So hatten NN
eine signifikante Assoziation mit dem superfiziell spreitenden Melanom, dem
nodulären Melanom und dem nicht klassifizierbaren Melanom. Sie konnten
jedoch nicht bei Patienten mit einem malignen Melanom der Untergruppe
Lentigo-Maligna-Melanom, dem akralen Melanom oder anderen Melanomen
gefunden werden (P = 0,70).
Tumorregression, Ulzeration und Clark Level
Weitere Charakteristika, welche zur genaueren Tumordifferenzierung dienen
zeigten keine Signifikanz. Die Tumorregression (P = 0,12), die
Tumorulzerationen (P = 0,36) und das Clark Level (P = 0,24) unterschieden
sich nicht signifikant zwischen Patienten mit und ohne einen NN.

41
Vorbestehende Primärläsion
Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit NN und
ohne NN bezüglich des Vorhandenseins von bereits vorbestehenden
Primärläsionen. Unter Primärläsionen versteht man kongenitale Nävi und
gewöhnliche melanozytäre Nävi (P = 0,11).
Lokalisation
Die Lokalisation des Primarius ist ein wichtiger und beeinflussender Faktor.
Er ist unter anderem abhängig vom Geschlecht und hat bedeutende
Auswirkungen auf die Prognose. Bei Patienten mit einem NN (n = 50) war
der Primarius in 38% an den oberen, in 6% an den unteren Extremitäten, in
54% am Rumpf und in 2% in der Kopf-/Nackenregion lokalisiert. Der
Primarius befand sich bei Patienten ohne NN (n = 598) in 17% an den
oberen Extremitäten, in 37% an den unteren Extremitäten, in 43% am Rumpf
und in 4% in der Kopf-/Nackenregion. In diesem Zusammenhang konnte das
Auftreten des Primarius an den unteren Extremitäten signifikant öfter bei
Patienten ohne NN festgestellt werden als bei Patienten mit NN (P < 0,0001,
logistische Regression) und erwies sich somit als signifikanter unabhängiger
negativer Prädiktor für das Vorkommen eines NN.
Die Daten der Patienten befinden sich in detaillierter Form in Tabelle 7. Da es
nicht möglich war immer den vollständigen Datensatz eines Patienten
auszumachen, fehlen teilweise Daten bezüglich einiger Merkmale, sodass
Abweichungen von der Gesamtzahl (n) möglich sind. Die Ergebnisse
basieren auf den univariaten Analysen des Chi²-Tests und des Kendall’s-Tau-
Verfahren.

42
Tabelle 7: Daten der MM - Patienten (n = 651) mit NN und ohne NN
SLN mit NN
(n = 50)
SLN ohne NN
(n = 601)
P-Wert
medianes Alter
(Reichweite)
54 Jahre (15-83) 57 Jahre (15-85) 0,55
Geschlecht
männlich/weiblich 31/19 272/329 0,034*
Vorbestehende Läsion
(Primarius)
Nein/ja
(n = 50)
5/45
(n = 559)
12/547
0,23
Anatomische
Lokalisation
(Primarius)
Kopf/Nacken
Obere Extremität
Untere Extremität
Rumpf
(n = 50)
1
19
3
27
(n = 598)
22
101
219
256

43
4.4. Einflussvariablen auf den NN
Mit Hilfe des logistischen Regressionsmodells wurde der Einfluss von
mehreren unabhängigen Variablen auf das Vorhandensein oder die
Abwesenheit der abhängigen Variable „nodaler Nävus“ untersucht. Die zuvor
in der univariaten Analyse untersuchten signifikanten Parameter waren die
anatomische Lokalisation des Primarius, der Subtyp des Melanoms und das
Geschlecht.
Dabei erwies sich das männliche Geschlecht als ein signifikant positiver
Vorhersagewert für einen NN mit einem Regressionskoeffizienten von 0,68 (r
> 0, positive Beziehung) und einem 95%-Konfidenzintervall zwischen 1,1 und
3,6. Die Odds Ratio betrug 2 (> 1) und bestätigte damit, dass die abhängige
Variable NN häufiger mit dem Auftreten der unabhängigen Variable
„männliches Geschlecht“ erscheint als ohne diese (Standard Error: 0,31, P =
0,029). Jedoch konnte diese Aussage nach zusätzlicher Einbeziehung der
Variable „anatomische Lokalisation des Primarius“ nicht länger im
logistischen Regressionsmodell bestätigt werden.
Wenn sich der Primarius an den unteren Extremitäten befand, so
präsentierte sich diese Lokalisation als der stärkste negative Vorhersagewert
für das Auftreten eines NN. Der Regressionskoeffizient lag mit -2,2 deutlich <
0, was für eine inverse Beziehung zwischen der Lokalisation des Primarius
an den unteren Extremitäten und dem Vorhandensein eines NN spricht. Das
95%-Konfidenzintervall lag zwischen 0,034 und 0,36. Die OR von 0,11 lag
deutlich < 1 und beschreibt somit auch, dass ein NN seltener im
Zusammenhang mit einem Primarius der unteren Extremität auftratt als an
einer anderen Lokalisation (Standard Error: 0,60, P = 0,0002).
Die Anpassungsgüte, welche die Qualität statistischer Modelle beurteilt, hatte
ein geringes Signifikanzniveau von 0,0001, sodass die Nullhypothese
verworfen werden konnte. Die ROC-Kurvenanalyse, auch
Grenzwertoptimierungskurve genannt, dient der Bewertung von
Analysestrategien und ist ein Qualitätsmaß. Eine Fläche unterhalb der Kurve
zwischen 0,5 und 1 wird als die optimale Fläche beschrieben. In diesem Fall
ergab diese Fläche einen moderaten Wert von 0,66.

44
4.5. Resultate der SLNB
In 150 von 651 (23%) SLN konnten Metastasen des MM ausgemacht
werden. Von diesen Patienten erhielten 83,3% (125/150) eine vollständige
Lymphadenektomie und 77,3% (116/150) erhielten eine Therapie mit
Hochdosis-Interferon. Mit 82% (123/150) befand sich die Mehrzahl der
Patienten mit einem positiven SLN im Stadium IIIA.
4.5.1. Zusammenhang zwischen Tumormerkmalen und positivem SLN
Mit Hilfe der logistischen Regression wurde der Einfluss von verschiedenen
Merkmalen auf das Vorhandensein oder die Abwesenheit von SLN-
Metastasen (als binäre Zielvariable) analysiert. Dazu wurden die Merkmale
Clark Level, Geschlecht, anatomische Lokalisation der Primärläsion, MM-
Subtyp, Tumorulzeration und Tumordicke auf Ihren Einfluss untersucht.
Jedoch wurden das Clark Level, das Geschlecht und die Tumorulzeration
nicht im Regressionsmodell beibehalten.
Es stellte sich heraus, dass ein positiver SLN-Status nicht signifikant mit dem
Alter (P = 0,14), mit dem Vorhandensein von bereits vorbestehenden
Läsionen (P = 0,59) oder der Tumorregression (P = 0,19) assoziiert war.
Allerdings waren andere Merkmale stärker mit einem positiven SLN
assoziiert. Dazu zählten das Clark Level (P < 0,0001), das Geschlecht (P =
0,0006), die anatomische Lokalisation der Primärläsion (P = 0,0023), der
MM-Subtyp (P = 0,0014), die Tumorulzeration (P < 0,0001) sowie die
Tumordicke (P < 0,0001).
Tumordicke
Der stärkste unabhängige positive Vorhersagewert für einen positiven SLN
war die Tumordicke mit einer Odds Ratio von 3,6 (> 1) und einem 95%-
Konfidenzintervall von 2,2 bis 5,3. Der Regressionskoeffizient betrug 1,27
(Standard Error: 0,26, P < 0,0001).

45
MM-Subtyp
Auch der Subtyp spielt eine wichtige Rolle beim Auftreten eines
metastasierten SLN. So stellte sich heraus, dass das superfiziell spreitende
Melanom mit einem Regressionskoeffizienten von -0,74 (Standard Error:
0,27, P = 0,0065), einer OR von 0,48 (> 1) und einem 95%-Konfidenzintervall
von 0,28 bis 0,81 ein unabhängiger Prädiktor für einen negativen SLN-Status
war.
Primärlokalisation
Auch die Lokalisation des Primarius beeinflusst den SLN-Status. So erwies
sich ein Primarius an den oberen Extremitäten mit einem
Regressionskoeffizienten von -0,86 (Standard Error: 0,37, P = 0,020), einer
OR von 0,42 (> 1) und einem 95%-Konfidenzintervall von 0,21 bis 0,87 als
unabhängiger Prädikator für einen negativen SLN.
Die Anpassungsgüte des logistischen Regressionsmodells wurde durch den
Hosmer-Lemeshowtest (P = 0,76) dargestellt. Außerdem offenbarte die ROC
Kurvenanalyse eine Fläche von 0,72 (0,5–1) unterhalb der Kurve.
4.6. Rezidiv und Todesraten
Tabelle 8 beschreibt die Rezidiv- und Todesraten von MM-Patienten mit
einem NN, mit einem negativen oder positiven SLN. Patienten mit einem NN
hatten in 8% ein Rezidiv (4/50), es gab keine Todesfälle. Patienten mit einem
negativen SLN hatten in 10,4% ein Rezidiv (47/451) und 19 von 451
Patienten (4,2%) verstarben. 27,3% der Patienten mit einem positiven SLN
erlitten ein Rezidiv (41/150). Patienten mit positivem SLN verstarben infolge
des MM in 16% (24/150).

46
Tabelle 8: Rezidiv- und Todesraten von Melanom-Patienten
Rezidiv
Tod
NN 4/50 (8%) 0/50 (0%)
Negativer SLN 47/451 (10,4%) 19/451 (4,2%)
Positiver SLN 41/150 (27,3%) 24/150 (16%)
4.7. Überlebenszeitanalyse
Die Kaplan-Meier-Methode dient der Analyse von Überlebenszeitdaten und
berechnet die Wahrscheinlichkeiten, mit welchen ein bestimmtes Ereignis bis
zu einem bestimmten Zeitpunkt eintritt. Die Ereignisse, die in dieser Arbeit
untersucht wurden, waren der Zeitraum bis zum Auftreten eines Rezidivs
oder bis zum Eintreten des Todes. Patienten, deren Daten nicht bis zum
Ende des Beobachtungszeitraums erhoben werden konnten oder bei denen
das Ereignis Rezidiv oder Tod nicht bis zum Ende des
Beobachtungszeitraums eingetreten war, wurden zensiert. Patienten, bei
denen das Ereignis Tod zwar eingetreten war, aber nicht aufgrund eines MM,
sondern aufgrund einer anderen Ursache, wurden zensiert. Die zensierten
Fälle wurden bis zum Eintritt des nächsten Todesfalles beobachtet. Wir
nehmen an, dass die Prognose für die Patienten einer Untersuchungsgruppe
gleich ist, da Patienten, die zuletzt rekrutiert wurden folglich einen kürzeren
Beobachtungszeitraum hatten. Die Überlebensraten oder Überlebenswahrscheinlichkeiten
geben an, bei wie vielen Patienten bis zu einem bestimmten
Zeitpunkt das erwartete Ereignis noch nicht eingetreten ist. Die mediane
Überlebenszeit beschreibt den Zeitpunkt, an dem das Ereignis bei der Hälfte
aller Patienten eingetreten ist. Dies ist in unserer Studie jedoch nicht
relevant, da die Überlebenswahrscheinlichkeit bis zum Ende der Studie in
allen Gruppen bei über 50% lag.

47
4.7.1. Vergleich NN vs. positiver SLN
Die Kaplan-Meier-Kurve der Abbildung 9A zeigt, dass sich das
Gesamtüberleben (OS, P = 0,0088; Hazard Ratio: 0,0) von Patienten mit
einem NN signifikant von dem der Patienten mit einem positiven SLN
unterscheidet. Die Überlebenszeitkurve der Patienten mit einem positiven
SLN sank stetig ab und erreichte nach 5 Jahren eine
Überlebenswahrscheinlichkeit von 75%. Das Gleiche gilt für das rezidivfreie
Überleben (DFS, P = 0,0068; Hazard Ratio: 0,23, 95%-Konfidenzintervall:
0,11–0,46) und ist Abbildung 6B zu entnehmen. Nach 5 Jahren lag die
Wahrscheinlichkeit des rezidivfreien Überlebens bei 67%, d.h. das Auftreten
eines Rezidivs bei Patienten mit einem positiven SLN lag bei 33%. Dies
deutet darauf hin, dass die Prognose von MM-Patienten mit einem NN
wesentlich günstiger ist, als die der Patienten mit einem positiven SLN. Die
Post-hoc Poweranalyse, die zum Vergleich der OS und DFS von NN- und
positiven SLN-Patienten dient, bestätigte eine statistische Power von 98%
und 86%.

48
Abbildung 9 A+B: NN vs. positiver SLN
4.7.2. Vergleich NN vs. negativer SLN
Ergänzend dazu ist zu berichten, dass sich das Gesamtüberleben (P = 0,17;
Hazard Ratio 0,0) und das rezidivfreie Überleben (P = 0,45; Hazard Ratio
0,64, 95%-Konfidenzintervall: 0,24-1,7) der Patienten mit einem NN nicht
signifikant von denen der Patienten mit einem negativen SLN unterscheidet
(Abbildung 10). Das Gesamtüberleben der Patienten mit einem negativen
SLN lag nach 5 Jahren bei 94%, das der Patienten mit NN bei 100%. Die
Rezidivfreiheit lag bei Patienten mit einem negativen SLN und Patienten mit
einem NN nach 30 Monaten bei 93%. Selbst nach 5 Jahren lag das
rezidivfreie Überleben bei Patienten mit einem NN bei 88%, bei Patienten mit
einem negativen SLN bei 85%.

49
Abbildung 10 A+B: NN vs. negativer SLN

50
4.7.3. Vergleich negativer SLN vs. positiver SLN
Mit den folgenden Daten konnte, wie bereits anhand voheriger Arbeiten
demonstriert wurde, bestätigt werden, dass sich das Gesamtüberleben (P <
0,0001; Hazard Ratio 3,7, 95%-Konfidenzintervall: 1,9-7,4) und das rezidivfreie
Überleben (P < 0,0001; Hazard Ratio 2,8, 95%-Konfidenzintervall: 1,7-
4,6) von Patienten mit einem positiven SLN im Vergleich zu Patienten mit
einem negativen SLN signifikant unterscheidet. Abbildung 11 zeigt, dass die
Überlebensrate bei Patienten mit einem positiven SLN nach 5 Jahren bei
75% lag, die der Patienten mit einem negativen SLN bei ca. 94%. Ähnliches
gilt für das rezidivfreie Überleben, welches nach 60 Monaten bei 67% für
Patienten mit einem positiven SLN, im Vergleich zu 85% für Patienten mit
einem negativen SLN, lag. Abbildung 11 zeigt eindrücklich, dass die Rezidivund
Todesraten von Patienten mit positivem SLN deutlich schlechter
ausfallen, als die von Patienten mit negativem SLN.

51
Abbildung 11 A+B: positiver SLN vs. negativer SLN

52
5. Diskussion
5.1. Nodale Nävi
5.1.1. Häufigkeit und Verteilung von NN
In dieser Studie konnte eine Prävalenz der NN bei MM-Patienten von 7,7%
beobachtet werden. Diese entspricht den in der Literatur angegebenen
Prävalenzen (Carson et al., 1996; Fontaine et al., 2002; Holt et al., 2004). So
konnte in der Studie von Carson et al. in 23,6% der Patienten und in 3,9%
aller SLN ein NN gefunden werden (Carson et al., 1996). Auch wurde
festgestellt, dass Patienten, deren MM mit einem kongenitalen Nävus
assoziiert war, signifikant häufiger einen NN im SLN aufwiesen. Es besteht
einerseits eine signifikante Assoziation zwischen einem kutanen MM und
dem Auftreten von NN, andererseits weisen Patienten mit MM, welches sich
aus einem kongenitalen Nävus entwickelt hat, ein vermehrtes Auftreten von
NN auf (Carson et al., 1996). So bestätigt auch die Studie von Holt et al.,
dass NN vermehrt im Zusammenhang mit MM, die aus melanozytären Nävi
entstehen, auftreten (Holt et al., 2004).
In den Studien von Fontaine et al. und Holt et al. wird die Prävalenz von NN
in SLN mit 9 bis 11% aller Patienten und 5% aller SLN angegeben (Fontaine
et al., 2002; Holt et al., 2004). In der Literatur allgemein wird die Prävalenz
von NN mit 1 bis 22% beschrieben (Ridolfi et al., 1977, Carson et al., 1996,
McCarthy et al., 1974).
Unsere Ergebnisse bestätigen auch, wie bereits in anderen Arbeiten
beschrieben, dass NN überwiegend in der Kapsel des SLN und trabekulär zu
finden sind (Andreola and Clemente, 1985; Carson et al., 1996; Fontaine et
al., 2002; Holt et al., 2004; Witte and Gerrits, 2006). In der Studie von Carson
et al. wurden 26% der NN axillär entnommen, 18% zervikal und 11%
inguinal. Mit 93% befanden sich fast alle NN in der Kapsel des SLN. Die
kapsuläre Lokalisation unter Auslassung der Sinus könnte daher die Theorie
der „ruhenden Migration“, welche die arretierte Migration der Progenitorzellen
aus der Neuralleiste während der Embryogenese beschreibt, unterstützen
(Patterson, 2004).

53
5.1.2. Prädiktive Faktoren für das Auftreten von NN
Geschlecht
In der univarianten Analyse zeigte sich, dass ein NN signifikant mit dem
männlichen Geschlecht assoziiert ist.
Tumordicke
In dieser Arbeit konnte keine signifikante Assoziation zwischen der
Tumordicke und dem Auftreten von NN festgestellt werden. Im Gegensatz
dazu wurde in der Studie von Holt et al., in welcher 72 MM-Patienten mit 8
NN untersucht wurden, eine signifikante Korrelation demonstriert (Holt et al.,
2004). Diese Beobachtung scheint gegen die Theorie des mechanischen
Transportes zu sprechen (Patterson, 2004).
Subtyp
In der univariaten Analyse bestätigte sich, dass der NN mit dem superfiziell
spreitenden, dem primär nodulären und dem unklassifizierten Melanom
assoziiert ist. Dennoch präsentierten sich das männliche Geschlecht und das
superfiziell spreitende Melanom in der multivariaten Analyse nicht mehr als
signifikante unabhängige Indikatoren für einen NN.
Vorbestehende Primärläsion
Jene MM, welche mit einer vorbestehenden melanozytären Läsion assoziiert
sind, weisen vermehrt NN im regionalen Lymphknotenkompartiment auf.
Diese befinden sich fast ausschließlich im SLN (Carson et al., 1996). NN
korrelieren nicht nur mit dem Auftreten von vorbestehenden melanozytären
Läsionen, sondern insbesondere mit kongenitalen Nävi. Eine Korrelation
zwischen der Häufigkeit von NN und dem Vorhandensein von Melanom
assoziierten kutanen Nävi wurde in mehreren Arbeiten beschrieben (Carson
et al., 1996, Fontaine et al., 2002).
Lokalisation des Primarius
Die Lokalisation des Primarius erwies sich in dieser Arbeit als eine wichtige

54
Einflussvariable für das Auftreten eines NN in der korrespondierenden
Lymphknotenregion. Besonders hervorzuheben ist, dass sich ein Primarius
an den unteren Extremitäten als stärkster unabhängiger negativer Indikator
für einen NN erwies. Dies wird durch vorhergehende Studien, wie
beispielsweise die Studie von Carson et al., welche zeigte, dass NN
überwiegend in axillären Lymphknoten vorzufinden sind, bestätigt (Carson et
al., 1996; Jensen and Correll, 1980; Parker et al., 1999; Patterson, 2004).
5.1.3. Vergleich zwischen NN in SLN und Non-SLN
Wie bereits beschrieben, ist der SLN, der erste Lymphknoten eines jeden
Lymphknotenkompartiments, welcher ein bestimmtes Hautareal drainiert. Die
meisten NN wurden in SLN gefunden. Nur eine geringe Anzahl wurde in Non-
SLN detektiert. Diese Untersuchung unterstützt die Theorie des
mechanischen Transports, da der erste Lymphknoten, der angespült wird,
eine weitaus häufigere Inzidenz an NN hat, als andere, sich im gleichen
Lymphknotenkompartiment befindliche Lymphknoten (Carson et al., 1996;
Fontaine et al., 2002; Patterson, 2004; Witte et al., 2006). Das steht im
Einklang mit anderen Arbeiten, so zum Beispiel der von Carson et al., in
welcher in 3,9% der SLN ein NN detektiert werden konnte, aber nur in 0,01%
der Non-SLN (Carson et al., 1996).
5.1.4. Entstehungstheorie
Es gibt verschiedene Modelle, die die Entstehung der NN in Lymphknoten
beschreiben. Dabei stehen vor allem 2 Theorien im Vordergrund, die hier nun
weiter erläutert werden sollen.
Die ruhende Migration
Die Grundlage der Theorie der ruhenden Migration leitet sich von der
Embryogenese des Lymph- und Nervensystems ab. Die intrauterine
Migration der Melanozyten aus der Neuralleiste in die Haut erfolgt zwischen

55
der 6. und 9. Gestationswoche und ist kongruent mit der Entwicklung des
lymphatischen Systems zwischen der 5. und 8. Woche (Moore and Persaud,
1993). Daher wird vermutet, dass die melanozytären Vorläuferzellen während
der Migration in die Haut im Bereich des lymphatischen Systems hängen
bleiben. Verschiedene Argumente untermauern diese Annahme. So bestätigt
(1) die kapsuläre Lokalisation unter Auslassung der Sinus (Bergman, 2005);
(2) das gleichzeitige Auftreten der embryonalen Migration der melanozytären
Vorläuferzellen und die Entwicklung des lymphatischen Systems (Fontaine et
al., 2002) und (3) der Mangel an kutanen melanozytären Nävi im
Einzugsgebiet betroffener Lymphknoten (Carson et al., 1996) diese Theorie.
Hier soll jedoch erwähnt sein, dass ein eindeutiges Fehlen von kutanen Nävi
im entsprechenden Einzugsgebiet des Lymphknotens schwer zu beweisen
ist. Die meist tiefe dermale Lage von kongenitalen Nävi, erschwert zum einen
ihre Detektion, zum anderen könnte die Nähe zu lymphatischen Gefäßen für
die Korrelation von kongenitalen Nävi und NN verantwortlich sein. Daher ist
es möglich, dass Nävuszellen zufällig in Hautbiopsien gefunden werden ohne
das eine sichtbare melanozytäre Läsion klinisch zu objektivieren ist
(Patterson, 2004).
Weitere Argumente für die Theorie der ruhenden Migration sind, dass (4)
metastasierte Melanome und NN selten im gleichen Lymphknoten auftreten
(Carson et al., 1996) und (5) NN häufig in Zusammenhang mit kongenitalen
Nävi auftreten, was durch anormale Migration von Melanozyten erklärt
werden kann (Fontaine et al., 2002). Dass (6) NN ferner in anderen Organen
wie Zervix und Prostata (sehr selten) gefunden werden, spricht ebenfalls für
eine embryonale Genese und ist somit unabhängig von der Tumorentität.
Dies legt nahe, dass eine anormale Migration schon während der
Embryogenese für die nodalen und kutanen Befunde verantwortlich ist.
Wenn aber angenommen wird, dass es sich um einen zufälligen Fehler,
während der Migration der nevomelanozytären Vorläuferzellen handelt, sollte
der NN mit gleichverteilter Häufigkeit in verschiedenen
Lmyphknotenregionen, in SLN und Non-SLN und in verschiedenen Organen
auftreten. Das ist jedoch, wie bereits oben beschrieben, nicht der Fall. In der
Studie von Holt et al. wurden nicht nur MM, die mit vorbestehenden

56
melanozytären Läsionen assoziiert waren, sondern auch benigne
melanozytäre Läsionen untersucht. Es stellte sich heraus, dass NN häufiger
in SLN von MM auftreten als in SLN von einfachen benignen melanozytären
Läsionen. Gäbe es einen embryogenetischen Zusammenhang, müssten die
Häufigkeiten von NN in beiden Gruppen gleich verteilt sein.
Die hier erhobenen Befunde heben jedoch die Bedeutung des MM im
Zusammenhang mit dem Auftreten von NN hervor und unterstützten daher
die Theorie des mechanischen Transports.
Der mechanische Transport
Der zweiten Theorie zufolge, handelt es sich bei der Entstehung von NN um
einen mechanischen Transport von Nävuszellen. Diese Theorie wird auch als
„Benign Metastasis“, also gutartige Metastasierung bezeichnet (Von Albertini,
1935). Vor dem Hintergrund, dass NN häufig mit MM aus vorbestehenden
Läsionen assoziiert sind, ergibt sich folgende Erklärung. Die invasiven
neoplastischen Melanozyten dislozieren die angrenzenden gutartigen
Nävuszellen, sodass diese dann in die lymphatischen Bahnen gelangen (Holt
et al., 2004). Eine Erklärung für die Lokalisation der NN in der Kapsel und im
trabekulären Gewebe könnte die Ähnlichkeit zum kollagenösen Gewebe der
Dermis sein (Callender et al., 2011). Folgende Argumente unterstützen diese
Theorie. (1) Die Nävuszellen werden manchmal auch im Sinus, was dem
Verlauf des Transportes entspricht oder im Parenchym (selten) des
Lymphknotens gefunden. (2) Nävuszellen wurden nicht in Lymphknoten
gefunden, die nicht kutane Bereiche drainieren (Carson et al., 1996), was
darauf hinweist, dass sich der mechanische Transport durch den dermalen
Lymphabfluss erklären lässt. (3) Die nicht-kutanen Nävuszellen werden nur
in Assoziation mit Lymphknoten gefunden (Bautista et al., 1994), d.h. sie
gelangen über lymphatische Bahnen in den Lymphknoten. (4) Die
Nävuszellaggregate sind sowohl in den kutanen Lymphbahnen als auch in
den afferenten Lymphbahnen der Lymphknoten, also im gesamten
lymphatischen Verlauf, zu finden (Bell et al., 1979; Fontaine et al., 2002;
Subramony and Lewin, 1985). (5) Melanozyten, welche während ihrer
embryonalen Migration durch die Dermis hängen geblieben sind, sind bipolar,

57
dagegen sind Nävuszellen in Lymphknoten meistens oval, wie in
konventionellen kutanen melanozytären Nävi (Azzopardi et al., 1977). (6)
Nävuszellen werden deutlich seltener in Non-SLN, also in den dem SLN
nachgeschalteten Lymphknoten, als in SLN gefunden. Ferner werden NN
häufig in Nachbarschaft zu Gefäßen gefunden, welche die Möglichkeit des
lymphatischen Transports von dermalen Melanozyten in die regionalen
Lymphknoten unterstützen.
Aufgrund der verschiedenen oben genannten Argumente wird derzeit die
Theorie des mechanischen Transports favorisiert (Patterson, 2004). Es ist
jedoch zu betonen, dass die Dignität des NN trotz des
„Metastasierungsaspektes“ durch den mechanischen Transport als benigne
eingeschätzt wird (Pulitzer et al., 2010).
5.1.5. NN in anderen Tumorentitäten
Die NN sind signifikant häufiger in Lymphknoten von Patienten mit einem MM
zu finden, als bei Patienten mit anderen Tumorentitäten. Daraus ist zu
schließen, dass der NN stark mit einem kutanen MM assoziiert ist (Carson et
al., 1996; Fontaine et al., 2002). Es wurde auch von Fällen berichtet, in
denen NN in axillären Lymphknoten bei Patienten mit Mammakarzinom
gefunden worden sind (Fisher et al., 1994). Diese kommen zwar wesentlich
seltener vor, aber die NN sind auch hier vor allem kapsulär zu finden und
morphologisch als auch mit Hilfe von immunhistochemischen Methoden von
Metastasen zu unterscheiden (Fisher et al., 1994). So wurden in
Lymphknoten, die im Rahmen eines Mammakarzinoms entnommen wurden,
nur in 0,017% bis 0,1% nodale Nävi gefunden (Biddle et al., 2003; Carson et
al., 1996; Gerdes et al., 1984; Holt et al., 2004; Ridolfi et al., 1977).
5.2. Der SLN-Status
Es wird angenommen, dass der Status des SLN den Status des gesamten
Lymphknotenkompartiments reflektiert, da er der erste Lymphknoten ist, der
den Primarius drainiert (Morton et al., 1992).
Die SLNB basiert auf der Grundlage, dass die lymphozytäre Metastasierung

58
des MM nicht zufällig ist, sondern einer geordneten Progression folgt. Die
Zellen gelangen durch die afferenten lymphatischen Bahnen zuerst zum
SLN, bevor sie dann andere Non-SLN infizieren. Die SLNB ist somit eine
sehr präzise minimal invasive Methode und dient zum Staging des
regionalen Lymphknotenkompartiments. Die Methode ist mit einer Falsch-
Negativ-Rate von weniger als 1% sehr exakt (Morton et al., 1992). Seit der
Beschreibung zur Darstellung der Lymphwege und der SLNB durch Morton
et al. 1992 findet diese Methode nun routinemäßig Anwendung zur
Identifizierung des SLN. Vor Einführung der SLNB mussten sich alle
Patienten einer kompletten Lymphadenektomie unterziehen. Da nur bei 20%
der Patienten mit mittlerer Tumordicke immunhistochemisch eine regional
lymphatische Mikrometastasierung erkennbar war, unterzogen sich folglich
80% einer Lymphadenektomie ohne davon zu profitieren (Morton et al.,
2014). Hinzu kamen die Risiken und Nebenwirkungen eines jeden invasiven
Eingriffes, wie Wundheilungsstörungen, Gefäß- und Nervenverletzungen
oder die Entstehung eines chronischen Lymphödems, unter denen Patienten
zu leiden hatten (Morton et al., 1999). Die SLNB dient dazu Patienten im
Stadium III mit regionaler Metastasierung zu identifizieren, die eventuell von
einer totalen Lymphadenektomie profitieren könnten (Gershenwald et al.,
1999; Morton et al., 1992). Sie ist von wichtigster prognostischer Bedeutung
und erhöht in Verbindung mit einer eventuellen Lymphadenektomie das
Überleben von Patienten mit einem positiven SLN (Morton et al., 2006). Auch
Patienten mit einem negativen SLN profitieren von der SLNB, da dieser
Patientengruppe neben dem Erwerb wichtiger prognostischer Informationen
weitere therapeutische Maßnahmen und die damit verbundenen
Komorbiditäten erspart bleiben. Die SLNB ist jedoch nicht für das gesamte
Patientenkollektiv Mittel der Wahl. So ist sie bei Patienten mit einem MM
unter 1 mm Tumordicke nicht ausreichend genau, da in dieser
Patientengruppe mehr Langzeit-Rezidive auffallen, als mittels der
immunhistochemischen Methoden positive SLN detektiert werden konnten.
Folglich gibt es eine hohe Falsch-Negativ-Rate bei Tumoren mit einer
Tumordicke unter 1,0 mm. Weil das Auftreten von Lymphknotenmetastasen
von der Tumordicke abhängig ist, haben Patienten mit dünnen Tumoren

59
einen geringeren Nutzen von der Entfernung des SLN, da dieser nur in 5-
12% tatsächlich positiv ist. Der dadurch hervorgerufene Überlebensvorteil
liegt bei weniger als 4% (Morton et al., 2003). Andere Studien belegten, dass
der Status des SLN bei Patienten mit dünnen Tumoren (< 1 mm) wichtige
prognostische Informationen enthalten. Auch in dieser Patientengruppe
entstehen in 5–10% Rezidive, die mit einem deutlich verringerten Überleben
einhergehen. Die Rezidivrate liegt bei Patienten mit einem positiven SLN bei
42% und mit einem negativen SLN bei 3% (Wright et al., 2008). Für die
Mehrzahl der Patienten mit dünnen Tumoren bietet die SLNB keinen Benefit.
Doch für eine geringe Anzahl an Patienten dieser Gruppe, nämlich
denjenigen, die zum Zeitpunkt der Diagnose bereits eine nodale
Metastasierung haben, kann die korrekte Diagnose wichtige prognostische
Informationen bieten und weitere therapeutische Schritte können eingeleitet
werden (Wright et al., 2008). Für alle anderen Tumordicken sind die
zusätzlichen Informationen in Studien als prognostisch relevant demonstriert
worden.
Die korrekte pathologische Evaluation des SLN ist entscheidend für den
Erfolg des Stagings. Die Darstellung der Lymphbahnen und die
Identifizierung des SLN gelingen in 99% der Fälle mit Hilfe der kombinierten
Anwendung von Methylenblau und einem radioaktiven Tracer (Gershenwald
et al., 1998; Morton et al., 1999). Da der SLN den Ort der ersten
Metastasierung darstellt, kann durch seine Entfernung eine mögliche
Metastasierung klinisch okkulter Metastasen erkannt werden. Wenn der SLN
negativ ist, sollten folglich auch alle anderen Lymphknoten des gleichen
Lymphknotenkompartiments tumorfrei sein. Dies wurde in Studien belegt, in
denen Patienten mit negativem SLN auch keine Anzeichen von Metastasen
in anderen Lymphknoten oder anderen weiter entfernten Lokalisationen
hatten (Reintgen et al., 1994). Ist der SLN jedoch befallen, können auch
weitere Lymphknoten dieses Kompartiments Tumorzellen enthalten. Der
SLN-Status ist demzufolge der wichtigste prognostische Faktor für das OS
und DFS (Gershenwald et al., 1999, Morton et al., 2014). Patienten mit
einem positiven SLN hatten mit 62.1±4.8% eine schlechtere 10-Jahres-
Überlebensrate als Patienten mit einem negativen SLN (85.1±1.5%) (Morton

60
et al., 2014). Überdies steht das Auftreten eines positiven SLN in enger
Beziehung zur Tumordicke. Das Risiko einer Metastasierung in den SLN und
in Non-SLN verhält sich proportional zur Tumordicke des Primarius. Läsionen
unter 1 mm haben eine geringe Wahrscheinlichkeit mit einem positiven SLN
einherzugehen, während Läsionen über 1 mm häufiger mit einem positiven
SLN assoziiert sind (Morton et al., 2003). Die Häufigkeit eines positiven SLN
steigt folglich mit zunehmender Tumordicke an und lag in der Studie von
Morton et al. bei 7.3%, 19.7%, 33.2% und 39.7% für die Tumordicken < 1,01,
1,01–2,0 mm, 2,01– 4,0 mm und über 4,0 mm (Morton et al., 2003). Zwar
beeinflussen die Tumordicke und auch eine mögliche Ulzeration des
Primarius das Überleben von Patienten mit negativem SLN, jedoch bieten
diese Merkmale keine zusätzlichen Informationen bei Patienten mit einem
positiven SLN, weil ein positiver SLN der wichtigste prognostische Parameter
ist. Ein Rezidiv wird folglich öfter in SLN-positiven Patienten als in SLNnegativen
Patienten beobachtet (Wright et al., 2008).
In der Studie von Morton et al. wurden die Patienten in 2 Gruppen unterteilt.
Die Beobachtungsgruppe erhielt nach Exzision des MM nur bei Auftreten von
klinisch okkulten Lymphknotenmetastasen eine Lymphadenektomie.
Patienten der Biopsiegruppe erhielten nach Exzision des MM eine SLNB mit
anschließender Lymphadenektomie im Falle eines positiven SLN. Es zeigte
sich unter allen Patienten mit einer mittleren Tumordicke, welche definiert
wurde als 1,20 bis 3,50 mm (mit oder ohne nodaler Metastasierung), kein
signifikanter Unterschied in den 10-Jahres-Melanom-spezifischen
Überlebensraten (Morton et al., 2014) mit durchschnittlich 81.4±1.5% in der
Biopsie- und 78.3±2.0% in der Beobachtungsgruppe (Morton et al., 2014).
Auch für Patienten mit einer hohen Tumordicke, definiert als > 3,50 mm,
ergab sich kein signifikanter Unterschied. Die 10-Jahres-DFS-Rate bei
Patienten mit einer mittleren Tumordicke war in der Biopsiegruppe mit
71.3±1.8% jedoch signifikant höher als in der Beobachtungsgruppe
(64.7±2.3%). Patienten mit einem MM mittlerer Tumordicke und nodaler
Metastasierung hatten eine verbesserte 10-Jahres-Melanom-spezifische
Überlebensrate von 62.1±4.8% in der Biopsiegruppe im Vergleich zu
41.5±5.6% in der Beobachtungsgruppe. Das bedeutet, dass eine SLNB mit

61
einer eventuell nachfolgenenden Lymphadenektomie die 10-Jahres-DFSund
-Melanom-spezifische Überlebensrate für Patienten mit mittlerer
Tumordicke und nodaler Metastasierung verbessert (Morton et al., 2014).
Auch das Auftreten von Fernmetastasen wurde durch eine sofortige
Lymphadenektomie bei Patienten mit Tumoren einer mitteleren Tumordicke
und nodaler Metastasierung vermindert (Morton et al., 2014). Für Patienten
mit einem MM mittlerer Tumordicke und nodaler Metastasierung verringert
ein frühzeitiger operativer Eingriff das Risiko nodaler Rezidive,
Fernmetastasen und Tod durch ein MM (Morton et al., 2014). Somit
verlängert die SLNB und die daraus folgenenden therapeutischen Schritte
das rezidivfreie Überleben aller Patienten und das Melanom-spezifische
Überleben von Patienten mit nodaler Metastasierung. Ein abwartendes
Verhalten anstatt einer sofortigen SLNB zur Überprüfung des SLN-Status
erlaubt es eventuell vorhandenen okkulten Mikrometastasen sich zu
vergrößern und weiter zu verteilen, woraus sich anschließend weitere
Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen entwickeln könnten.
5.3 Prognostische Faktoren des SLN-Status
Der folgende Abschnitt beschreibt verschiedene Faktoren und ihren Einfluss
auf den SLN-Status und die unterschiedlichen damit einhergehenden
Prognosen.
Alter und Geschlecht
Die Alters- und Geschlechtsverteilung in dieser Studie ähnelt der Verteilung,
die in anderen Arbeiten bereits beschrieben wurde. Viele Studien haben das
Alter und das Geschlecht als signifikante unabhängige prognostische
Faktoren bezüglich des Gesamtüberlebens aufgeführt (Balch et al., 2001;
Garbe et al., 1995; Leiter et al., 2004). Balch et al. zeigten in einer Studie,
dass mit jedem weiteren Lebensjahrzehnt ein Rückgang des 5- und 10-
Jahres-Überlebens verzeichnet wird (Balch et al., 2001). Ältere Patienten
weisen öfter ein MM mit größerer Tumordicke und mit einem vermehrten
Vorkommen von Ulzerationen auf (Balch, 1992). Patienten unter 60 Jahren

62
haben eine deutlich bessere Prognose als Patienten, die älter als 60 Jahre
sind (Leiter et al., 2004). Balch et al. untersuchten die 5-Jahres-
Überlebensrate von Patienten verschiedener Altersklassen. Sie lag für
Patienten unter 50 Jahren bei 74%, für Patienten zwischen 50 und 69 Jahren
bei 65% und bei Patienten über 70 Jahre bei 47% (Balch et al., 2010).
Auch das Geschlecht korreliert mit dem Überleben. Frauen zeigten in
mehreren Studien einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber Männern.
In Tumoren mit einer Tumordicke über 0,75 mm spielte das Geschlecht
hinsichtlich der Prognose eine wichtige Rolle, wobei Männer eine schlechtere
Prognose hatten (Leiter et al., 2004). In der Studie von Schuchter et al.
präsentierten Frauen mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von 86% einen
deutlichen Überlebensvorteil gegenüber Männern (68%) (Schuchter et al.,
1996). So lag die 10-Jahres-Überlebensrate bei Frauen mit einem MM im
Bereich des Rückens bei 72,3%, die der Männer bei 65,4%, die am Unterarm
bei 94% für Frauen und bei 68,6 % für Männer (Garbe et al., 1995).
Außerdem wächst das MM bei Frauen häufiger in prognostisch günstigeren
Lokalisationen (Extremitäten), ist dünner und seltener ulzeriert (Balch et al.,
1992). Bei Männern hingegen tritt das MM vermehrt in der Kopf-
/Nackenregion und im Rumpfbereich auf (Callender et al., 2011).
Andere Studien konnten keine signifikante Beziehung zwischen einem
positivem SLN und dem Alter und Geschlecht feststellen (Balch et al., 2001;
Ito et al., 2012; Balch et al., 2010).
Tumordicke
In dieser Studie lag der Anteil an metastasierten SLN mit 23%
verhältnismäßig hoch, was durch die gemessene relativ hohe Tumordicke
erklärt werden kann. Studien mit einem geringeren Anteil an dünnen
Primärtumoren oder einer durchschnittlich höheren Tumordicke (Mean: 1,4–
2,7 mm) berichten von positiven SLN-Raten zwischen 14,2 bis 23,1%
(Gershenwald et al., 1999; Kruper et al., 2006; Taylor et al., 2007). So beträgt
die Häufigkeit eines positiven SLN in der Studie von Gershenwald et al. 15%,
was sich durch den überwiegenden Anteil an Patienten mit dünnen Tumoren
erklären lässt (Mediane Tumordicke 1,80 mm). In der Studie von Kruper et al.

63
lag der Anteil an positiven SLN mit 12,9% niedriger als sonst in der Literatur
angegeben, was durch den hohen Anteil (36,8%) an Läsionen unter 1 mm
und einer medianen Tumordicke von 1,3 mm erklärt werden kann (Kruper et
al., 2006). Wie erwartet, war die Tumordicke der stärkste prognostische
Marker für Patienten im lokalen Stadium und auch signifikant mit dem SLN-
Status assoziiert (Balch et al., 2001; Garbe et al., 1995; Kruper et al., 2006;
Taylor et al., 2007). Auch Ito et al. demonstrierten, dass ein positiver SLN
signifikant mit einer zunehmenden Tumordicke nach Breslow korreliert (Ito et
al., 2012). So waren in der Studie von Kruper et al. nur 5,2% der SLN bei
Patienten mit dünnen Läsionen (< 1 mm) positiv, bei Patienten mit Läsionen
> 1 mm waren es 17,4% (Kruper et al., 2006). Bei Patienten mit einer
Tumordicke von über 4 mm hatten 34,4% einen positiven SLN (Gershenwald
et al., 1999). Eine steigende Tumordicke korreliert invers mit dem Melanomspezifischen
10-Jahres-Überleben (Balch et al., 2001), sodass sich die 5-
und 10-Jahres-Überlebensraten signifikant verschlechtern (Balch et al.,
2009). Das 10-Jahres-Überleben liegt im Stadium T1, T2, T3 und T4 bei
92%, 80%, 63% und 50% (Balch et al., 2009). Mit steigender Tumordicke
wächst der Anteil an positiven SLN, was folglich immense Auswirkungen auf
das Überleben hat, da die Prognose stetig schlechter wird (Guggenheim et
al., 2008). In der Studie von Taylor et al zeigten eine zunehmende Breslow-
Tumordicke, eine Ulzeration und das männliche Geschlecht eine signifikante
Assoziation mit dem Auftreten eines positiven SLN (Taylor et al., 2007).
Subtyp
Einige Studien demonstrierten, dass ein positiver SLN signifikant mit dem
Melanomsubtyp korreliert (Ito et al., 2012; Leiter et al., 2004).
Primär noduläre Melanome sind mit einer wesentlich schlechteren Prognose
als andere Subtypen assoziiert (Balch, 1992). Im Gegensatz dazu zeigte sich
ein superfiziell spreitendes Melanom als Indikator für einen negativen SLN.
Ulzeration
Das Vorhandensein einer Ulzeration wurde in der Literatur des Öfteren als
ein signifikanter unabhängiger positiver Vorhersagewert für einen positiven

64
SLN (Gershenwald et al., 1999) bzw. für das Überleben genannt (Balch et al.,
2001). Eine mögliche Ulzeration ist ein wichtigstes Merkmal des Primarius
und beeinflusst die Überlebenszeit in lokalisierten und regional
fortgeschrittenen Stadien. Die einzige Ausnahme gilt für dünne MM, da hier
eine Ulzeration allgemein selten ist (6%) (Balch et al., 2001).
Ulzerierte MM scheinen biologisch aggressive Läsionen zu sein, da sie durch
die Epidermis brechen (Balch, 1992). In der Studie von Balch et al. hatten
Patienten mit Ulzerationen im Stadium I und II eine 10-Jahres-
Überlebensrate von 50%, dagegen lag sie bei Patienten ohne Ulzerationen
im gleichen Stadium bei 78%. Die Überlebensraten von Patienten mit
ulzerierten MM sind proportional niedriger, als die der MM-Patienten ohne
Ulzeration der gleichen T-Kategorie (Balch et al., 2009). Außerdem entsprach
die Überlebensrate der Patienten mit einem ulzerierten MM, die der von
Patienten mit einem nicht-ulzerierten MM der nächst höheren T-Kategorie
(Balch et al., 2001).
Es konnte auch eine positive Korrelation zwischen einer Ulzeration und der
Tumordicke nach Breslow nachgewiesen werden (Balch, 1992). Die mediane
Tumordicke zwischen Läsionen mit und ohne Ulzeration ist unterschiedlich.
Mit steigender Tumordicke nimmt auch die Häufigkeit von Ulzerationen zu,
sodass diese bei ulzerierten Läsionen höher ist als bei nicht-ulzerierten
Läsionen (Balch, 1992). Kommt eine Ulzeration in dünnen MM in 6%-12,5%
vor, steigt sie auf 63-72,5% in MM mit einer Tumordicke > 4 mm (Balch et al.,
2001). Jedoch gibt es keine einheitliche Meinung, da andere Studien das
Gegenteil belegen (Leiter et al, 2004; Kruper et al., 2006). Überdies hatten
Männer einen höheren Anteil an ulzerierten Läsionen als Frauen (29% vs.
19%).
Lokalisation des Primarius
Die anatomische Lokalisation des Primarius präsentierte sich in mehreren
Studien als ein signifikanter unabhängiger Faktor für das MM (Garbe et al.,
1995). In dieser Studie entspricht die Verteilung der Lokalisation des
Primarius weitestgehend der anderer Studien. Die meisten Primärtumoren
liegen im Rumpfbereich (44,7% vs. 43,2%), gefolgt von den unteren (34,3%

65
vs. 22.3%) und dann oberen Extremitäten (18,5 vs. 22,3%) und der Kopf-
/Nackenregion mit dem geringsten Anteil (3,5% vs. 12,2%) (Callender et al.,
2011). In dieser Arbeit erwies sich ein Primärtumor an den oberen
Extremitäten als ein Indikator für einen negativen SLN. Die Studie von
Callender et al., in der ein MM an den oberen Extremitäten tendenziell eher
dünner war und mit einem längeren Überleben in Verbindung stand,
unterstützt diese Datenlage. Die Kopf-/Halsregion und der Rumpfbereich
gingen im Vergleich zu den unteren Extremitäten mit einem signifikant
höheren Risiko an einem MM zu versterben einher. Es stellte sich heraus,
dass gewisse Lokalisationen mit einer durchschnittlich erhöhten Tumordicke
und damit mit einem erhöhten relativen Risiko korrelieren. Dies ist jedoch
nicht immer der Fall, da das MM bestimmter Körperregionen zwar eine
geringe Tumordicke aufweist, jedoch mit einer schlechteren Prognose
einhergeht. Es ist anzunehmen, dass die Überlebensraten zwar mit der
Tumordicke einer bestimmten Lokalisation in Verbindung stehen, aber nicht
vollständig von ihr bestimmt werden (Garbe et al., 1995).
Auch Callender et al. zeigten, dass die anatomische Lokalisation des
Primärtumors ein wichtiger unabhängiger Vorhersagewert für den SLN-
Status in Tumoren mit > 1 mm Tumordicke und damit für die Prognose (OS
und DFS) ist (Callender et al., 2011). Das Alter, die Tumordicke und der Anteil
an Patienten mit einem positiven SLN waren, abhängig von der Lokalisation,
signifikant unterschiedlich. Patienten mit einem Primärtumor im Bereich der
Kopf-/Halsregion und im Rumpfbereich hatten eine schlechtere Prognose
(10-Jahres-OS 70% bei N0) als Patienten mit einem MM an einer anderen
Lokalisation (Extremitäten, 10-Jahres-OS 90% bei N0) (Schuchter et al.,
1996; Callender et al., 2011). Es ist zu beachten, dass ein MM im Kopf-
/Nackenbereich zwar mit einem geringen Anteil an positiven SLN einherging,
jedoch durchschnittlich eine größere Tumordicke mit einer Tendenz zur
Entwicklung von Makrometastasen hatte. Im Vergleich dazu waren die MM
im Rumpfbereich dünner und tendierten eher dazu Mikrometastasen zu
entwickeln (Balch et al., 2010). Dies steht im Einklang mit den Ergebnissen
anderer Autoren, die ebenfalls zeigen konnten, dass Patienten mit einem
Primarius im Bereich des Rumpfes eine schlechtere Prognose haben (Garbe

66
et al., 1995, Leiter et al., 2004). Daneben demonstrierten auch Ito et al. und
andere Autoren, dass ein positiver SLN signifikant mit der anatomischen
Lokalisation des Primarius korreliert (Homsi et al., 2005; Ito et al., 2012).
5.4. Stadium III
In dieser Arbeit konnten in 150 von 651 (23%) SLN Metastasen eines MM
ausgemacht werden. Ein Großteil dieser Patienten (82%) befand sich im
Stadium IIIA. Die Anzahl an befallenen Lymphknoten, die Tumorlast und eine
mögliche Ulzeration des Primarius sind unabhängige Faktoren, die das
Überleben der Patienten im Stadium III beeinflussen (Balch et al., 2001). Wie
bereits besprochen und aus Abbildung 8 (neg. SLN vs. pos. SLN) ersichtlich,
haben Patienten im Stadium III eine deutlich bessere 5-Jahres-DFS und –
OS, verglichen mit in der Literatur beschriebenen Patientenkollektiven im
gleichen Stadium. Nicht nur die Prognose für die einzelnen Subkategorien im
Stadium III ist sehr unterschiedlich, sondern auch die anteilige Verteilung der
Patienten, sodass eine allgemeine Aussage über das Überleben von
Patienten in Stadium III kaum machbar ist. Betrachtet man die Überlebenszeitkurven
der einzelnen Subkategorien genauer, wie es in der Arbeit von
Balch et al. getan wurde, erhält man eine präzisere Aussage darüber, wie
unterschiedlich sich das DFS und OS innerhalb des Stadiums III verhalten
können. Die 5-Jahres-DFS beträgt 65% im Stadium IIIA, 37% im Stadium IIIB
und 26% im Stadium IIIC (Balch et al., 2009). Die 5-Jahres-Überlebensraten
liegen bei 78%, 59% und 40% für Patienten im Stadium IIIA, IIIB und IIIC
(Balch et al., 2009). Somit könnte der hohe Anteil an SLN-positiven Patienten
im Stadium IIIA (nur Mikrometastasen) in unserer Kohorte, die sich einer
Lymphadenektomie und Hochdosis-Interferon-Therapie unterzogen haben,
ein Grund für die günstigeren OS und DFS in dieser Arbeit sein.
Die signifikanten Unterschiede in den Überlebensraten der unterschiedlichen
Subkategorien von Patienten im Stadium III basieren unter anderem auf der
unterschiedlichen Tumorlast (Balch et al., 2010). Es wird zwischen Makround
Mikrometastasen differenziert, was unterschiedliche Auswirkungen auf
die Prognose hat. In der Studie von Balch et al. hatte die Mehrzahl der
Patienten (81%) Mikrometastasen, welche mit Hilfe der SLNB diagnostiziert

67
wurden. Ihr 5-Jahres-Überleben lag bei 67%. 19% der Patienten hatten
klinisch erkennbare Makrometastasen mit einem 5-Jahres-Überleben von
43%. Auch das rezidivfreie Überleben ist für Patienten mit Mikrometastasen
wahrscheinlicher als für Patienten mit Makrometastasen (Guggenheim et al.,
2008). Im Vergleich zu ihnen war der Primarius von Patienten mit
Mikrometastasen weniger dick (> 4 mm, 23% vs. 47%), seltener ulzeriert
(43% vs. 57%) und es war seltener mehr als ein Lymphknoten (30% vs.
63%), bzw. häufiger nur ein Lymphknoten (70% vs. 37%) befallen. Daraus
folgt, dass die Überlebensrate deutlich höher und das Auftreten von
Rezidiven deutlich niedriger ist als für Patienten mit Makrometastasen
(Guggenheim et al., 2008).
Das Auftreten eines Rezidivs kam signifikant häufiger bei Patienten vor, die
neben dem SLN noch weitere metastasierte Lymphknoten hatten
(Guggenheim et al., 2008). Die Anzahl an befallenen Lymphknoten ist der
wichtigste unabhängige Vorhersagewert für das Überleben von Patienten im
Stadium III. Die 5-Jahres-Überlebensrate korreliert umgekehrt mit der Anzahl
involvierter Lymphknoten (Balch et al., 2010).
Außerdem ist auch im Stadium III eine Ulzeration des Primarius mit einer
Abnahme der Überlebensrate assoziiert. Die Anzahl an befallenen
Lymphknoten, die Tumorlast und eine mögliche Ulzeration der Primärläsion
zeigten sich als die wichtigsten unabhängigen prognostischen Faktoren, die
das Überleben beeinflussen (Balch et al., 2009, Balch et al., 2010).
5.5. OS und DFS
Das Vorhandensein eines positiven SLN ist der wichtigste unabhängige
Vorhersagewert für das Auftreten von Rezidiven und das Überleben für
Patienten mit einem MM (Balch et al., 2001; Taylor et al., 2007). Auch andere
Studien haben herausgefunden, dass Patienten mit einem positiven SLN ein
signifikant kürzeres rezidivfreies Überleben haben, als jene mit einem
negativen SLN (Ito et al., 2012).

68
5.5.1. DFS von Patienten mit pos. SLN und neg. SLN
In dieser Arbeit lag das 5-Jahres-DFS für Patienten mit einem positiven SLN
bei 67% lag. In der Literatur liegt diese zwischen 32,8 und 53.4%±4.9% (Ito
et al., 2012; Morton et al., 2006; Taylor et al., 2007). Wie bereits erwähnt,
könnte dies an dem hohen Anteil an Patienten im Stadium IIIA in dieser
Studie liegen.
Im Vergleich dazu lag das 5-Jahres-DFS bei Patienten mit einem negativen
SLN bei 85% und wird in der Literatur mit 83.2±1.6% bis 90% angegeben
und liegt damit deutlich über der von Patienten mit einem positiven SLN (Ito
et al., 2012; Morton et al., 2006; Taylor et al., 2007).
5.5.2. OS von Patienten mit pos. SLN und neg. SLN
Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit einem positiven SLN lag in
dieser Studie bei 75%, in der Literatur liegt sie zwischen 70% für Patienten
mit N1a und 39% für Patienten mit N3 (Balch et al., 2009). Im Vergleich dazu
ergaben unsere Ergebnisse mit 94% ein deutlich höheres Gesamtüberleben
für Patienten mit einem negativen SLN. In der Literatur liegt das
Gesamtüberleben bei 97% bis 53%, abhängig davon, ob sich der Patient in
Stadium I oder II befindet (Balch et al., 2009).
5.5.3. OS und DFS von Patienten mit NN
Das 5-Jahres-DFS von Patienten mit einem NN lag bei 88%, das 5-Jahres-
Gesamtüberleben bei 100%, welche den Ergebnissen von Patienten mit
einem negativen SLN ähneln. In dieser Studie wurde demzufolge erstmalig
demonstriert, dass das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben von
NN-Patienten höher sind, als von Patienten mit einem positiven SLN. Es
wurde dargestellt, dass Patienten mit einem NN die gleichen DFS- und OS-
Raten wie Patienten mit einem negativen SLN haben. Daher können diese

69
Daten als indirekter Beweis für die Validität der aktuellen histopathologischen
Methoden zur Differenzierung von NN und echten MM-Metastasen
verwendet werden und haben dementsprechend eine tiefgreifende
prognostische Bedeutung (Balch et al., 2009; Bowles et al., 2010; Homsi et
al., 2005; Scolyer et al., 2008, 2010). Es werden jedoch auch andere
Methoden untersucht, die die Unterscheidung von NN und MM-Metastasen
weiter unterstützen sollen. So wurde gezeigt, dass eine Tumorprogression im
MM mit einem Verlust des Tumorsuppressorgens p16 assoziiert ist,
wohingegen es in den Zellen eines NN vorhanden ist und sich anfärben lässt
(Mihic-Probst et al., 2003). Ein weiterer Marker ist IMP3, ein Protein, welche
die mRNA des Insulin-like growth factor II bindet und in Tumoren
überexprimiert wird. Keine der NN exprimierten in der Studie von Mentrikoski
et al. IMP3, wohingegen sich 70% der MM-Metastasen anfärben ließen
(Mentrikoski et al., 2009). Die molekularen Methoden basierend auf der RT-
PCR (reverse transcription-polymerase chain reaction), beispielsweise zur
Auffindung der Tyrosinase-mRNA, sind zwar sehr sensitiv für Melanozyten,
ihnen fehlt aber die nötige Spezifität zur Unterscheidung zwischen einer MM-
Metastase und einem NN (Davids et al., 2003; Rimoldi et al., 2003). Auch die
Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) kann mittels der Analyse von
Chromosomeaberrationen zusätzliche Informationen zur histopathologischen
Unterscheidung von NN und MM-Metastase bieten (Dalton et al., 2010). Ziel
muss es sein, molekulare Methoden zu finden, die Biomarker identifizieren,
die in MM-Metastasten, aber nicht in NN exprimiert werden, um so die
Spezifität zu erhöhen (Taube et al., 2009).
5.6. Zusammenhang zwischen NN und MM
In der Literatur wurde ein Zusammenhang zwischen Nävuszellen in
Lymphknoten und kongenitalen Nävi im korrespondierenden Hautareal des
entsprechenden Lymphabflussgebietes beschrieben (Hara, 1993; Hruban et
al., 1990). Schon 1974 ermittelten McCarthy et al., dass 21 von 22 MM-
Patienten mit Nävuszellaggregaten in ihren exzidierten Lymphknoten einen
kutanen Nävus im korrespondierenden Hautareal aufwiesen (McCarthy et al.,
1974). Die MM dieser Patienten gingen aus kongenitalen Nävi hervor und

70
standen in Zusammenhang mit den Nävuszellaggregaten in den
entsprechenden SLN (Carson et al., 1996; Hara, 1993; Hruban et al., 1990;
Lohmann et al., 2002). Seitdem wurde immer wieder in der Literatur von
ähnlichen Fällen berichtet. Es konnte eine hohe statistisch signifikante
Assoziation zwischen dem Vorhandensein eines NN im SLN und dem
dazugehörigen kongenitalen Nävus im korrespondieren Lymphabstromgebiet
gefunden werden (Fontaine et al., 2002). Ein Zusammenhang mit einem
kongenitalen Nävus ist umso stärker. (Fontaine et al., 2002). In der Arbeit von
Fontaine et al. entstanden 36% der MM aus vorbestehenden Nävi. Bei 21%
dieser Patienten wurde ein NN im SLN gefunden. 50% dieser
vorbestehenden melanozytären Läsionen wiesen Zeichen kongenitaler Nävi
auf. Laut Carson et al. hatten 40% der Patienten mit einem NN einen
kutanen Nävus unmittelbar angrenzend an das maligne Melanom oder in der
Tiefe der Dermis. In nur 20% der Patienten mit einem NN gab es keine
Assoziation mit einem kutanen Nävus (Carson et al., 1996). Falls ein
Mechanismus existiert, der eine mechanische Dislokalisation von
Nävuszellen in die Lymphbahnen hervorruft, müsste folglicherweise eine
enge Assoziation zwischen einem melanozytären Nävus, seiner
dazugehörigen Lymphbahn und dem erhöhten Auftreten von NN infolge der
benignen Metastasierung bestehen. Dies wird durch die Tatsache unterstützt,
dass es eine erhöhte Frequenz von NN gibt, wenn der Primärtumor aus
einem kongenitalem Nävus stammt (Holt et al., 2004). In einer Arbeit von Holt
et al. konnte eine Assoziation zwischen dem Auftreten eines NN und einem
MM mit einer Breslow-Tumordicke größer als 2,5 mm dargestellt werden
(Holt et al., 2004). Auch dies unterstützt die Theorie des mechanischen
Transports.

71
Abbildung 12: Malignes Melanom auf den Boden eines präexistenten
melanozytären Naevus (Altmeyer and Paech, 2014).
Es stellt sich die Frage, warum NN bevorzugt im Zusammenhang mit einem
MM auftreten. Einerseits scheinen NN vermehrt mit dem Auftreten von MM
assoziiert zu sein. Andererseits sind NN und Metastasen eines MM nur
äußerst selten im gleichen Lymphknoten zu finden. Kommt es doch zu einem
simultanen Auftreten einer MM-Metastase und einem NN, befinden sich
diese meist in 2 verschiedenen Lymphknoten. Gegenwärtig gibt es in der
Fachwelt noch keine eindeutige Stellungnahme dazu. Eine mögliche
Erklärung könnte sein, dass durch das MM verschiedene Zytokine gebildet
werden, welche die Melanozyten aktivieren und es ihnen ermöglicht in die
Lymphknoten einzuwandern und sich dort anzusiedeln (Carson et al., 1996).
5.7. Schlussfolgerung
Anhand der oben genannten Ergebnisse lassen sich verschiedene Aussagen
ableiten. Die Daten bestätigen, dass die eingesetzten histologischen Kriterien
zur Unterscheidung zwischen NN und MM-Metastasen valide sind. Es hat
sich gezeigt, dass Patienten mit einem durch immunhistochemische
Methoden ermittelten NN eine ähnliche Prognose haben wie Patienten mit
einem negativen SLN. Zusätzlich unterstreichen die sich ähnelnden
Überlebensdaten von Patienten mit NN und einem negativen SLN, dass es

72
sich bei einem NN um einen gutartigen Prozess handelt.
Ein weiteres Resultat dieser Arbeit ist die Feststellung, dass die
Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von NN in der inguinalen
Lymphknotenregion bei einem MM der unteren Extremität relativ gering ist.
Es ließen sich trotz dieser Schlussfolgerungen und auch im Vergleich mit
bereits erhobenen Befunden aus der Literatur keine Hinweise finden, die eine
der beiden NN-Entstehungstheorien eindeutig favorisiert hätten.
5.8. Konsequenz in Therapie und zukünftige Studien
Aus dem Wissen, dass ein Patient mit einem NN die gleiche Prognose wie
ein Patient mit einem negativen SLN hat, entsteht die Verantwortung den
Patienten bestmöglich zu behandeln. In diesem Falle bedeutet das, ihn vor
unnötigen therapeutischen Eingriffen zu schützen und von der Gutartigkeit
des NN zu informieren. Die Therapie, die der Diagnose eines positiven SLN
folgt, umfasst eine komplette Lymphadenektomie und eine Hochdosis-
Interferon-Therapie. Diese beinhalten folgenreiche Nebenwirkungen und eine
Vielzahl von möglichen Komplikationen, sowohl für das physische, als auch
für das psychische Wohlbefinden. Eine Lymphadenektomie ist ein potenziell
komplizierter und belastender Eingriff für den Patienten. Die Risiken
umfassen neben den allgemeinen Risiken der Anästhesie, Arm- oder
Beinödeme, Lymphfisteln, Wundinfektionen, Hyp- und Parästhesien oder
Verletzungen größerer Gefäße (Lawton et al., 2002)⁠. Die Ergebnisse dieser
Studie bieten Daten, welche nahelegen bzw. implizieren, dass diese
aggressive Therapie, bei MM-Patienten mit einem NN, welche sonst keine
Anzeichen einer „echten“ nodalen Metastasierung darbieten, nicht indiziert
ist.
5.9. Mögliche Fehlerquellen/Einschränkungen der Arbeit
In dieser Arbeit wird vorausgesetzt, dass die immunhistochemischen
Methoden zur Unterscheidung zwischen einer MM-Metastase und einem NN
ausreichend erforscht und valide sind. Dies scheint anhand unserer

73
Überlebensdaten zwar bestätigt, doch sollte bedacht werden, dass die
histopathologische Auswertung weitgehende Folgen für die Prognose und
den weiteren Verlauf der Therapie hat und von tiefgreifender Bedeutung für
den Patienten ist.

74
6. Zusammenfassung
Eine Leitlininen gerechte Therapie für MM-Patienten mit einem NN im SLN
ist momentan nicht vorhanden. Patienten, bei denen ein NN gefunden wurde
leiden einerseits unter der Unsicherheit ihrer Diagnose und andererseits
eventuell unter einer Therapie und ihren Nebenwirkungen, die nicht nötig ist.
Anhand der Daten von 651 Patienten, die sich einer SLNB unterzogen
hatten, konnten verschiedene Rückschlüsse auf das Vorkommen von
negativen und positiven SLN, sowie NN gemacht werden. So wurden mit
Hilfe von Kaplan-Meyer-Kurven die Überlebensdaten der 3 Patientengruppen
aufgezeigt und miteinander verglichen. Außerdem konnten Aussagen über
Korrelationen mit anderen Risikofaktoren wie Alter, Geschlecht und
Tumorcharakteristika gemacht werden. Die Ergebnisse, die in dieser Arbeit
vorgestellt wurden, beweisen, dass es sich bei den NN um einen gutartigen
Prozess handelt. Das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben von
MM-Patienten mit einem NN im SLN sind günstiger als die von Patienten mit
einem positiven SLN. Auch unterscheiden sie sich nicht signifikant von MM-
Patienten ohne einen metastasierten SLN. Dies beweist die Gutartigkeit der
NN.
Zusätzlich konnten einige Aussagen bezüglich des Auftretens von NN
gemacht werden. So scheint das Vorkommen von primären Melanomen an
den unteren Extremitäten der stärkste unabhängige Vorhersagewert für das
Fehlen eines NN zu sein. In der univariaten Analyse zeigten sich das
männliche Geschlecht, die Tumorlokalisation und der MM-Subtyp signifikant
mit einem NN assoziiert. Die Tumordicke, eine Regression, eine mögliche
Ulzeration, das Clark Level und vorbestehende melanozytäre Hautläsionen
unterschieden sich nicht signifikant zwischen Patienten mit und ohne NN.
Zwar konnte auch diese Arbeit keine der Entstehungstheorien für die Genese
von NN in Lymphknoten eindeutig favorisieren, doch wurde die Wertigkeit
des NN evaluiert. Um Klarheit zu verschaffen, müssen weitere große
prospektive Studien zu diesem Thema durchgeführt werden.

75
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Journal : Official Publication of the Federation of American Societies for
Experimental Biology 20(9), 1486–8

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Danksagung
Für die Auswahl des Themas und die Möglichkeit der Promotion bedanke ich
mich an dieser Stelle ganz herzlich bei meinem Doktorvater, Prof. Dr. med.
Thilo Gambichler, Oberarzt der Dermatologischen Klinik des St.-Josefs-
Hospitals Bochum. Ich möchte mich für die sehr gute Zusammenarbeit, die
zuverlässige Betreuung und die vielen Tipps und Anregungen bedanken.
Weiterhin danke ich Anna Lena Petig und Maria Voigt für ihre Hilfe bei der
Erfassung der Daten.
Für die Durchsicht dieser Arbeit danke ich Lisa Schöttes und Dr. Philipp
Schöttes.
Ganz besonderer Dank gilt meinen Eltern, die mir das Studium erst
ermöglichten und mich jederzeit unterstützten und meiner Schwester, die mir
immer Mut machte und neue Kraft schenkt.
Außerdem danke ich meinem Verlobten, der mich mit viel Verständnis,
Geduld und Energie unterstützte.

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Lebenslauf
Persönliche Daten
Name:
Lisa Scholl
Geburtsdatum: 29.04.1988
Geburtsort:
Witten
Schulausbildung
1994-1995 Konrad-Adenauer-Grundschule in Seligenstadt
1995-1998 Gerichtschule in Witten
1998-2007 Ruhr Gymnasium Witten
Abschluss: Allgemeine Hochschulreife
Studium
11/2007-11/2013 Studium der Humanmedizin an der Ruhr Universität
Bochum
09/2009 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
08/2012-03/2013 Praktisches Jahr mit Wahlfach Dermatologie im
St.-Josef- Hospital Bochum
11/2013 Zweiten Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
29/01/2014 Approbation
Abschluss: Staatsexamen