Endokrine Kommunikation zwischen Uterus und Ovar bei ...

Sinn und Unsinn
von Hormontherapien
beim Rind
Heinrich Bollwein
www.tiho-hannover.de

- Zyklus
- Gravidität
- Puerperium
Einsatz von Hormonen

- Zyklus
- Gravidität
- Puerperium
Einsatz von Hormonen

ünstige Tiere
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Variabler Brunsteintritt
nach Einleitung der Luteolyse
mittels PGF 2α
1 2 3 4 5 6 >7
Tage post applicationem
(nach Bendel 1996)

Ovulationszeitpunkt in
Abhängigkeit vom
Injektionszeitpunkt von
Prostaglandin während der
Follikelwelle

Probleme bei Einsatz des
klassischen Ovsynch - Programms
- in bis zu 20% der Fälle Brunsterscheinungen während der
Synchronisation
- niedrige Trächtigkeitsraten bei Anwendung dieses Verfahrens

Start des Ovsynch-Programms
in der Mitte des Diöstrus (Zyklustag 5 bis 12)
Progesteron [ng/ml]
8
6
4
2
0
P
GnRH
PGF 2α
GnRH TAI
FSH LH
0 7 9 10
Tag
(modif. n. Thatcher 2006)

Progesteron [ng/ml]
8
6
4
2
0
Start des Ovsynch-Programms
im frühen Diöstrus (Zyklustag 1 bis 4)
P
GnRH GnRH TAI
PGF 2α
0 7 9 10
Tag
(modif. n. Thatcher 2006)

Progesteron [ng/ml]
Start des Ovsynch-Programms
im späten Diöstrus (Zyklustag 13 bis 17)
8
6
4
2
0
P
GnRH GnRH TAI
PGF 2α
PGF 2α
0 7 9 10
Tag
(modif. n. Thatcher 2006)

Kombination einer Vorsynchronisation
(Presynch) mit dem Ovsynch-Programm
PGF 2α
Presynch
PGF 2α
14 Tage 12-14 Tage
Ovsynch
GnRH PGF GnRH TAI
2α
7 Tage 48 Std. 16-20 Std.
Besamung in
der Brunst (modif. n. Thatcher 2006)

Auswirkungen einer Vorsynchronisation
auf die Ovulations- und Trächtigkeitsrate
Modif.
Reaktion Ovsynch Presynch/
Ovsynch
Ovulationsrate
nach der 2. GnRH-Injektion (%) 69.6% 81.1%
Graviditätsrate (%)* 37.3% 49.6%
*P

Vorteile der Kombination von
Presynch/Ovsynch gegenüber Ovsynch
• Erhöhung der Ovulationsrate nach der 2. GnRH
Injektion
• Erhöhung der Graviditätsrate um mehr als 10%
• therapeutischer Effekt einer zweimaligen PGF 2α -
Injektion bei einer evtl. vorliegenden Endometritis

GnRH
Verlängerung des Zeitintervalls
zwischen der PGF2α–Injektion und
der zweiten GnRH-Injektion
7 Tage
PGF 2α
GnRH
48 -> 60 Std. 16 – 20 Std.
Die Verlängerung dieses Zeitintervalls führt zu einer Steigerung der
Trächtigkeitsrate um 10 %.

Durchblutete Fläche [cm2]
Effekt der Verlängerung des Zeitintervalls zw.
der PGF2α–Injektion u. der zweiten GnRH-Injektion
auf die follikuläre und luteale Durchblutung
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
1.GnRH
7d
PGF2α
40h
60h
2.GnRH
US
Follikulärer Blutfluss
40h 60h
*
Durchblutete Fläche [cm2]
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
8d
US
Lutealer Blutfluss
*
40h 60h

Aus der Studie ausgeschiedene Tiere
(Prost 2008)

Trächtigkeitsraten nach OvSynch-
Behandlung bei azyklischen Tieren
Geary et al., 1998 49%
Lopez-Gatius et al., 2001 4%
Pursley et al., 2001 35%
Cartmill et al., 2001 22%
Klindworth et al., 2001 18%
Cavestany et al., 2003 11%

Kombination des Ovsynch – Programms
mit einer Supplementation von Progesteron
GnRH PGF GnRH 2α
TAI
Progesteron (intravag.)
7 Tage
2Tage 16 – 20 Std.
Die Trächtigkeitsrate ist bei azyklischen Tieren, denen Progesteron appliziert
wird, um 10% erhöht.

Ursachen für niedrige Graviditätsraten nach Besamung
in der ersten Brunst nach der Geburt ?
Progesteronrezeptoren
in der Uterusschleimhaut
Prostaglandin im Uterus
Erste Ovulation
nach
Azyklie
Corpus
luteum
Prostaglandin
modifiziert n. Inskeep (2005)

Progesteron
Progesteron
Progesteron und Eizellqualität
LH-
Frequenz
LH-
Frequenz
Follikelwellen
Follikelwellen
Östrogenphase
Östrogenphase
Eizellqualität
Eizellqualität
modifiziert INSKEEP (2004)

Auftreten des Eisprungs innerhalb der ersten 3 Wo p.p.
in Abhängigkeit vom Gesundheitsstatus der Kühe
(Kühe)
60
50
40
30
20
10
0
57Kühe
(60%)
38 Kühe
(40%)
gesund krank
gesund
krank
32.8%
(18 Kühe) 67.2%
(39 Kühe)
60.5% 39.5%
(15 Kühe)
(23 Kühe)
Eisprung
Kein Eisprung
(Miyamoto, 2006)

Fertilität in Abhängigkeit
vom Auftreten der ersten Ovulation
innerhalb der ersten 3 Wochen p.p.
Ovulation in den ersten 3 Wo. p.p
erste Besamung ndG [Tag]
Trächtigkeitsrate in den
ersten 100 Tagen ndG [%]
Trächtigkeitsrate in den
ersten 180 Tagen ndG [%]
Güsttage
ja
68
50
71
110
nein
95
17
58
150
(Miyamoto, 2006)

IGF-I Östrogen LH-Peak Ovulation
Leber
IGF-1
IGF-1
Ovulation
LH
Anstieg
Geburt 3 W pp
Anovulation
IGF-I Östrogen kein LH-Peak keine Ovulation
Ö
Ö
CL

IGF-1 [nmol/l] (x ± SEM)
6.0 Puerperal Metritis severe (n=7)
4.0
Auswirkungen einer pueperalen Metritis
auf den IGF – I-Spiegel Spiegel
2.0
Puerperal Metritis mild (n=15)
Control (n=19)
PM severe vs. Controls: P

Negativer Effekt von Entzündungen Entz ndungen auf das Zyklusgeschehen
Endotoxin
(Sheldon and Dobson 2004)

LH [ng / ml]
LH-Werte nach einer Infusion von Lipopolysaccharide ( LPS )
bei zyklischen Färsen
Kontrollgruppe LPS behandelte Tiere
Stunden nach der PGF2α Behandlung
( Suzuki et al. 2001 )

Auswirkungen infllammatorscher Prozese
auf die Entstehung von Ovarialzysten
( Peter and
(Vanholder,
others 1989)
2006)

Negative Einflüsse von Entzündungen
auf die Eizellqualität und die
Hormonkonzentrationen im Follikel
bei Entzündungen freigesetzte Stoffe
Eizellqualität Hormonhaushalt

Langzeitwirkung auf die Follikel

EBE [%]
Erstbesamungserfolg (EBE) in Abhängigkeit vom Auftreten von
Erkrankungen im Zeitraum zwischen erster GnRH-Injektion im
Rahmen eines Ovsynch-Programmes und der
Graviditätsuntersuchung
50%
40%
30%
20%
10%
0%
43,2%
25,0%
gesund; n= 285 erkrankt; n= 15

Presynch/Ovsynch
GnRH + TAI
0d
ReSynch-Programme
Ultraschall +
GnRH für
TU neg
Ultraschall +
PGF für TU neg
GnRH
für alle GnRH + TAI
19d 26d
Ultraschall +
GnRH für TU neg
28d
33d
PGF
PGF
40d
GnRH + TAI
26d 33d 35d
42d
23% gravid
GnRH + TAI
34% gravid
38% gravid
Fricke et Lamb (2005)

- Zyklus
- Gravidität
- Puerperium
Einsatz von Hormonen

Zusammenhang zwischen Milcheistung
und dem Progesteronspiegel
hohe Futteraufnahme
hoher Blutfluss zum Verdauunsgtrakt
hoher Blutfluss zur Leber
erhöhter Abbau von Progesteron
niedrige Progesteronspiegel im Blut
schlechte Fruchtbarkeit:
- erhöhter Trächtigkeitsverlust
(Wiltbank et al, 2006)

Progesteron-Abbau
[ng/min/kg KGW0,75 ]
Zusammenhang zwischen der Leberdurchblutung
und dem Progesteronabbau
0,50
0,45
0,40
0,35
0,30
0,25
0,20
0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30
Leberdurchblutung [l/min/kg KGW 0,75 ]

Zusamenhänge zwischen Progesteronspiegel,
Größe u. Produktion von Interferon τ des Embryos
Progesteron (ng/ml)
12
9
6
3
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Großer
Embryo
Kleiner
Embryo
Tag 16 Interferon t
20 000
15 000
10 000
5 000
0
Interferon (Einheit/Uterus)
(Mann et al., 1999)

EBE [%]
Erstbesamungserfolg (EBE) in Abhängigkeit
vom Progesteronspiegel
am Tag 5 nach der Besamung

Einfluss einer Metritis auf den
Progesteronspiegel nach der Geburt
niedriger Keimgehalt
hoher Keimgehalt
Tag nach der Geburt ( Williams et al. 2007 )

Erhöhung des Progesteronspiegels
- Hormonelle Behandlung nach der Besamung
- Progesteron am Tag 4 p.insem.

Kombination versch. Ovsynch-Programme
mit einer Progesteronsubstitution
GnRH PGF2α GnRH
7 Tage
TAI
48 / 60 Std. 16 – 20 Std.
Progesteron (i.-vag.)
7 Tage (Tag 4-18)

EBE [%]
Erstbesamungserfolg in Abhängigkeit
vom Zeitpunkt der 2. GnRH-Injektion
und der Progesteronapplikation
*
*P=0,06

Erhöhung des Progesteronspiegels
- Hormonelle Behandlung nach der Besamung
- Progesteron am Tag 4 p.insem.
- hCG am Tag 5 p.insem.

Effekt einer hCG-Applikation auf den
Plasmaprogesteronspiegel nach vorheriger Entfernung des
dominanten Follikels
Progesteron [ng/ml]
8
7
6
5
4
3
0
a
a b
b c a b
a b c
a b a b a
a b
a b
0 1 3 6 12 24 48
Stunden nach der hCG-Injektion [h]
b
b c
c
b
NaCl hCG

Trächtigkeitsrate [%]
60
50
40
30
20
10
Effekt von hCG am Tag 5 auf die Fertilität
in Abhängigkeit von der Körperkondition
K
hCG
Zunahme
K
hCG
Unverändert
Änderungen des BCS
K
hCG
Abnahme (>1)

Erhöhung des Progesteronspiegels
- Hormonelle Behandlung nach der Besamung
- Progesteron am Tag 4 p.insem.
- hCG am Tag 5 p.insem.
- hcG o. GnRH an den Tagen 11-13 p.insem. ???

Ovulationszeitpunkt in Abhängigkeit vom
Injektionszeitpunkt von PGF2α während des Zyklus
GnRH
Tag der Gravidität
Ovulation
Fig. 8-7
Progesteron
Östrogen

Zusammenhang zwischen dem Progesteronspiegel
und der Trächtigkeitssrate bei laktierenden Milchrindern
Trächtigkeitsrate [%]
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0-1
2-3
4-5
6-7
8-9
10-11
12-13
14-15
Milchprogesteronspiegel [ng/ml]
(Diskin et al. 2006)

- Zyklus
- Gravidität
- Puerperium
Einsatz von Hormonen

EBE [%]
Erstbesamungserfolg in Abhängigkeit vom
Auftreten einer Retentio secundinarum
50%
40%
30%
20%
10%
0%
44,2%
*
16,7%
gesund; n= 276 NGV; n= 24
*
* p= 0.03

Effekt von Oxytocin
bei Vorliegen einer Retentio secundinarum
- In der Regel ist die Uteruskontraktilität
bei einer Ret. secundinarum erhöht !!!
- Die Injektion von 1 I.E. Oxytocin führt
zu Plasmaspiegeln, die auch beim
Melken beobachtet werden.
- Bei einer i.m. Injektion von 50 I.E.
Oxytocin liegen die Plasmawerte noch
nach 2h über den Basalwerten.
- Zur Wirksamkeit von Oxytocin bei
Vorliegen einer Metritis liegen keine
Studien vor.
- Es gibt divergierende Ergebnisse zu den
Auswirkungen auf die Fertilität.

Effekt von Prostaglandinen
bei Vorliegen einer Metritis I
- Prostaglandine steigern die Uterusmotilität
und sollen immunstimuierend
wirken.
- Die Plasmaspiegel an Prostaglandinmetaboliten
sind bei Tieren mit einer
Metritis erhöht.
- Es gibt keine Studien über den Einfluss
von exogenen Prostaglandinen auf die
Uteruskontraktilität bei Vorliegen einer
Metritis.

Plasmaspiegel der Prostaglandinmetaboliten (PGFM)
bei Kühen ohne und mit Metritis
PGFM [pg / ml]
( Del Vecchio et al. 1994 )

Effekt von Prostaglandinen
bei Vorliegen einer Metritis II
- Es gibt divergierende Ergebnisse
über den Effekt auf die Fertilität.
- In einer Dissertation aus Hannover
(Brüggemeier 2007) an 735 Tieren
hatte Cloprostenol keinerlei Effekt auf
die Fertilität.

Die Injektion von GnRH am Tag 12 post partum bei
Tieren mit Puerperalstörungen ist bei Tieren mit
Puerperalstörungen kontraindiziert !
- bei Rindern, die trotz Puerperalstörungen in den ersten 3 Wochen
ovulieren, ist das Risiko der Entstehung eines Corpus luteum
persistens um das 4,5-fache erhöht (Opsomer, 2000).
- bei Holstein Friesian Kühen ist in den letzten zwei bis drei
Jahrzehnten die Inzidenz des Corpus luteum persistens von 5 auf
20% angestiegen (Opsomer, 2000).
- Progesteron bewirkt eine Senkung des Uterustonus und der
Immunabwehr und hemmt damit die Uterusinvolution.

Immer erst
eine Metritis/Endometritis therapieren
und dann einen Zyklus induzieren!

Laktationsanöstrie bei Mutterkühen

Effekt einer Ovulationsunterdrückung
auf die Uterusinvolution
• Desensibilisierung der Hypophyse mittels des GnRH-
Langzeitagonisten Deslorelin an den Tagen 1 bis 4 p.p.
• Studie an gesunden Tieren mit einem BCS ≥ 2,75
• Beurteilung
– des Follikelwachstums
– der Uterusinvolution
– des Uterustonus
– des zervikalen Ausflusses

Durchmesser des ehemalig gravid gewesenen
Uterushorns bei Tieren ohne (CON)
und mit (DESL) Ovulationsunterdrückung
(Thatcher, 2006)

Uterustonus bei Tieren ohne (CON)
und mit (DESL) Ovulationsunterdrückung
(Thatcher, 2006)

Zervikaler Ausfluss bei Tieren ohne (CON)
und mit (DESL) Ovulationsunterdrückung
C = Clear; M = mucopurulent; P = purulent
(Thatcher, 2006)

Schlussfolgerung
• der Einsatz von Hormonen sollte nicht
blind, sondern nur gezielt erfolgen.
• einige Hormontherapien sind hinsichtlich
Ihrer Wirksamkeit als sehr fraglich zu
beurteilen oder sogar kontraindiziert .