Einfluss der ERM-Proteine auf die Protrusion- Ausbildung und Zell ...

1. Einleitung
übereinstimmend mit einem erhöhten Merlin-Level in extraembryonalen Geweben (Huynh und Pulst
1996). Hingegen entwickeln sich in heterozygoten Mäusen eine Vielzahl von malignen Tumoren,
vorwiegend Fibrosarcoma und Osteosarcoma, die eine starke Tendenz zur Metastasierung aufweisen
(McClatchey et al. 1998). Der Mechanismus der Tumorsuppression durch Merlin könnte auf einem
kompetitiven Antagonismus mit den ERM-Proteinen beruhen. So ist Ezrin im Gegensatz zum Merlin
in Wachstums-fördernde Prozesse involviert (Lamb et al. 1997). Auch die Entdeckung, dass der C-
Terminus mit einer hohen Affinität an den N-Terminus von Ezrin bindet, lässt die Vermutung zu, dass
Merlin durch die Bindung an aktivierte Ezrin-Moleküle die wachstumsfördernde Aktivität
abschwächen könnte (Bretscher et al. 2000). Einen anderen wachstumsregulierenden Mechanismus
des Merlin haben Morrison et al. (2001) entdeckt. Merlin vermittelt eine Kontaktinhibition des
Wachstums durch die Interaktion mit dem CD44-Rezeptor. In diesem Modell sind Merlin sowie Ezrin
und Moesin Bestandteile eines molekularen Schalters, der zwischen Zellwachstum und Inhibibition
des Wachstums reguliert (Abb. 5). In logarithmisch wachsenden Zellen liegt Merlin phosphoryliert im
Komplex mit Ezrin oder Moesin vor, und dieser Komplex assoziiert an den zytoplasmatischen Teil des
CD44. Ebenso könnten Protein-Kinasen, die die ERM-CD44 Interaktion regulieren und die
Aktivierung von Merlin inhibieren, sowie Protein-Phosphatasen Bestandteile dieses molekularen
Schalters sein. Die bei dem Zellwachstum beteiligten Liganden sind bisher noch nicht definiert, jedoch
ist bekannt, dass das CD44 als Plattform für die Aktivierung von Wachstumsfaktoren über die
entsprechenden Rezeptoren dient (Bourguignon et al. 1997, Sherman et al. 2000). Bei einer hohen
Zelldichte ist eine dramatische Modifikation des molekularen Komplexes festzustellen. Diese
Bedingungen induzieren eine rapide Dephosphorylierung des Merlins und eine Inhibierung des
Zellwachstums. Dabei kommt es zu einer Verdrängung der ERM-Proteine von der zytoplasmatischen
Domäne des CD44, wobei Merlin aber am CD44 gebunden bleibt. Die Effekte können durch den
CD44-Ligand HA (Hyaluronsäure), ein Makromolekül der extrazellulären Matrix, und von anti-CD44-
Antikörpern nachgeahmt werden. Es ist sehr wahrscheinlich, dass während des Zellwachstums bzw.
der Inhibition des Zellwachstums weitere Komponenten an diesen CD44-gebundenen Komplex
assoziiert sind.
Ebenso wie für die ERM-Proteine wird auch für Merlin eine Beteiligung an Adhäsions-Prozessen
angenommen. Demnach konnte in Schwann-Zellen ein Verlust der Adhäsion nach der Behandlung mit
„antisense“-Oligonukleotiden nachgewiesen werden (Huynh und Pulst 1996). Gleiches zeigte sich in
Fibroblasten, in denen eine mutierte N-terminale Domäne des Merlins exprimiert wurde (Koga et al.
1998).
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