Einfluss der ERM-Proteine auf die Protrusion- Ausbildung und Zell ...

1. Einleitung
Demgegenüber wurde in einer Arbeit von Gautreau et al. (2000) gezeigt, dass die Phosphorylierung
der ERM-Proteine ein membranlokalisierter Prozess ist, bei dem inaktive Oligomere in aktive
Monomere umgewandelt werden. In einer Arbeit von Berryman et al. (1995) konnte nachgewiesen
werden, dass Ezrin-Moleküle in isolierten, plazentalen Mikrovilli vorwiegend als Dimere oder höhere
Oligomere vorliegen. Darüberhinaus konnten sie in A431-Zellen einen Zusammenhang zwischen
Phosphorylierung und der Bildung von Ezrin-Oligomeren nachweisen. Somit ist bislang nicht geklärt,
ob aktivierte ERM-Proteine als Monomere oder Oligomere vorliegen bzw. dies Zelltyp- und Organspezifisch
ist.
In weiteren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die ERM-Proteine im Rho-
Signaltransduktionsweg involviert sind. So ist eines der „downstream targets“ von aktiviertem Rho
die Rho-Kinase, welche die ERM-Proteine phosphoryliert und eine aktivierende
Konformationsänderung bewirkt (Matsui et al. 1998, Takahashi et al. 1997). Matsui et al. (1998)
konnten nachweisen, dass die Phosphorylierung des Thr564 in der C-terminalen Domäne des Radixins
durch die Rho-Kinase die N-/C-ERMAD Interaktion aufhebt. In Moesin konnten RhoA- und Rho-
Kinase abhängige Phosphorylierungen am Thr558 nachgewiesen werden, die einen entscheidenden
Einfluss auf die Ausbildung von Mikrovilli-ähnlichen Strukturen haben (Jeon et al. 2002, Oshiro et al.
1998). Ebenso konnte gezeigt werden, dass aktives Rho die ERM/CD44-Interaktion erhöht (Hirao et
al. 1996).
Des weiteren sind für die ERM-Proteine andere Funktionen im Rho-Signaltransduktionsweg
nachgewiesen worden. So bindet die N-terminale Domäne der ERM-Proteine den Rho-Dissosiations-
Inhibitor (RhoGDI) und einen GDP/GTP-Austauschfaktor (s. Abb. 4). Die Assoziation des RhoGDI
an das Rho und eine spätere Aktivierung über Dbl sind elementare Mechanismen des Rho-
Signaltransduktionsweges. Durch die Bindung des Rho-GDI an die ERM-Proteine kommt es zu einer
Inhibierung des Rho-GDI, was mit einer anschließenden Dissoziation des Rho-GDP und einer
Aktivierung zu Rho-GTP über Dbl einhergeht. Die Rho-GDI/ERM Interaktion hat demnach einen
positiven Rückkopplungseffekt auf Rho durch die Initiation der Rho-Aktivierung. Es konnte auch
nachgewiesen werden, dass das Tumor-Supressor-Protein Harmatin an die ERM-Proteine bindet. Von
Harmatin ist bekannt, dass es Rho aktiviert und so die Ausbildung von „focal adhesions“ fördert
(Lamb et al. 2000). Somit sind die ERM-Proteine sowohl in der Regulation von Rho involviert als
auch Effektoren von Rho.
Als weiteres „downstream target“ von Rho ist die PI4P5-Kinase zu nennen, welche PIP zu PIP2
phosphoryliert. Eine Bindung von N-ERMAD der aktivierten ERM-Proteine an PIP2 führt zu einer
erhöhten Interaktion der ERM-Proteine mit Proteinen der Plasmamembran, wie z.B. CD44 und
ICAMs (Heiska et al. 1998, Hirao et al. 1996). Neben der möglichen Aktivierung der ERM-Proteine
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