Einfluss der ERM-Proteine auf die Protrusion- Ausbildung und Zell ...

1. Einleitung
1.2 Die ERM-Proteine und Merlin
Zu der ERM-Proteinfamilie gehören drei Proteine: Ezrin, Radixin und Moesin. Als erstes Mitglied der
ERM-Proteine wurde Ezrin (~82 kDa), das beststudierte Protein dieser Familie, als Substrat der
Epidermalen-Wachstums-Faktor (EGF) Rezeptor Tyrosin-Kinase entdeckt und aus Mikrovilli isoliert
(Bretscher, 1983). Radixin (~80 kDa) wurde ursprünglich als ein F-Aktin „Capping“-Protein aus den
Adhärenz-Verbindungen der Leber isoliert (Tsukita et al. 1989) und Moesin (~75kDa) als ein Heparinbindendes-Protein
identifiziert (Lankes et al. 1991).
Die ERM-Proteine gehören zu einer größeren Protein-Superfamilie, der Bande 4.1-Superfamilie.
Namensgeber dieser Protein-Superfamilie ist das Erythrozytenmembran-Protein Bande 4.1. Alle
Mitglieder der Bande 4.1-Superfamilie weisen innerhalb der ersten 300 AS eine Homologie von ca.
30% auf (s. Abb. 1). Andere Mitglieder der Bande 4.1-Proteinfamilie sind z.B. Talin und Protein-
Tyrosin-Phosphatasen, wie PTPH1 oder PTP-Meg (Mangeat et al. 1999). Die Proteine der ERM-
Familie zeichnen sich untereinander durch ihre hohen Aminosäuresequenz-Homologien aus. Die
Gesamt-Homologien zwischen Ezrin/Radixin, Ezrin/Moesin und Raxdixin/Moesin betragen 75%, 72%
bzw. 80%.
Das jüngste Mitglied der ERM-Familie wird vom Tumor-Suppressor-Gen nf2 kodiert, und eine
Inaktivierung dieses Gens führt zur Ausbildung der Neurofibromatose Typ2 (NF2), einer vermehrten
Tumorausbildung im Nervensystem, vornehmlich Schwannomas. Benannt wurde dieses Protein auf
Grund der Sequnenzhomologie zu der ERM-Familie als Merlin („moesin-ezrin-radixin- like protein“)
oder auch Schwannomin (s.u. Abb. 1). Oftmals werden die Proteine der ERM-Familie und das
Merlin/Schwannomin als MERM-Proteinfamilie (Merlin-ERM) bezeichnet (Bretscher et al. 1997,
Tsukita et al. 1997, Vaheri et al. 1997).
Merlin (~69kDa) wurde im Rahmen der Charakterisierung der molekularen Grundlagen von
Neurofibromatosis 2 (NF2) identifiziert. Neurofibromatose ist eine autosomal, dominant vererbte
Krankheit, die sich durch das multiple Auftreten von meist benignen Tumoren des zentralen
Nervensystem auszeichnet. Die überwiegende Zahl der Nerventumore bei NF2 sind Schwannome,
obwohl auch Neurofibrome vorkommen und etwa 60% der Patienten zu irgendeiner Zeit ihres Lebens
Meningeome entwickeln. Das Gen befindet sich auf dem Chromosom 22 und tritt mit einer
Mutationshäufigkeit von 1:40000 auf. Patienten, die eine Mutation des NF2-Gens erben, entwickeln
unvermeidlich Schwannome, die besonders den VIII. Hirnnerven betreffen. Aber auch andere
Hirnnerven sowie spinale Nerven (Rückenmark) und Hautnerven können in Mitleidenschaft gezogen
werden. Diese Tumore entstehen durch die Inaktivierung des normalen zweiten Allels des NF2-Gens
in einer einzelnen Zelle. Es sind allerdings noch weitere genetische Ereignisse notwendig, damit es
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