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DEMENZ Fortbildung sen. Zudem ist bei Berücksichtigung des individuellen „Atrophie-Musters“ eine (begrenzte) Typisierung degenerativer zerebraler Erkrankungen möglich. Patienten im fortgeschrittenen Stadium einer AD-Erkrankung weisen eine Erweiterung der inneren und äußeren Liquorräume auf, die ausgeprägter ist als bei Gesunden vergleichbaren Alters. Ein unauffälliger CCT- oder MRT-Befund schließt eine AD-Erkrankung allerdings nicht aus. Der Befund „Atrophie“ (über die Norm erweiterte Ventrikel und/oder verbreiterte Sulci über der Konvexität) muss keineswegs mit einer klinisch fassbaren Hirnleistungs-Beeinträchtigung einhergehen. Mittels frontaler MRT-Schichtung kann bei AD-Patienten im Verlauf eine zunehmende des Hippokampusatrophie nachgewiesen werden. SPECT- und PET-Untersuchungen: Funktionelle Imagingverfahren können vor allem in Frühstadien differentialdiagnostisch hilfreich sein.Während die Darstellung einer Minderperfusion im temporo-parietalen Bereich mittels SPECT erst im spätern Stadien beobachtet wird, ist der regionale Hypometabolismus im temporo-parietalen Bereich mittels PET oft schon im AD-Frühstadium zu erkennen. Die Dopamintransporter-SPECT kann vor allem bei der Abgrenzung einer AD zur Demenz mit Lewykörpern (DLB) wichtige Informationen liefern. Biologische Marker der AD-Erkrankung Die Diagnose AD ist derzeit immer noch eine Ausschlussdiagnose. Apparative und laborchemische Zusatzuntersuchungen liefern vor allem im Frühstadium negative oder nur unspezifische Befunde. Ergebnissen der MRT- und PET-Untersuchungen kommt zwar ein unterstützender, aber kein beweisender Stellenwert zu. Es sind einige „AD-Marker“ bekannt, deren Vorhandensein die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer AD erhöhen, sodass in Zusammenschau mit dem klinischen Bild die diagnostische Treffsicherheit zunimmt. Biochemische Marker im Liquor: Im Liquor kommen den biochemischen Markern hyperphosphorisiertes tau-Protein und Aβ-Peptid diagnostische Bedeutung zu. Die kombinierte Auswertung von Tau, Phospho-Tau-Protein und Amyloidβ-42-Peptid im Liquor ermöglicht die Abgrenzung des M. Alzheimer von anderen Erkrankungen mit hoher Sensitivität und Spezifität. Das Aβ-Peptid ist der molekulare Baustein der extrazellulären Amyloidablagerungen im Gehirn (senile oder Alzheimer-Plaques) und entsteht durch aberrante proteolytische Spaltung aus dem Amyloid-Vorläuferprotein (APP). Im Liquor von Patienten mit AD ist eine Abnahme der Aß-Immunreaktivität festzustellen. Ein hoher Anteil des Gesamt-Aβ-Peptids des Gehirns wird in den Plaques gebunden, die Konzentrationen im Liquor sind daher vermindert. Die Kombination einer erhöhten tau-Protein-Konzentration und einer erniedrigten Aβ-Peptid-Konzentration im Liquor ist als wertvoller Marker für das Vorliegen einer sporadischen AD-Erkrankung anzusehen. Genetische Marker familiärer Formen: Nur < 10% der AD-Erkrankungen sind durch familiäre Formen bedingt, bei denen die klinische Manifestation zum Teil bereits in jüngeren Jahren (40–60 a) erfolgt. Bei diesen autosomaldominant vererbten familiären Formen können mittels molekulargenetischer Untersuchungen Punktmutationen nachgewiesen werden, die das Vorliegen einer AD-Erkrankung beweisen. In etwa 20 Familien weltweit wird eine hereditäre Form der AD-Erkrankung durch Punktmutationen im APP-Gen auf Chromosom 21 verursacht. Bei dieser Variante der Erkrankung werden große Mengen Aß-Peptid und in weiterer Folge reichlich senile Plaques gebildet. Die klinische Manifestation erfolgt um das 50. Lebensjahr. Die Betroffenen haben eine geringe Aβ-Peptid-Konzentration im Liquor. Die häufigste Form der familiären AD-Erkrankung wird allerdings durch Punktmutationen im Gen des Präsenilin-1 auf Chromosom 14 verursacht. Die ersten klinischen Symptome können bereits vor dem 30. Lebensjahr auftreten. Schließlich wurden auch in wenigen Familien zwei Mutationen im Gen des Präsenilin-2 auf Chromosom 1 entdeckt, die eine AD-Erkrankung mit variablem Krankheitsbeginn verursachten. Genetische Apolipoprotein-E-Konstellation: Das Apolipoprotein-E-Gen (Apo E) liegt im Chromosom 19 und kommt beim Menschen in drei verschiedenen Allelvarianten vor: ε2, ε3 und ε4. Das ε4-Allel ist bei Gesunden relativ selten (Prävalenz etwa 12%), findet sich jedoch bei Patienten mit einer AD und spätem Krankheitsbeginn – sowohl bei familiären als auch bei sporadischen Formen – signifikant häufiger (Prävalenz etwa 38%). Das ε4-Allel des Apo- E-Gens ist daher ein genetischer Risikofaktor und „Treiber“ der AD-Erkrankung. Für heterozygote Individuen (nur ein ε4-Allel) ist das Risiko, an einer AD zu erkranken, auf das etwa 6-fache erhöht. Homozygote Personen (zwei ε4- Allele) müssen mit einer 13-fach erhöhten Wahrscheinlichkeit einer AD- Erkrankung rechnen. Eine molekulargenetische Untersuchung kann für die Differentialdiagnose hilfreich sein. Bei bestehender Demenz spricht das Vorhandensein des ε4-Allel für das Vorliegen einer AD. Die präklinische genetische Untersuchung asymptomatischer Personen wird abgelehnt, da aus dem Testergebnis keine sichere individuelle Voraussage getroffen werden kann,keine therapeutischen Konsequenzen resultieren und das Testergebnis soziale und psychologische Gefahren für die Betroffenen mit sich bringen kann. Die Apolipoptrotein E-Genotypisierung ist auch kein Instrument zur Einschätzung der Therapieresponse bei Patienten mit milder kognitiver Beeinträchtigung. Bei bereits klinisch an einer Demenz erkrankten Patienten kann die Bestimmung des ApoE-Genotyps allerdings zur diagnostischen Sicherheit beitragen, vor allem bei frühem Krankheitsbeginn und positiver Familienanamnese. Die Bestimmung spezifischer Proteine aus Serum und Harn (Monoaminooxidase-B in Blutplättchen und erhöhtes Aβ-1-42-Peptid im Plasma), die Pupillometrie, Riechtests sowie Biopsien aus der Nasenschleimhaut sind derzeit nicht ausreichend validiert; ihre diagnostische Aussagekraft ist noch offen. Differentialdiagnosen Leichte kognitive Störung (mild cognitive impairment, MCI): Viele Patienten, vor allem im höheren Alter, klagen über eine Beeinträchtigung ihrer Gedächtnisleistungen, vor allem das Neugedächtnis betreffend. Dabei kann es sich um unspezifische „Gedächtnisprobleme“ oder um eine Beeinträchtigung des Gedächtnisses im Rahmen einer leichten kognitiven Störung (MCI) als Vorbote einer beginnenden AD handeln. Eine exakte seite 28 DER MEDIZINER 1-2/2008
Differenzierung der Ursache und eine eindeutige diagnostische Zuordnung des Patienten ist in diesem Stadium meistens nicht möglich, da fast alle Patienten mit einer AD zwischen der völlig asymptomatischen Phase und der eindeutigen Demenz-Manifestation eine unterschiedlich lange „Prädemenz“-Phase durchlaufen. Eine leichte kognitive Störung (MCI) liegt vor, wenn der Patient subjektiv eine kognitive Leistungsbeeinträchtigung wahrnimmt, die im neuropsychologischen Test auch objektivierbar ist (Lernund Gedächtnisstörungen), die Kriterien einer Demenz aber (noch) nicht erfüllt sind (vgl. Tab. 2). Etwa 15% der Patienten mit einer leichten kognitiven Störung entwickeln innerhalb eines Jahres tatsächlich eine Alzheimer-Demenz. Depressionen: Etwa 25% der Patienten, die zur Abklärung ihrer Gedächtnisprobleme zugewiesen werden, leiden an einer „Pseudodemenz“, die durch eine primär psychische Erkrankung, meist eine Depression („depressive Pseudodemenz“), verursacht wird. Depressive Patienten leiden an einer „Gedächtnisschwäche“ infolge Aufmerksamkeits- und Konzentrationsstörungen. Üblicherweise wird über drei Monate eine antidepressive Behandlung durchgeführt, anschließend erfolgt eine Kontrolle der Hirnleistungstests.Im gegebenen Fall bessert die antidepressive Therapie nicht nur die depressive Symptomatik, sondern auch die kognitiven Leistungen. Delirante Verwirrtheit: Einige wesentliche diagnostische Aspekte der deliranten Verwirrtheit sind in Tab. 7 angeführt. Das Delir entwickelt sich rasch (meistens innerhalb von Stunden), während die Symptomatik bei AD über Monate oder Jahre langsam progredient zunimmt. Die Bewusstseinslage von AD- Tabelle 7 Diagnostische Aspekte der deliranten Verwirrtheit • akute Manifestation, rasche Entwicklung der Symptomatik; • fluktierender Tagesverlauf, abends meist Symptomverstärkung; • kognitive Defizite mit Bewusstseinsstörungen; • Aufmerksamkeits- und Wahrnehmungsstörungen; • psychomotorische Unruhe; • Störungen des Schlaf-/Wach-Rhythmus. 1-2/2008 DER MEDIZINER Patienten ist im Gegensatz zu jenen delirant-verwirrten Patienten unauffällig. Bei nur gering ausgeprägtem prädeliranten. Zustand kann sich die Prüfung der Bewusstseinslage allerdings schwierig gestalten. In der Differentialdiagnostik bewährt sich vor allem die Prüfung der Aufmerksamkeit, indem der Patient aufgefordert wird, Ziffern oder Buchstaben nachzusprechen. Patienten mit einer durchschnittlichen Ausgangsintelligenz und geringgradig ausgeprägter Demenz sind meistens imstande, sechs Ziffern oder Buchstaben in korrekter Reihenfolge nachzusprechen, während dies Patienten im prädeliranten Zustand oft nicht können. Eine wichtige Zusatzuntersuchung zur Differentialdiagnose von Bewusstseinsstörungen ist das EEG. Allerdings kann es auch bei Patienten mit AD zu deliranten Durchgangssyndromen kommen, vor allem bei entsprechender somatischer Komorbidität und/ oder bei Einnahme von Neuroleptika, Anticholinergika oder Medikamenten zur Behandlung eines Morbus Parkinson. Fokale neurologische Funktionsstörungen: Bei Patienten mit einem akut aufgetretenen amnestischen Syndrom, mit einer sensorischen Aphasie oder mit einem Gerstmann-Syndrom wird manchmal die Fehldiagnose „Demenz“ gestellt. Diesbezüglich ist vor allem zu berücksichtigen, dass sich eine Demenz nicht plötzlich – innerhalb weniger Tage – manifestiert. Im Zweifelsfall muss eine bildgebende Untersuchung (CCT, kraniale MRT) veranlasst werden. Sekundäre Demenzen: Fast jede organische Gehirnerkrankung kann in Abhängigkeit von Lokalisation und Schweregrad der Veränderungen Durchgangssyndrome, akute exogene Reaktionstypen und schließlich eine Demenz zur Folge haben. Bei der Anamnese, der klinischen Untersuchung und der kritischen Bewertung der Ergebnisse der technischen Zusatzuntersuchungen (EEG, CCT, kraniale MRT, ggf. PET/ SPECT, Liquordiagnostik) ist daher auch auf solche mögliche Ursachen dementieller Bilder zu achten. Insbesondere sind auch metabolische Enzephalopathien bzw. Erkrankungen endokriner Organe zu berücksichtigen, desgleichen durch Medikamente oder durch Suchtmittel induzierte Gehirnfunktionsstörungen. So findet man z.B. bei Patienten mit alkoholassoziierten Demenzen eine Beeinträchtigung der Gedächtnisleistungen und minde- DEMENZ Fortbildung stens eines der Symptome Aphasie,Apraxie, Agnosie oder Exekutivfunktions- Störung. Prävention und Therapie Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie ist die Zusammenarbeit zwischen Patienten, der Familie/Betreuungsperson, dem Hausarzt und dem Nervenfacharzt. In Anbetracht der großen Variabilität der kognitiven und nicht-kognitiven Störungen sowie der oftmals vorliegenden Multimorbidität der Patienten ist eine individuell angepasste, meistens multimodale Therapie anzustreben. Behandlungsziel ist es, die kognitiven wie auch die nichtkognitiven Symptome positiv zu beeinflussen oder wenigstens zu stabilisieren. In Abständen von jeweils drei bis sechs Monaten sollten Kontrolluntersuchungen erfolgen, um die Effekte der laufenden Therapie zu evaluieren und ggf. Umstellungen vorzunehmen. Bei Bedarf (z.B. bei Medikamentenunverträglichkeit, Wandertrieb, Aggressionen oder offensichtlicher Suizidalität) müssen die Kontrollintervalle verkürzt werden. Präventionsmaßnahmen Patienten mit milder kognitiver Beeinträchtigung (MCI) können derzeit keine Medikamente zur Verhinderung der Konversion zu AD empfohlen werden. Eine Apo-E-Genotypisierung zur Definition einer Respondergruppe ist auch bei Patienten mit MCI nicht gerechtfertigt.Auch bei erhöhtem genetischen Risiko werden Cholinesterasehemmer, Hormonersatztherapie (DHEA), Vitamingaben (E, C, B1, B6, B12) und alpha-Liponsäure aufgrund mangelnden Wirknachweises nicht empfohlen. Nichtsteroidale Antirheumatika und Statine werden kontroversiell beurteilt, weitere kontrollierte Studien sind im Gange. Derzeit ist eine Empfehlung für diese Substanzen nicht auszusprechen. Allen Personen, vor allem solchen mit hohem genetischen Risiko für eine AD und Personen mit zunehmender Gedächtnisstörung, ist eine Modifikation des Lebensstils in Form körperlicher Aktivität (moderat, 3x/Woche), geistiger Aktivität ohne Leistungsdruck, sozialer Interaktionen und Ernährungsumstellung mit reichlich Blattgemüse, Obst und Fisch nahezulegen. Die Evidenz für eine Schutzfunktion mäßigen Weinkon- seite 29
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