Besonderheiten der Pharmakotherapie bei Kindern

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PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT
Anne-Kristina Frobel und Stephanie Läer
Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie
Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
Besonderheiten der
Pharmakotherapie bei Kindern
Lektorat: Frau Apothekerin Daniela Hundelshausen, Brunnen-Apotheke, Hallenberg
Herr Apotheker Dr. Jürgen Dittrich, Rathaus-Apotheke, Grünwald
ABSTRACT: The medical care of the children of Europe is facing a drastic change: With the new regulation on medicinal products
for paediatric use coming into effect during the next year, pharmacists will encounter a new class of pharmaceuticals.
A special label showing a large, blue „P“ in front of the silhouette of a star will draw attention to drugs specifically registered
for children. This is a fairly recent development. For a long time, the need of medication tailored for children has not
been an issue, and as a consequence, drug therapy in children has fallen behind the modern standards of adult therapy. In
the following, we will describe the practical implications of this problem. Also, by pointing out important features of physiology
in childhood, we will show why paediatric pharmacotherapy requires special attention and care (Apothekenmagazin
2006;24(07-08)168-175).
ABSTRAKT: Die Arzneimittelversorgung der Kinder in Europa steht vor einem Umbruch: Mit Inkrafttreten der neuen EU-Verordnung
zur Zulassung von Medikamenten für den pädiatrischen Gebrauch werden voraussichtlich nächstes Jahr Fertigarzneimittel
Einzug in die Offizin halten, die mit einem großen, blauen „P“ vor dem Umriss eines Sterns gekennzeichnet sind.
Speziell für Kinder zugelassene Präparate werden so auf den ersten Blick erkennbar sein und eine nie dagewesene Beachtung
erfahren (1,2). Diese Entwicklung ist lange überfällig, denn ein Mangel an für die Pädiatrie entwickelten Arzneimitteln
lässt Kinder nur eingeschränkt an den Fortschritten in der Erwachsenentherapie teilhaben und macht sie so zu „therapeutischen
Waisen“. Der folgende Artikel soll das Ausmaß dieser Minderversorgung beschreiben, einen Einblick in die Besonderheiten
der kindlichen Physiologie geben und so verdeutlichen, warum die Pharmakotherapie von Kindern besondere Aufmerksamkeit
und Sorgfalt erfordert. (Apothekenmagazin 2006;24(07-08)168-175).
Einleitung:
Ein Beispiel aus der täglichen Praxis
Die Pharmakotherapie von Kindern ist nicht so modern, gut untersucht
und sicher wie die von Erwachsenen; es mangelt an Arzneimitteln,
die explizit für die Therapie von Minderjährigen erprobt und
zugelassen wurden. Das folgende Fallbeispiel eines herzkranken
Kindes, das seine Medikamente in der öffentlichen Apotheke erhält,
soll veranschaulichen, in welcher Form diese Problematik dem Offizinapotheker
unter Umständen begegnet.
Fallbeispiel Herzinsuffizienz
Ein siebenjähriger Junge hat infolge eines angeborenen Herzfehlers
eine Herzinsuffizienz entwickelt und wird nach Einstellung in der Klinik
nun ambulant versorgt. Die leitlinienkonforme Therapie (3)
umfasst vier Medikamente: einen ACE-Hemmer, einen Betarezeptorenblocker,
ein Diuretikum sowie ein Herzglykosid. Im Grunde entspricht
dies der gleichen Medikation, die auch ein herzinsuffizienter
Erwachsener üblicherweise erhält; doch ergeben sich, wie Tabelle 1
zeigt, bei der praktischen Umsetzung wesentliche Unterschiede.
Denn während ein Erwachsener die geforderte Vierermedikation
meist mit der Einnahme von nur vier Tabletten bzw. Kapseln erreicht,
muss ein Kind wie in diesem Fallbeispiel bis zu neun Einzeldosen
einnehmen. Für das Kind und seine Eltern ergibt sich damit ein
Zwang zur Einhaltung eines regelrechten Stundenplans von Einnah-
men, den man älteren Patienten nach Möglichkeit nicht zumutet. Die
Folgen sind eine Verminderung sowohl der Compliance als auch der
Lebensqualität.
Für die beschriebenen Unterschiede in der Einnahme gibt es verschiedene
Ursachen. So wird Metoprolol bei Erwachsenen meist
retardiert gegeben, wodurch nur eine Gabe pro Tag nötig ist. Dies
ist bei Kindern nicht möglich, denn es gibt keine Retardtabletten in
geeigneter Dosierung (9). Da kein einziger Betarezeptorenblocker
eine offizielle Zulassung für Minderjährige besitzt, ist auch keine
kindgerechte Arzneiform verfügbar.
Bei Ramipril handelt es sich um einen Arzneistoff, der aufgrund seiner
langen Halbwertszeit nur einmal täglich eingenommen wird. Im
Gegensatz dazu wird Captopril schneller eliminiert und daher zweibis
dreimal täglich gegeben (5). Trotzdem findet Captopril Einsatz in
der Pädiatrie, da es als einziger ACE-Hemmer eine Zulassung für
minderjährige Patienten besitzt. Kindern steht somit keine zugelassene
Alternative zu Captopril zur Verfügung. Für die Therapiegestaltung
von Erwachsenen dagegen finden sich in der Roten Liste ® dreizehn
verschiedene ACE-Inhibitoren, die sich bei identischem
Wirkungsmechanismus nur durch ihre kinetischen Eigenschaften
unterscheiden, sowie eine noch größere Zahl an Kombinationspräparaten.
Aus der Stoffklasse der AT1-Antagonisten, die bei Unverträglichkeit
der ACE-Hemmer alternativ eingesetzt werden, ist kein
einziges Präparat für Patienten unter 18 Jahren zugelassen (9).

ACE-Hemmer
Betablocker
Diuretikum
Herzglykosid
Erwachsene
Arzneistoff Tagesdosis Einnahmen
[mg] pro Tag
Ramipril (4) 10 1
Metoprololsuccinat (4) 200 1
Hydrochlorothiazid (4) 25–50 1
Digoxin (4) 0,1–0,5 1
Ähnlich verhält es sich bei den Diuretika. Während Hydrochlorothiazid,
das nicht für Kinder zugelassen ist, wegen seiner langen Halbwertszeit
und noch längeren Wirkdauer nur einmal am Tag eingenommen
werden muss, sind bei dem sehr kurz wirksamen Furosemid,
das eine solche Zulassung besitzt, zwei Gaben nötig (7). Die
Dosierung von Digoxin schließlich wird mit Hilfe von Plasmaspiegelbestimmungen
individuell eingestellt.
Bedarf an Kinderzulassungen
Aufgrund des Fehlens geeigneter Arzneimittel müssen damit bei drei
von vier Medikamenten, die das Kind in diesem Fallbeispiel erhält,
Kompromisse eingegangen werden. Dieser Mangel an adäquaten
Therapiemöglichkeiten bildet dabei nicht etwa eine Ausnahme, die
nur bei im Kindesalter seltenen Erkrankungen eine Rolle spielt, sondern
zieht sich wie ein roter Faden durch sämtliche Therapiegebiete.
Bemerkenswerterweise betrifft er sogar die Behandlung von
Infektionskrankheiten – das klassische Gebiet der Kindertherapie
schlechthin. Hier ergeben sich Probleme unter anderem dadurch,
dass selbst Arzneimittel, die seit langem auf dem Markt sind, nicht
für die unteren Altersstufen eingesetzt werden können. So sind die
Antibiotika Clarithromycin, Roxithromycin und Loracarbef auch etwa
zehn Jahre nach ihrer Einführung noch immer nicht für das erste
Lebenshalbjahr zugelassen (10). Hieraus folgt eine wesentliche Einschränkung
des Therapiespektrums für Kinder unter sechs Monaten.
Das Oralcephalosporin Loracarbef gilt laut offizieller Empfehlung
der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie als eines der
Mittel erster Wahl zur Behandlung
von akuter Otitis media und Sinusitis
in der Pädiatrie (10). Makrolid-Antibiotika
wirken gegen die
wichtigsten Erreger von Atemwegsinfektionen,
die zu den häufigsten
Infektionen bei Kindern
zählen, und sind daher ein wichtiger
Bestandteil des Repertoires.
Trotzdem ist die Möglichkeit einer
optimalen Auswahl zwischen
mehreren verschiedenen Makroliden
nur für ältere Patienten
selbstverständlicher Bestandteil
der Therapie.
Sind bei Fällen wie dem eingangs
geschilderten Beispiel „nur“ eine
geringere Compliance und mögli-
cherweise eine schlechtere Verträglichkeit
die Folge der eingeschränktenMedikamentenauswahl,
spielt bei den Antiinfektiva
zusätzlich die Problematik der
Resistenzbildung eine Rolle. Die Situation verschlechtert sich hier
kontinuierlich und überregional; so stieg beispielsweise die Resistenzrate
von E.Coli-Bakterien gegenüber Ampicillin von rund 40% im
Jahr 1998 auf rund 50% in 2001 (11). Da im Falle einer Infektion mit
Zertifizierte Fortbildung
Kinder
Arzneistoff Tagesdosis Einnahmen
[mg/kg KG] pro Tag
Captopril (5) 0,3 3
Propranolol (6) 1,6 2–3
Furosemid (7) 1–2 2
Digoxin (8) 0,01 1
Tab. 1: Typische Medikation und Einnahmeschemata bei der leitliniengemäßen Therapie der Herzinsuffizienz (3, 4). Die Dosierungen
sind für Erwachsene absolut, für Kinder körpergewichtsbezogen angegeben. Zahlen in Klammern verweisen auf Literaturangaben.
multiresistenten Erregern jede zusätzliche Therapieoption von
lebensrettender Bedeutung sein kann, stellt das Fehlen einer Zulassung
für oben genannte Arzneistoffe eine ethisch bedenkliche
Gefährdung dar.
Ursachen der Unterversorgung
Die Gründe für die beschriebene Unterversorgung von Kindern mit
Arzneimitteln liegen sowohl in ökonomischen als auch in ethischen
Überlegungen: Zum einen ist das potentielle Patientenkollektiv der
Kinder deutlich kleiner als das der Erwachsenen. Im Jahr 2003 waren
gerade einmal 15% aller Bundesbürger jünger als 15 Jahre; der Anteil
der Verschreibungen, die von Kinderärzten ausgestellt wurden,
betrug nur etwa 5% (12) (Abbildung 1). Auch ist meist eine Unterteilung
der nicht volljährigen Patienten in mehrere Altersklassen notwendig,
für die jeweils getrennte Untersuchungen durchgeführt werden
müssen. Zudem ist die Prävalenz von Erkrankungen, bei denen
Medikamente wie die im Beispiel genannten Herz-Kreislauf-Medikamente
indiziert sind, in älteren Patientengruppen ungleich höher.
Speziell für Kinder zugelassene Arzneimittel versprechen damit
deutlich weniger Gewinn als solche für Erwachsene. Zum anderen
erschweren ein ausgeprägtes Risikobewusstsein und strikte Reglementierungen
die Durchführung von Studien an pädiatrischen
Patienten. Sie sind insbesondere Konsequenzen aus der Beobachtung
schwerer Missbildungsfälle, die im Zusammenhang mit dem
Medikament Thalidomid (Contergan ® ) aufgetreten waren. Bedingt
durch die Einnahme des Schlafmittels während der Schwangerschaft
Abbildung 1: Prozentualer Anteil der von den verschiedenen Ärztegruppen im Jahr 2003
ausgestellten Verschreibungen an der Gesamtzahl aller Verschreibungen (12)
wurden von 1958 bis 1961 etwa 10.000 Kinder mit schweren Fehlbildungen
an Armen und Beinen zur Welt gebracht. Das daraus
gewonnene Wissen um die unabschätzbaren Risiken scheinbar
harmloser Medikamente macht verständlich, dass klinische Studien
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PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT
bevorzugt an gesunden, meist männlichen Patienten mittleren
Alters, nicht jedoch an Schwangeren und Kindern durchgeführt werden.
Auf diese Weise erfährt der sich entwickelnde kindliche Organismus
primär besonderen Schutz, wird aber gleichzeitig von der
wissenschaftlichen Erfassung und Untersuchung ausgeschlossen. Im
zweiten Schritt führt die Sorge um die besonders Schutzbedürftigen
zu deren systematischer Gefährdung.
Dosisfindung mit Hilfe von Rechenmodellen
Lange Zeit ist versucht worden, allein über lineare Extrapolationen
aus für Erwachsene verwendeten Schemata die für Kinder korrekten
Dosierungen zu bestimmen. Ein schon als historisch zu bezeichnendes
Beispiel für die Unzulänglichkeit dieser Methoden ist das durch
das Antibiotikum Chloramphenicol – dies gehört heute nicht mehr
zur Standardtherapie – verursachte Grau-Syndrom, das im Jahr 1959
bei Neugeborenen beobachtet wurde (13,14). Dieses vielfach tödlich
verlaufende Krankheitsbild ist durch bleiche („graue“) Hautfarbe,
aufgetriebenen Leib und Herzkreislaufkollaps charakterisiert. Die
betroffenen Säuglinge hatten eine Chloramphenicoldosis erhalten,
die körpergewichtsadaptiert aus der Erwachsenentherapie auf den
kindlichen Körper extrapoliert worden war. Der resultierende Plasmaspiegel
entsprach dem Sechsfachen der für Neugeborene toxischen
Konzentration. In späteren Untersuchungen (15) konnte
gezeigt werden, dass die Säuglinge aufgrund physiologischer Unreife
nicht in der Lage gewesen waren, die verabreichten Chloramphenicoldosen
in ausreichendem Maße zu metabolisieren. Durch ungenügende
Glukuronidierung hatte der Großteil des Antibiotikums
nicht ausgeschieden werden können; dies hatte zur Akkumulation
geführt.
Dieser extreme Fall einer mehrfachen Überdosierung macht deutlich,
welche fatalen Folgen die pädiatrische Dosisberechnung ausschließlich
von Daten der Erwachsenentherapie ausgehend haben
kann. Zahlreiche weitere Beispiele zeigen, dass eine Berechnung
allein auf der Grundlage von Körpergewicht und Körperoberfläche
risikobehaftet ist (16). Wachstum ist kein linearer Prozess, und die
Mechanismen der am Stoffwechsel und an der Arzneimittelwirkung
beteiligten Organ- und Enzymsysteme sind hochkomplex. Die Effekte
altersabhängiger physiologischer Besonderheiten des kindlichen
Organismus sind somit nicht einfach aus Erwachsenendaten extrapolierbar
(Abbildung 2). Obwohl sich hieraus tiefgreifende Konsequenzen
sowohl für die Pharmakokinetik als auch für die Pharmakodynamik
ergeben, werden sich die folgenden Darstellungen, um
den Rahmen nicht zu sprengen, auf pharmakokinetische Zusammenhänge
beschränken. Hier soll auf die wichtigsten Besonderheiten in
der Absorption, der Verteilung, dem Abbau und der Elimination von
Arzneistoffen bei Kindern eingegangen werden.
Gesamtkörperclearance
Gesamtkörpervolumen
1-15 Tage 1–24 Monate 2–10 Jahre 10–18 Jahre 20–60 Jahre 70–95 Jahre
Abb. 2: Wachstum ist kein linearer Prozess; einige Parameter
unterliegen in Abhängigkeit vom Lebensalter dramatischen Veränderungen.
So zeigt die Clearance, die hier anschaulich im
Vergleich zum Körpervolumen dargestellt ist, ein Maximum im
Kleinkindalter.
Absorption von Arzneistoffen
Die Bioverfügbarkeit von bei Kindern applizierten Arzneistoffen
weist einige Besonderheiten auf, die sich vor allem auf entwicklungsabhängige
spezielle Eigenschaften der Hauptabsorptionsoberflächen
Gastrointestinaltrakt, Haut und Lunge zurückführen lassen.
Mit Werten über vier liegt der pH-Wert im Magen von Neugeborenen,
bedingt durch eine geringere Magensäureproduktion auf der
einen und eine ebenfalls verringerte Gesamtsekretion auf der anderen
Seite, deutlich über dem von Erwachsenen (16). Durch Beeinflussung
der Ionisation oder der Stabilität von Substanzen kann
dadurch die zur Absorption bereitstehende Arzneistoffmenge verändert
werden. So haben säureinstabile Substanzen wie Penicillin G
bei Neugeborenen eine höhere Bioverfügbarkeit als bei älteren
Säuglingen; schwache Säuren wie Phenobarbital dagegen erfordern
unter Umständen höhere Dosierungen, damit therapeutische Plasmaspiegel
erreicht werden (Abbildung 3). Obwohl bekannt ist, dass
sich die Magenpassagezeiten in der ersten Lebenswoche verkürzen
und sich die Darmmotilität im frühen Säuglingsalter steigert, sind
die Konsequenzen für die Absorption bisher kaum systematisch
untersucht worden. Eine relativ zu älteren Kindern verlängerte Zeit
bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels ist bei Neugeborenen
jedenfalls beobachtet worden; weiterhin gibt es Hinweise darauf,
dass die aktiven und passiven Transportmechanismen erst mit
vier Monaten ausgereift sind (16).
Wie an Untersuchungen der Harnsekretion von Digoxin-Metaboliten
gezeigt werden konnte (16), durchläuft auch die Darmflora im Säuglingsalter
eine Entwicklung. Herzwirksame Glykoside gehören, wie
eingangs beschrieben, nach wie vor zur Standardtherapie bei Herzinsuffizienz
(3) und werden auf Kinder- und Frühgeborenenstationen
häufig eingesetzt. Da diese Pharmaka einem enterohepatischen
Kreislauf unterliegen und ihre therapeutische Breite bekanntermaßen
sehr gering ist, haben Veränderungen der Mikroflora Relevanz
für die Sicherheit der Therapie.
Bei der Gabe topisch applizierter Substanzen wie zum Beispiel Corticosteroiden,
Antihistaminika oder Antiseptika muss beachtet werden,
dass die Aufnahme von Stoffen über die Haut bei Kindern generell
erhöht ist, also grundsätzlich die Gefahr von Überdosierungen
besteht (16). So ist während der gesamten Kindheit die perkutane
Absorption relativ zu Erwachsenen höher, was sich auf eine Verstärkung
einerseits der kutanen Perfusion, andererseits der Hydratation
der Epidermis zurückführen lässt. Bei Frühgeborenen ist die
Absorption noch mehr gesteigert. Grund ist hier vermutlich das
extrem dünne Stratum Corneum. Dazu kommt, dass die relative
systemische Exposition gegenüber topischen Arzneiformen insgesamt
höher liegt, da das Verhältnis von Körperoberfläche zu Körpermasse
bei Säuglingen und Kleinkindern deutlich größer ist als
bei Erwachsenen (16).
Entwicklungsabhängige Besonderheiten in der Lungenarchitektur
und der ventilatorischen Kapazität verändern die Deposition und
damit die systemische Absorption inhalativ verabreichter Arzneistoffe
(16). Dessen ungeachtet konzentrieren sich die meisten
aktuellen Studien auf technologische Aspekte der Arzneiformen statt
auf das altersabhängige Ausmaß der pulmonalen Absorption. Die
Therapieverbesserung, die sich aus der kontinuierlichen Neuentwicklung
und Optimierung von Inhalatoren ergibt, bleibt dabei meist
Erwachsenen oder zumindest älteren Kindern vorbehalten.
Verteilung von Arzneistoffen
Die Verteilung von Arzneistoffen wird bei Neugeborenen und jüngeren
Säuglingen durch eine insgesamt erhöhte Hydrophilie des Körpers
charakterisiert: Sowohl das Volumen an Extrazellulärwasser als
auch das an Gesamtkörperwasser sind im Vergleich mit Erwachsenen
erhöht, gleiches gilt für den Wasseranteil der Fettspeicher. Bei
einer körpergewichtsbasierten Arzneistoffdosierung führt dies zu
erniedrigten Plasmaspiegeln hydrophiler Substanzen (16).
Der Grad der Hydrophilie eines Stoffes bestimmt neben der Verteilung
in den verschiedenen Kompartimenten des Körpers auch die
Wechselwirkung mit Plasmaproteinen. So enthält das Blut Neuge-

orener und junger Säuglinge weniger Albumin; dies führt zu erhöhten
Konzentrationen von Substanzen mit hoher Eiweißbindung.
Fetales Albumin zeigt eine reduzierte Bindungsaffinität für schwache
Säuren. Hierdurch sowie durch eine erhöhte Konzentration an endogenen
Substanzen wie beispielsweise Bilirubin oder freien Fettsäuren,
die mit Arzneistoffen um Bindungsstellen an Plasmaeiweißen
konkurrieren können, wird die Plasmakonzentration dieser
Pharmaka weiter erhöht (16).
Metabolisierung von Arzneistoffen über die Leber
Mit dem Reifegrad der Leber verändert sich auch die Aktivität der
Leberenzyme und über diese die Metabolisierung und Ausscheidung
vieler Arzneistoffe. Diese Entwicklungen können von den einzelnen
Enzymen zeitlich stark versetzt durchlaufen werden, was zu einer
großen Komplexität der Reifungsvorgänge führt (16). Besonders
deutlich wird diese Vielfalt des Stoffwechsels an der entwicklungsabhängigen
Aktivität der arzneistoffabbauenden Cytochrom P450-
Enzyme (CYP 450). Das Isoenzym Cytochrom P450 3A7 (CYP3A7)
kommt vorwiegend in der Leber des Fötus vor, doch fällt seine Aktivität
kurz nach der Geburt steil ab und erreicht binnen weniger Tage
Werte unterhalb der Nachweisgrenze. Im Gegensatz dazu werden die
Isoenzyme CYP 2E1, 2D6, 2C9 und 2C19 innerhalb der ersten Stunden
nach der Geburt aktiviert. Bei CYP 1A2 dauert es bis zu drei
Monate, bis die volle Aktivität erreicht ist (Abbildung 4).
Diese Entwicklung der Enzyme spiegelt sich unmittelbar in der Ausscheidungsgeschwindigkeit
von Arzneistoffen wider. Die Clearance,
also das Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit von der betreffenden
Substanz befreit wird, stellt damit einen stark entwicklungsabhängigen
Parameter dar. So ist die Plasmaclearance von intravenös
appliziertem Midazolam, einem kurzwirksamen Benzodiazepin, das
im Rahmen der Prämedikation von Operationen eingesetzt wird, primär
eine Funktion der hepatischen CYP 3A4- und CYP 3A5-Aktivität.
Sie erhöht sich während der ersten drei Lebensmonate von 1.2 auf
9 ml pro Minute pro kg Körpergewicht.
Ein weiteres Beispiel bilden die Enzyme CYP 2C9 und CYP 2C19, die
für die Biotransformation des Antiepileptikums Phenytoin verantwortlich
sind. Die Halbwertzeit von Phenytoin ist bei Frühgeborenen
um den Faktor zehn höher als bei Neugeborenen. Beträgt sie beim
Frühgeborenen noch etwa 75 Stunden, vermindert sie sich auf etwa
Copyright: T. Junker
Abbildung 3: Veränderungen der gastrointestinalen Funktionen von der Geburt bis zum Erwachsenenalter (16)
Zertifizierte Fortbildung
20 Stunden im reifen Neugeborenen und sinkt dann während der
ersten Lebenswoche auf etwa 8 Stunden ab. Die maximale
Geschwindigkeit der die CYP 2C9-Aktivität widerspiegelnden Phenytoinmetabolisierung
vermindert sich von durchschnittlich 14 mg pro
Tag pro kg Körpergewicht bei Säuglingen auf bis zu 8 mg pro Tag
bei jungen Erwachsenen. Diese bedeutsamen Unterschiede müssen
sich für eine erfolgreiche Therapie in den täglichen Dosierungsregimen
widerspiegeln (16).
Auch Carvedilol, ein Betarezeptorblocker mit vasodilatierenden
Eigenschaften, wird über verschiedene CYP-Enzyme verstoffwechselt
(17). Er wird bei Kindern zur Behandlung von Herzinsuffizienz eingesetzt,
wie sie in Folge angeborener Herzfehler auftreten kann. Das
Wissen um eine bei Säuglingen gegenüber Erwachsenen höhere
Copyright: T. Junker
Abbildung 4: Veränderung der Aktivität von CYP-Enzymen in
Abhängigkeit vom Lebensalter, dargestellt als Vielfaches der
Normwerte für Erwachsene (16).
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PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT
Clearance hat dabei große praktische Relevanz für die Therapie, da
hier nur Erfolge erzielt werden können, wenn eine ausreichend hohe
Dosierung gewählt wird (18).
Elimination von Arzneistoffen über die Niere
Die Nierenfunktion übt einen wesentlichen Einfluss auf Arzneistoffe
mit vorwiegend renaler Ausscheidung aus. Deshalb ist es von großer
Bedeutung, dass es sich bei der Reifung der Niere um einen
dynamischen Prozess handelt, der mit der Geburt nicht abgeschlossen
ist, sondern von da an noch mehrere Monate andauert. Die
Nephrogenese selbst erstreckt sich von der neunten bis zur 36.
Gestationswoche; nach der Geburt verändert sich insbesondere der
renale Blutfluss. Die Filtrationsrate erhöht sich in den ersten zwei
Wochen sehr schnell und steigt bis zum Lebensalter von 8 bis 12
Monaten stetig an. In ähnlicher Weise ist auch die tubuläre Sekretion
unmittelbar nach der Geburt noch unreif und entwickelt sich
innerhalb des ersten Lebensjahres vollständig. Auch diese entwicklungsabhängigen
Parameter nehmen zwangsläufig großen Einfluss
auf die Clearance eines Arzneistoffes.
Die Auswirkungen der Korrelation von renaler Filtrationsrate und
Clearance zeigt sich in dem besonderen Dosierungsschema des Aminoglykosids
Tobramycin für Frühgeburten: Während das Antibiotikum
bei Neugeboren täglich appliziert wird, darf die Gabe bei Frühgeborenen
nur alle zwei Tage erfolgen, da es ansonsten durch die
altersbedingt beschränkte renale Elimination zu Überdosierungen
kommt. Durch die geringe therapeutische Breite und die vergleichsweise
hohe Toxizität der Aminoglykosidantibiotika besteht die
Gefahr irreversibler Nierenschäden und Hörverluste.
Ein weiteres Beispiel stellt Sotalol dar, der als Betarezeptorblocker
und Klasse-III-Antiarrhythmikum zur Therapie supraventrikulärer
Herzrhythmusstörungen bei Kindern eingesetzt wird (19). Bei Säuglingen
gilt die Pharmakotherapie als Therapie erster Wahl, da hier
Katheterablationen aufgrund der kleinen anatomischen Strukturen
nicht sicher durchführbar sind. Auch Sotalol wird vorwiegend über
die Niere ausgeschieden, und zwar von Neugeborenen aufgrund der
unreifen Nierenleistung langsamer als von Erwachsenen. Bei körpergewichtsbezogener
Dosierung linear zur der von Erwachsenen
entstehen bei Säuglingen etwa dreifach höhere Plasmakonzentrationen
(20). Wird die Dosierung bei Neugeborenen daher nicht entsprechend
niedriger gewählt, kann als unerwünschte Wirkung eine
übermäßige Verlängerung der QT-Zeit im Oberflächen-Elektrokardiogramm
auftreten und es besteht ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche
Torsade-de-pointes-Arrhythmien (19, 21).
Problematik des Zulassungsmangels
Die hier dargestellten Besonderheiten der Aufnahme, Verteilung,
Verstoffwechslung und Ausscheidung von Arzneistoffen bei Kindern
zeigen, wie wichtig es ist, klinische Studien nicht nur für Erwachsene
durchzuführen. Dabei ist eine Zweiteilung des Patientenkollektives
in Volljährige und Nichtvolljährige bei weitem nicht ausreichend;
so werden gemäß der Einteilung der International Conference on
Harmonisation (ICH) fünf verschiedene Altersklassen unterschieden,
um den verschiedenen Entwicklungsstadien gerecht zu werden
(Tabelle 2). Denn Prozesse wie die oben genannten Metabolisierungen
verlaufen weder linear noch korrelieren sie untereinander;
Häufigkeit der
Verordnung (Rang)
1
2
3
4
5
Marburg, D
Arzneimittel Anteil Off-label [%]
Budesonid 83
Salbutamol 47
Xylometazolin 53
Paracetamol 35
Chloralhydrat 100
zusätzlich unterliegen sie starken interindividuellen Schwankungen.
Bei jüngeren Kindern überlagern sich diese Effekte am stärksten. Mit
anderen Worten: Je kleiner das Kind, desto schlechter die Datenlage
und desto schwieriger und risikoreicher die Therapie.
So sind selbst solche Arzneimittel, die eine Zulassung „für Kinder“
besitzen, bei näherem Hinsehen oft nur für Patienten ab dem Kleinkind-
oder gar Grundschulalter geeignet. Für Säuglinge, noch stärker
für Neugeborene und in besonderem Ausmaß für Frühgeborene
bleibt meist nur der so genannte „Off-label-use“, das heißt der Einsatz
ohne Zulassung. Während er bei von Kinderärzten ambulant
verschriebenen Arzneimitteln rund 13% ausmacht (22), liegt der
Anteil im stationären Bereich bei zwei Dritteln (23). Auf Neugeborenen-Intensivstationen
erhalten etwa 90% der Babys eine für ihre
Therapie nicht zugelassene Medikation (24) (Tabelle 3). Hierbei
obliegt es dem Arzt, meist auf Grundlage mehr oder weniger spärlicher
Erfahrungswerte das richtige Dosierungsschema zu finden.
Dies bedeutet eine dramatische Erhöhung zum einen der Gefahr von
Intoxikationen durch Überdosierung, zum anderen der Gefahr von
wirkungslos verlaufenden Behandlungen im subtherapeutischen
Bereich, durch welche unter Umständen kostbare Therapiezeit verloren
geht, oder, wie im oben genannten Beispiel der Antibiotika,
auch das Risiko der Resistenzentwicklung erhöht wird.
Kategorie Alter
Frühgeborene < 36 SSW, 0 – 27 Tage
Neugeborene 0 – 27 Tage
Säuglinge/Kleinkinder 28 Tage – 23 Monate
Kinder 2 – 11 Jahre
Jugendliche 12 – 17 Jahre
Tabelle 2: Altersklassifikation nach der
International Conference on Harmonisation (ICH)
Die Erfahrungen, die der therapierende Arzt im Off-label-use sammelt,
verbleiben meist bei ihm oder der entsprechenden Krankenhausstation
und können somit weder zentral gesammelt noch systematisch
ausgewertet werden. Auf diese Weise können vorhandene
Wissensbruchstücke nicht zusammengefügt und zum Nutzen anderer
Patienten veröffentlicht werden. Es kommt dazu, dass an verschiedenen
Orten die gleichen Ansätze immer wieder „neu ausprobiert“
werden – mit allen genannten potentiellen Gefahren.
Neue gesetzliche Bedingungen
Die Sensibilität für diese Problematik hat in den letzten Jahren in
Fachkreisen und Öffentlichkeit stark zugenommen. Dem haben die
beiden führenden Arzneimittelzulassungsbehörden, zuerst die Food
and Drug Administration (FDA) der USA und dann die European
Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) Rechnung
getragen, indem sie einen Richtungswechsel in der Gesetzgebung
eingeschlagen haben. Dieser führt die Arzneimitteltherapie für Kinder
aus der oben skizzierten Grauzone des Off-label-use, indem
Anreize geschaffen werden, Arzneimittelstudien im Kindesalter im
Rahmen der Gesetzgebung durchzuführen. So können durch die
Neuerungen seit Inkrafttreten der 12. Novelle des Arzneimittelgesetzes
Studien an pädiatrischen Patienten erstmals auch dann durchgeführt
werden, wenn kein direkter Nutzen für den individuellen
Rotterdam, NL
Arzneimittel Anteil Off-label [%]
Heparin 100
Pancreatin 100
Spironolacton 100
Furosemid 89
Tobramycin 94
Derby, UK
Arzneimittel Anteil Off-label [%]
Cyclizin 90
Salbutamol 64
Morphin 79
Ipratropium 100
Diazepam 100
Tab. 3: Prozentualer Anteil des Off-Label-Einsatzes an den jeweils fünf häufigsten Verordnungen in drei europäischen Kinderkliniken.
Über einen Zeitraum von vier Wochen wurde die Medikation der Patienten im Alter von vier Tagen bis 16 Jahren erfasst (23).

Patienten, wohl aber für das Patientenkollektiv erwartet wird (26).
Die eingangs vorgestellte Verordnung der Europäischen Kommission
hat bereits die Zustimmung des Europäischen Rates erhalten, so
dass mit ihrem Inkrafttreten 2007 zu rechnen ist. Sie macht die Vorlage
von Daten aus pädiatrischen Studien zur Zulassungsvoraussetzung
(1). Bei Präparaten, die aufgrund ihrer langen Entwicklungszeit
eine Verlängerung des Patentschutzes erhalten haben, kann dieses
Schutzzertifikat als Ausgleich für den Mehraufwand der pädiatrischen
Untersuchungen um weitere sechs Monate verlängert werden.
Der besondere finanzielle Reiz besteht darin, dass eine solche Verlängerung
nicht nur für die neue, sondern für alle Indikationen des
betreffenden Arzneimittels gilt und auch gewährt wird, falls die
Zulassungserweiterung auf Grund negativer Studienergebnisse nicht
zustande kommt. Im Fall der Generika fällt die Erteilung einer neuen
Kinderzulassung unter die Regelung der Paediatric Use Marketing
Authorisation (PUMA). Hier verhindert ein zehnjähriger „Unterlagenschutz“,
dass Mitbewerber die Studienergebnisse verwenden und
eine identische Zulassung beantragen können. Bei Wirkstoffen
gegen extrem seltene Erkrankungen, so genannten „Orphan drugs“,
ist sogar eine Marktexklusivität von zehn Jahren möglich (1,2).
Wie erfolgversprechend dieses Konzept tatsächlich ist, zeigen Erfahrungen
aus den USA. Mit dem Food and Drug Administration Modernization
Act wurde dort 1997 ein Gesetz verabschiedet, das gemeinsam
mit dem Best Pharmaceuticals for Children Act aus dem Jahr
2002 ein Belohnungssystem für die Durchführung spezieller pädiatrischer
Untersuchungen festlegt. Die Folge war ein sprunghafter
Anstieg der Zahl an Kinderstudien: Während in den sieben Jahren
vor der Gesetzesänderung nur elf solcher Studien durchgeführt worden
waren, erhöhte sich die Zahl in den darauffolgenden Jahren auf
über 250. Interessanterweise führten die Untersuchungen in etwa
40% der Fälle zu einer Verweigerung der Zulassung (25). Lag dies
Zertifizierte Fortbildung
in einem Teil der Fälle an einem Mangel an aussagekräftigen Daten,
so zeigte der Teil, der mit ausreichenden Daten unterfüttert war,
dass die Unterschiede der Arzneimittelwirkungen zwischen Kindern
und Erwachsenen noch um einiges größer waren als erwartet. So
konnte für einige Präparate, obwohl sie zum Teil seit langer Zeit „offlabel“
eingesetzt wurden, die Wirksamkeit für bestimmte Altersgruppen
nicht nachgewiesen werden, oder es überwog der Anteil
unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Für andere Präparate wurde
belegt, dass je nach Alter unter Umständen enorme Abweichungen
von der körpergewichtsadaptierten Dosierung nötig sind (25).
Ein Beispiel, in dem die Durchführung einer solchen Studie in den
USA zur Rücknahme einer bestehenden Zulassung führte, bildet
Betamethason. Es wurden mehrere Formulierungen zur topischen
Anwendung für unterschiedliche Indikationen untersucht. Je nach
Präparat entwickelten 23 bis 73% aller pädiatrischen Patienten eine
Nebennierenrindenatrophie, weshalb die Zulassung für Kinder unter
zwölf Jahren nicht erteilt bzw. sogar eine bestehende Zulassung eingeschränkt
wurde und nun nur noch die Anwendung bei Erwachsenen
umfasst (25). Wie oben beschrieben, ist die perkutane Absorption
während der Kindheit relativ erhöht, so dass ein besonderes
Risiko unerwünschter Wirkungen durch unerwartet hohe Exposition
besteht.
Parallel zu dieser Entwicklung im Bereich der gesetzlichen Neuerungen
sind in den letzten Jahren in den klinisch-pharmakologischen
Forschungsgebieten neue Techniken wie pharmakokinetisch-pharmakodynamisches
Modelling, Populationspharmakokinetik und klinische
Studiensimulation entwickelt worden. Diese Techniken eröffnen
die Möglichkeit, den Informationsgewinn einer klinischen Studie
zu steigern. Sie tragen, neben den traditionellen Konzepten der
Arzneimittelentwicklung, dazu bei, schneller effektivere und sicherere
Arzneimitteltherapien zu entwickeln.
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PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT
Ausblick
Vor diesem Hintergrund der modernen Studienkonzepte und der veränderten
Gesetzeslage wird es zukünftig verstärkte Bemühungen um
Zulassungen für Kinder geben. Der dazu nötige Bewußtseinswandel
auf diesem Gebiet hat bereits stattgefunden, und mit Hilfe der finanziellen
Anreize, die die neue EU-Verordnung festlegt, wird es in
absehbarer Zeit eine deutliche Verbesserung der bis jetzt rückständigen
Arzneimittelversorgung von Kindern geben. Klinische Studien
in der Pädiatrie werden dabei auf dem Weg zu dem Ziel, die moderne
Pharmakotherapie auch für Kinder verfügbar zu machen, weiter
an Bedeutung gewinnen.
Literatur
(1) Europäische Kommission, „Original Proposal COM(2004) 599“,
http://europa.eu.int/eur-lex/lex/LexUriServ/site/de/com/2004/com2004_ 0599de01.pdf.
(2) Europäische Kommission, „Modified Proposal COM(2005) 577“, http://europa.eu.int/eur-lex/lex/LexUriServ/site/de/com/2005/com2005_
0577de01.pdf.
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e.V.“, Chemotherapie Journal 13 (2004), 115-133.
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www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2005/NEW01280.html.
(26) Bundesgesetzblatt I, „12. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom
30.Juli 2004“, BGBl I, 2031.
Korrespondenz
Prof. Dr. med. Stephanie Läer
Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie,
Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf, Universitätsstraße 1,
40225 Düsseldorf, Tel. 0211 81 13664, FAX 0211 81 10741,
E-Mail: stephanie.laeer@uni-duesseldorf.de
Die Autorinnen
Anne-Kristina Frobel
wurde 1980 in Cambridge geboren. Nach ihrem Schulabschluss
im Jahr 2000 in Wuppertal begann sie in Düsseldorf ihr Pharmaziestudium,
das sie 2004 abschloß. Das Praktische Jahr
absolvierte sie in Leicester (UK) an der Universität und in einer
öffentlichen Apotheke. Seit Januar 2006 arbeitet sie an der Universität
Düsseldorf unter der Leitung von Frau Prof. Dr. med S.
Läer an ihrer Dissertation im Fach Klinische Pharmazie und
Pharmakotherapie.
Univ.-Prof. Dr. med.
Stephanie Läer
Stephanie Läer studierte Pharmazie und Medizin an den Universitäten
Braunschweig und Göttingen (1983 bis 1992). Sie
erhielt die Approbation als Apothekerin 1988 und die als Ärztin
1994. Im gleichen Jahr promovierte sie an der Universität
Göttingen. Als wissenschaftliche Mitarbeiterin im Universitätsklinikum
Hamburg-Eppendorf erwarb sie 2000 den Facharzt für
Experimentelle Pharmakologie und Toxikologie und 2002 den
Facharzt für Klinische Pharmakologie. Im Jahr 2001 habilitierte
sie mit dem Thema: Untersuchungen zur Therapie von Herzrhythmusstörungen
und Herzinsuffizienz mit Betarezeptorblockern
bei Kindern. Nach einem Auslandsaufenthalt im Rahmen
ihres Heisenberg-Stipendiums 2003 und 2004 in den USA
erhielt sie einen Ruf an die Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
für das Fach Klinische Pharmazie. Zu ihren Aufgaben gehören
der Aufbau dieses Lehrgebietes und die Ausgestaltung des
Prüfungsfaches an der Heinrich-Heine-Universität. Ihre Forschungstätigkeit
besteht u.a. in der Optimierung der Arzneimitteltherapie
für Kinder. Sie untersucht dabei den Verlauf der
Arzneimittelwirkung, die Arzneimittelkonzentration sowie die
genetische Disposition für den Arzneimittelstoffwechsel und
nutzt diese Untersuchungen für Simulationen von klinischen
Studien. Für ihre Forschungsarbeiten wurde sie u.a. mit dem
Preis der Dr. Martini Stiftung und dem Preis des Bundesverbandes
Herzkranke Kinder ausgezeichnet. Ihre bisherigen Forschungstätigkeiten
wurden u. a. von der Deutschen Herzstiftung,
der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem
Bundesministerium für Bildung und Wissenschaft unterstützt.

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1. Die Pharmakokinetik beschreibt
A)� den Verlauf von Laborparametern über die Zeit.
B)� den Verlauf von erwünschten Arzneimittelwirkungen über die Zeit.
C) � den Verlauf von Arzneistoffkonzentrationen über die Zeit.
D)� den Verlauf von unerwünschten Arzneimittelwirkungen
über die Zeit.
2. Die Pharmakodynamik beschreibt
A)� die Wirkung eines Arzneistoffs in Abhängigkeit von seiner
Konzentration.
B)� die Konzentration eines Wirkstoffs in Abhängigkeit von der Zeit.
C) � die Energie eines Arzneistoffs in seiner Arzneiform.
D)� die Energie eines Arzneistoffs nach seiner Auflösung.
3. Die Nierenfunktion eines Organismus
A)� bleibt während des gesamten Lebens unverändert.
B)� wird nur durch Erkrankungen beeinflusst.
C) � entwickelt sich auch noch nach der Geburt.
D)� zeigt nur beim alten Menschen eine Einschränkung.
4. Arzneistoffe, die rein renal ausgeschieden werden,
sollten für Neugeborene
A)� in der Dosis nicht angepasst werden.
B)� in der Dosis entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden.
C) � gar nicht eingesetzt werden.
D)� nur nach Rücksprache mit einem Spezialisten für
pädiatrische Pharmakotherapie eingesetzt werden.
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5. Die Leber
A)� zeigt unmittelbar nach Geburt mit all ihren Enzymsystemen
ihre volle Funktion.
B)� zeigt 1 Monat nach der Geburt mit all ihren Enzymsystemen
ihre volle Funktion.
C) � zeigt 2 Monate nach der Geburt mit all ihren Enzymsystemen
ihre volle Funktion.
D)� zeigt keine gleichzeitige Entwicklung aller ihrer Enzymsysteme
nach der Geburt.
6. Die Körpergewichtsbezogene Dosierung bei Säuglingen
A)� ist immer kleiner als bei Jugendlichen.
B)� kann auch größer sein als bei Jugendlichen.
C) � ist immer gleich hoch im Vergleich zu Jugendlichen.
D)� ist immer kleiner als bei Neugeborenen.
7. Das Cytochrom P450 3A7 Isoenzym
A)� ist das wichtigste Arzneimittel abbauende Enzym im
erwachsenen Organismus.
B)� kommt vorwiegend in der Leber des Fötus vor.
C) � gehört zum Phase-II-Stoffwechsel des Organismus.
D)� hat im Menschen keine Bedeutung.
8. Die Pharmakodynamik eines Arzneistoffs
A)� ist von den Entwicklungsvorgängen des Organismus
nicht beeinflusst.
B)� unterliegt ebenso wie die Pharmakokinetik altersabhängigen
Entwicklungsprozessen.
C) � ist vielfach schon in der Literatur beschrieben.
D)� bezieht sich nur auf unwichtige Arzneistoffwirkungen.
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