Therapie des fortgeschrittenen Zervixkarzinoms und der Rezidive

FIGO III-IV – Überleben nach RX-CT©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.GOG 125(n=27/5)RTOG 85-15(n=25)GOG 120(n=526)GOG 165(n=316)PFS 5y-OS [CI] FIGO Autor24 38 III-IVa Varia et al.41 39 III-IVa John et al.58 60 IIb-IVa Rose et al.57 (4j) 64 (4j) IIb-IVa Lanciano etal.Mit state-of-the-Art Radiochemotherapie 5y-OS zwischen 40-60% bei FIGO III-IVRose et al., JCO 2007Morris et al. NEJM 1999John et al., Gyn Onc 1996Varia et al., Int J Rad Onc 1998Lanciano et al., JCO 2005

028Lymphknotenstatus©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.• Ca. 15-30% pos. paraaortale LK beifortgeschrittenem Zervix-CA• entscheidender prognostischer Bedeutung• von besonderer Bedeutung fürTherapieplanung (extended field radiation)

Operatives LK-Staging©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.• kombinierte Analyse 3 GOG Studien(GOG 85, 120, 165)• n=685 Patientinnen FIGO IIb-IVaohne bekannte paraaortaleMetastasierung• GOG 85/120 extraperitonealesparaaortales LK-Sampling obligat,GOG125 bei neg. LK in derBildgebung• chirurgischer vs. alleinigemradiologischen Ausschluss pos. LKInvasives Staging FIGO III u. IV mit PFS und OS VorteilGold 2008, Cancer

LSK Staging und Zeit bis Beginn der RCT©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.Minimal-invasives Staging verzögert RCT im Schnitt um ca. 10TageGouy 2012, Lancet Oncol

Operatives paraaortales LK-Staging -Cochrane©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.1 randomisierte Studie (Lai et al. 2003)n=61 PatientinnenFIGO IIb-IVaKlinisches Staging (CT/MRT) vs. OperativesStaging (LSK v LAP)In dieser Studie schlechteres PFS und OS in der operativenStaging Gruppeaber:Bias: inadäquate LNE, unbalancierte Gruppen(höhere Rate FIGO III), unterschiedliche Rate an C+RTBrockbank E et al., The Cochrane Collaboration 2013

Algorithmus:Stadium III©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.S2k-LeitlinieZervixkarzinomVersion 201.02.08FIGO IIIOperativesStagingRadio-Chemotherapie

Versorgungsrealität 2012 in Deutschland- FIGO IVa©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.Mangler et al. , Geburtsh Frauenheilkunde 2013

FIGO IVa und primäre Radio-Chemo-Therapie©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.• kombinierte Analyse 4 GOGStudien (GOG 56, 85, 120, 165)• n=51 Patientinnen FIGO IVa mitprimärer Radio-Chemotherapie• Medianes PFS 10,1 Monate,medianes OS 21,2 Monate, 3-Jahres Überleben 32%• Begleitende Cisplatin-basierteCT (n=21) ohne Effekt aufOS/DFS (cave: Power!)Ergebnisse RCT bei FIGO IVa schlechter als für FIGO IIIRose PG et al., Gyn Onc, 2011

Primäre Strahlentherapie FIGO IVa - Fisteln©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.n=305-y OS 42% beikurativer Intention22% mit FistelbildungBiewenga P et al., Int J Gyn Cancer 2010

Primäre Exenteration FIGO IVa©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.n=3543% 5-y OS (15% pN1)OP-Dauer 442min50% minorcomplications22% Re-OPn=14 (40%) N+ mitadjuvanter RCTForner und Lampe, Am J Obstet Gynecol 2011

Primäre Exenteration FIGO IVa©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.Beste Ergebnisse hinsichtlich Überleben beinodal-negativen PatientinnenRate an nodal-positiver Patientinnen FIGO IVazwischen 30 und 63%Fernmetastasen als erstes Rezidiv bei bis zu43% d. Pat.Rose PG et al., Gyn Onc 2011Quinn MA et al., Int J Gynecol Obstet, 2006

Vorgehen FIGO IVa©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.• Individuell• Primäre Exenteration als Option inausgewiesen Zentren• OP-Benefit v.a. bei nodal-negativenPatientinnen -> LSK Staging• Bei prim. OP dennoch hoheWahrscheinlichkeit einer adjuvantenRCT

Algorithmus:Stadium IV©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.S2k-LeitlinieZervixkarzinomVersion 201.02.08Tumor aufKleinesBeckenbeschränktGgf. Exenterative Operation(Allgemeinzustand, Alter,BegleiterkrankungenFIGO IVOperativesStagingRadio-ChemotherapieTumorüberschreitetKl. BeckenAlternativ(Wunsch der Patientin, Allgemeinzustand, erhöhtes OP-Risiko)

©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.Vorgehenrezidiviertes Zervixkarzinom

Rezidivmuster nach radikaler Hysterektomie©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.Variables n %Pattern of recurrenceCentral orvaginalSurvival afterrecurrence (SAR)(mo) mean + SE5-yearsurvivalrate27 25.5 82.24 ± 11.45 57.3p-valuePelvic 22 20.8 58.79 ± 10.28 41.82 < 0.001Pelvic anddistant7 6.6 18.40 ± 5.55 0Distant a 50 47.2 23.21 ± 5.74 10.9n=121 Patientinnen mit rezidiviertem Zervix-CA nach radikaler HEQiu JT et al., Gyn Onc 2012

Rezidivtherapie©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.Individuelles Vorgehen unterBerücksichtigung von:• Initialer Therapie• Lokalisation des Rezidivs (lokal u/ometastatisch)• Performance Status

Rezidivtherapie©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.RezidivZ.n.radikaler HEZ.n. RT-CT(+/- HE)LokalesRezidivBW-RezidivParaaort.LK-RezidivM1 oder lokalinop. + keineRT möglichLokalesRezidivBW-RezidivParaaort.LK-RezidivIORTExenteration RT/CT LEERSystemtherapie

Isolierte paraaortale Metastasen©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.Schlechte Prognose (5J-OS 0-27%)Hong JH, Int JRad Ocol Biol Physics 2004Radiochemotherapie falls möglich29% d. LK-Metastasen > 2 cm werdenmittels RCT nicht sterilisiertVigliotti AP, Int J Rad Oncol Biol Physics 1992-> Operation / Resektion

Isolierte Metastasen©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.Bei isolierten Metastasen (Pulmo etc.)Operation / Resektion erwägenLim MC et al., Gyn Onc 2010

Lokalrezidiv©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.RT-CT bei zentralem oder BW-Rezidiv mit 5-JÜberleben zwischen 6 u. 77% je nachLokalisationZentrales Rezidiv am Scheidenabschluss gut zukontrollieren (5-J OS zwischen 50-70%)Pelvine LK-Metastasen prognostisch ungünstigFriedlander M, Oncologist 2002Ijaz et al., Gyn Onc 1998Jain P, Clin Oncol 2007

©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.Pelvine Exenteration

Pelvine Exenteration©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.• n=203 Pat. 1983-2002 mitpelviner Exenteration• n=133 Pat. mit lokalfortgeschrittenem oder rezidiv.Zervixkarzinom• 5-Jahres Überleben bei N0 undR0 >40%Beckenwandinfiltration mit hohem R1-RisikoMedianes Überleben lediglich 1 Jahr in dieser GruppeFleisch et al., J Surg Onc 2007

Pelvine Exenteration -Ergebnisse Serien d. letzten 20 Jahre©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.AuthorNumber ofpatients (n°)Intraoperativenumber ofdeaths n° (%)Number ofpatients aliveafter 5-yearfollow-up n° (%)Stanhope (1990) 133 9 (6.7) 54 (41)Crozier (1995) 105 11 (10) 40 (38)Magrina (1997) 101 7 (6.7) 41 (41)Berek (2005) 75 3 (4) 41 (56)Goldberg (2006) 103 1 (1) 50 (48)Marnitz (2006) 35 2 (5.5) 10 (27)Teran-Porcayo(2006)42 2 (4.7) 27 (66)Fleisch (2007) 203 4 (1.9) 43 (21)Maggioni (2009) 62 0 (0) 32 (51.6)Spahn (2010) 43 0 (0) 15 (34.8)Fotopoulou (2010) 47 4 (8.5) n.a.Jurado (2010) 48 2 (4.2) n.aSchmidt (2012) 282 (5%) (41%)SUBTOTAL (last20 years)997 45 (4.5) 353 (35.4)nach: Peiretti et al., Surg Onc 2012

IORT©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.Rationale: Dosis-Wirkungs-Beziehung hinsichtlich lokalerKontrolle, Limit Morbidität• n=86 Pat. MAYO-Clinic 1980-2010 mit• lokal rezidiviertem (n=73, 85%) oder• primär fortgeschrittenem (n=13, 15%)-Zervixkarzinom• Beckenwandinfiltration u/o extensiveparaaort. LK-Metastasierung• Intraop. Boost-Bestrahlung (15Gy) beiclose margins oder R1-Situation im SSMittl. Überleben ca. 1.2a, Benefit v.a. bei tumorfreiem Intervall >6mou. in Kombination mit Exenteration u. periop. RX/CTBarney et al., Rad Onc 2013

(L)EER©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.• monoinstitutionelle Studie• n=91 Pat. mit lokalfortgeschrittenem (IIb-IVa)CA d. Zervix (u. Vagina)• n=60 mit Z.n. RT/CTHöckel et al., Int J Gyn Cancer 2010

(L)EER©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.Höckel et al., Int J Gyn Cancer 2010

(L)EER©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.Definitive lokale Tumorkontrolle in 92% d. Fälle, 5j-OS 61%Höckel et al., Int J Gyn Cancer 2010

Rezidiv/Metastasen I©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.S2k-LeitlinieZervixkarzinomVersion 201.02.081. Zentrales Rezidiv: Bei fehlendem Hinweis aufFernmetastasen besteht in Abhängigkeit von derLokalisation die Möglichkeit einer vorderen (bei Befallder Blase) bzw. hinteren (bei Befall des Rektums) bzw.vollständigen Exenteration.2. Beckenwandrezidiv: Falls bislang lediglich eineoperative Behandlung erfolgte, simultane Radio-/Chemotherapie. Bei bereits erfolgter Radio-/Chemotherapie sind in Einzelfällen spezielleOperationsverfahren (z.B. LEER) ggf. in Kombination miteiner interstitiellen Radiotherapie (IORT) möglich. DieseVerfahren sind experimentell.

Rezidiv/Metastasen II©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.S2k-LeitlinieZervixkarzinomVersion 201.02.083. Paraaortale Metastasen: In Einzelfällen ist bei isoliertenparaaortalen Lymphknotenmetastasen deren operativeEntfernung sinnvoll. Falls noch keineRadiotherapie/Radiochemotherapie erfolgte, ist diese indiziert.4. Tief sitzendes vaginales Rezidiv: Falls technisch möglich, isteine Kolpektomie sinnvoll oder, falls technisch möglich, eineRadio-/Chemotherapie mit einem zweiten Strahlenfeld kaudal.

Mehrfach-Metastasierung©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.Firstline Therapie („chemo-naiv“):Platinbasierte Kombinationschemotherapie

Mehrfach-Metastasierung©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.Firstline Therapie („chemo-naiv“):Folgende platinhaltige Kombinationen sind nebenCis + Paclitaxel wirksam (GOG 204):Cis + VinorelbineCis + GemcitabineCis + TopotecanCarboplatin + Paclitaxel sinnvolle Alternative zuCis + Paclitaxel (JCOG 0505)

Mehrfach-Metastasierung©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.Aktive Mono-Substanzen 2nd line:Dosierung ORR % AutorCarboplatin AUC 5 15Nab-PaclitaxelVinorelbine125 mg/m2, d1, 8, 15 q4w 2930mg/m2 weekly für 2 woq3wPaclitaxel 175mg/m2 q3w 20-25%15Ifosfamid 1,2g/m2 d1-5 q4w 22Weiss GR, Gyn Onc 1990Alberts DS, Gyn Onc 2012Morris, JCO 1998Lacava JA JCO 1997Muggia Gyn Onc 2004Mc Guire WP, JCO 1996Curtin JP, JCO 2001Kudelka AP AnticancerDrugs 1997Thighpen T Cancer 2003Topotecan 1,5mg/m2 d1-5 q3w 19Irinotecan 125mg/m2 q3w 15Pemetrexed 900mg/m2 q3w 15Bookman MA, Gyn Onc2000Lhomme C, JCO 1999Look KY, Gyn Onc 1998Miller DS, Gyn Onc 2008Lorusso D, Ann Oncol2010Wright JD, Management of recurrent or metastatic cervical cancer,UpToDate 2013

CT für Rezidive und Metastasen©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.Outcome orsubgroup titleSingle agent vs.combinationCis single agent vs.Cis doubletPlatinum-containingvs. non-platinumregimenPlatinum paclitaxel vs.platinum combination(non paclitaxel)In-field vs. out-fieldrecurrence patientswith platinumcontainingregimen# Studies n= RR (CI)10 1438 0.94 [0.57, 1.55]8 1368 0,94 [0.59, 1.5]3 413 1.33 [0.5, 3.54]2 587 1.47 [1.01, 2.15]6 1062 0.62 [0.46, 0.83]Scatchard K et al.: Chemotherapy for metastatic and recurrent cervical cancer.Cochrane Database of Systematic Reviews 2012

ASCO 2013 – GOG 240©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.4-armige randomisierte Phase III GOG-Studien=452 Patienten aus USA u. Spanien mit vorbehandeltemmetastasierten, rezidivierendem oder persistierendem Zervixkarzinomzwischen 2009 u. 2012Arm I (Pac + Cis)Arm 2 (Pac + Cis + Bev)Arm 3 (Pac + Topo)Arm 4 (Pac + Topo + Bev)InterimsanalyseCT + Bevacizumab mit Überlebensvorteil von 3,7 Monaten vs.CT alleine

Rezidiv/Metastasen III©AGO e.V.in der DGGG e.V.sowiein der DKG e.V.S2k-LeitlinieZervixkarzinomVersion 201.02.085. Palliative Chemotherapie:Eine palliative Chemotherapie muss diskutiert werden, wenneine Operation oder Radio- (Chemo-) Therapie eines Rezidivsoder von Metastasen nicht möglich ist.Bei lokalen Rezidiven im kleinen Becken bei Zustand nachRadio- oder Radio-Chemotherapie ist die Ansprechrate einerChemotherapie gering. Die Verbesserung im medianenÜberleben liegt bei unter 6 Monaten. Sinnvoll sindKombinationen von Cisplatin mit Paclitaxel und Cisplastin undTopotecan.