Hämochromatose (hereditäre, «primäre» Hämochromatose)

PRAXIS Continuous Medical Education Praxis 2007; 96: 2029–2036 2031Hämochromatose (hereditäre, «primäre» Hämochromatose)AbklärungsstrategieRoutinelaborGOT, GPT, alkalische Phosphatase, -GT, BSR, CRP, Kreatinin,Blutbild, NüchternglukoseErweitertes LaborJe nach Klinik sollten ergänzende Untersuchungen durchgeführtwerden:Bei anamnestischen/klinischen Hinweisen auf endokrinologischeVeränderungen: LH, FSH, Testosteron, TSH, fT4 und andere Hormonachsenbei HypophysenbeteiligungBei erhöhten Transaminasen: Standortbestimmung der Leberfunktionmittels Bilirubin, INR, Albumin. Zudem Alpha1-Fetoprotein(AFP)Bei Verdacht auf sekundäre Formen der Eisenüberladung weitereAbklärungen je nach Differentialdiagnose (Hepatitis-Serologieetc.)Weitere AbklärungenSonographie AbdomenMRI Leber: Beim Verdacht auf hepatozelluläres Karzinom oder beiKontraindikation für eine Leberbiopsie bei starker Eisenüberladungmit möglicher ZirrhoseBei kardialer Anamnese/Klinik: EKG,Thoraxröntgen, EchokardiographieBei Gelenkbeschwerden: Konventionelles Röntgen der betroffenenGelenkeDiagnosesichernde Untersuchungen1. Transferrinsättigung (Eisen/Transferrin, nüchtern)2. Ferritin3. Genotypenbestimmung (vgl. Diagnosekriterien)4. Leberbiopsie (vgl. Diagnosekriterien)ScreeningVorbemerkung: Die Prävalenz der homozygoten C282Y-HFE-Mutationwird in der Schweizer Bevölkerung bei etwa 0.5% vermutet,die Heterozygotie bei etwa 10%. Dieser doch sehr hohen Prävalenzgegenüber steht die sehr geringe klinische Penetranz bei Patientenmit homozygoten C282Y HFE-Mutation (was auf weitere genetischeprädisponierende Faktoren hinweist).Screening von Familienangehörigen bei einem Indexfall (C282Y homozygot):Indikation in jedem Fall gegeben. Hat der Indexfall Kinder,sollten zuerst beim Partner/Partnerin die HFE-Mutationenbestimmt werden; bei Wildtyp-Konstellation für das HFE-Gen(C282Y und H63D) sind die Kinder Träger und erkranken nicht.Besteht jedoch eine Heterozygotie für eines der beiden Allele, solltenbei den Kinder ab ca. 20 Jahren Eisenparameter und HFE-Gen-Mutationen bestimmt werden. Bei Geschwistern des Indexpatienten(welche ja zumindest eine Heterozygotie für das C282Y Allelhaben), kann man sich auf die Bestimmung der Eisenparameterbeschränken; bei Erhöhung sollte die HFE-Bestimmung erfolgen.Screening der Bevölkerung auf Eisenparameter und/oder HFE-Gen-Mutationen. Wird nicht empfohlen infolge sehr geringer klinischerPenetranz der Krankheit bei homozygoter C282Y-HFE-Gen-Mutation,und wegen Kosten und allgemeiner Verunsicherung derUntersuchten, unter anderem bezüglich Versicherungsabschlüssenresp. Krankenkassenprämien.

PRAXIS Continuous Medical Education Praxis 2007; 96: 2029–2036 2032Hämochromatose (hereditäre, «primäre» Hämochromatose)Diagnosekriterien/Pathophysiologie/DifferentialdiagnoseDiagnosekriterienDie hier besprochenen Diagnosekriterien beziehen sich aufeine «manifeste» hereditäre Hämochromatose.1. Transferrinsättigung 60% bei Männern, 50% bei Frauen:Bei jüngeren Patienten mit hereditärer Hämochromatose kanndie Transferrinsättigung schon erhöht sein, das Ferritin abernoch normal. Die Bestimmung der Transferrinsättigung ist nahrungsabhängigund einem starken zirkadianen Rhythmus unterworfen.Meist ist das Eisen aber bei Patienten mit hereditärer Hämochromatoseüber der Norm ( 28 µmol/l) und das Transferrinunter der Norm ( 25 µmol/l). Die Transferrinsättigungkann leicht aus Eisen und Transferrin berechnet werden = Eisen 0.5 / Transferrin (da 2 Eisenmoleküle an 1 Transferrinmolekülbinden).2. Serumferritin-Erhöhung 300 µg/l bei Männern, 200 µg/lbei Frauen: Widerspiegelt den Eisenspeicher. Da es aber auch einAkutphasenprotein ist, kann es z.B. bei Entzündungen oder Neoplasienerhöht sein. Deshalb sollte unbedingt CRP mitbestimmtwerden. Ebenfalls kann eine starke Hämolyse (Freisetzung vonFerritin der Erythrozyten) zu einem erhöhten Serumferritin führen.3. Leberwerte: Typischerweise zeigen Patienten mit hereditärerHämochromatose mit Eisenüberladung eine Transaminasenerhöhung(meist isolierte ALT-Erhöhung).4. Genotypenbestimmung: HFE-Mutation C282Y und H63D.Ohne klinische und laborchemische Anhaltspunkte für eine sekundäreUrsache einer Eisenüberladung (z.B. Thalassämie, vgl.Differentialdiagnose unten) sollte die HFE-Mutation bestimmtwerden.C282Y homozygot (C282Y/C282Y): In ca. 86% der Patienten(Schweizer Bevölkerung) mit hereditärer Hämochromatosenachweisbar. Bei erhöhten Eisenparameter und C282Y-Homozygotieist die Diagnose gesichert.C282Y heterozygot und H63D heterozygot (= Compound Heterozygotie):In ca. 4% der Patienten (Schweizer Bevölkerung) mit hereditärerHämochromatose nachweisbar. Die Eisenüberladung indiesen Patienten ist aber meist milder.Andere HFE-Genmutation-Konstellationen: H63D homozygotund C282Y wildtyp / C282Y heterozygot und H63D wildtyp /C282Y wildtyp und H63D heterozygot: Wird selten (wenige Prozente)auch bei Patienten mit hereditärer Hämochromatose gefunden,es ist aber unklar, ob diese Mutationskonstellationen perse zu einer Eisenüberladung führen. Man geht eher davon aus,dass andere Genmutationen allenfalls bei diesen Patienten eineRolle spielen.5. Leberbiopsie: Mit der Leberbiopsie kann die tatsächliche Eisenmengein der Leber mittels Eisenfärbung mikroskopisch undmittels Bestimmung der Eisenkonzentration im entnommenenLeberbiopsiezylinder biochemisch beurteilt werden. Bei Patientenmit hereditärer Hämochromatose mit Ferritinwerten über 1000µg/l und erhöhten Transaminasen ist eine Leberbiopsie zu erwägen,um den Fibrosegrad zu bestimmen, da bei ausgeprägter Fibroseoder Zirrhose das HCC-Risiko deutlich erhöht ist und engmaschigeUltraschall- und Alpha1-Feto-Protein-Untersuchungen(AFP) nötig sind. Bei Patienten ohne homozygote oder CompoundHFE-Genmutation und Verdacht auf Eisenüberladungsollte zur Diagnosesicherung eine Leberbiopsie durchgeführtwerden.6. Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie(MRI): Bei Kontraindikation für eine Leberbiopsie und Unsicherheitbezüglich der Diagnose einer Eisenüberladung kann eineCT des Abdomens (hyperdense Leber), vorzugsweise aber MRIder Leber (hypointense Leber) in Erwägung gezogen werden.PathophysiologieDie übliche Eisenmenge pro Tag in der (ausgewogenen) Nahrungbeträgt zirka 1–2 mg Häm-Eisen (Fleisch) und 10–15 mg nicht-Häm-Eisen (z.B. Eisensalze). Davon werden pro Tag ca. 1 mgbeim Mann und 1.5 mg bei der Frau absorbiert, was den täglichenEisen-Verlust (Darmepithel, Haut, Schweiss, Urin) ausgleicht.Bei Patienten mit hereditärer Hämochromatose jedochwerden bis zu 2–4 mg pro Tag aufgenommen (je nach Penetranzder Erkrankung), was somit zur progressiven Eisenüberladungführt. Bei der Aufnahme des Eisens im Duodenum/Jejunumspielen eine Vielzahl von Regulationsproteinen eine Rolle. DieFunktion des HFE-Proteins ist diesbezüglich noch nicht ganzklar. Das HFG-Gen liegt in der Membran der Darmzelle indirekter Nachbarschaft zum Transferrinrezeptor, scheint eineSensing-Funktion zu haben und informiert die Eisen-absorbierendeDarmzelle über das Körpereisen. Die C282Y- und H63D-Mutationen (s.u.) führen zu verminderter/fehlender Expressiondieses HFE-Proteins auf der Membranoberfläche, sodass die Eisen-absorbierendeDarmzelle von einem tiefen Körpereisen aus-

PRAXIS Continuous Medical Education Praxis 2007; 96: 2029–2036 2033Hämochromatose (hereditäre, «primäre» Hämochromatose)geht und vermehrt Eisen aufnimmt. Mit zunehmender Eisenaufnahmesättigt sich das zirkulierende Transferrin mit Eisen (steigendeTransferrinsättigung) und in der Folge wird das Eisen vorallem in Leber, Pankreas, Herz, Gelenken, Haut abgelagert, was zuBeschwerden führen kann (steigendes Ferritin).DifferentialdiagnoseAndere hereditäre Hämochromatoseformen (primäre Formen)Es gibt weitere hereditäre Hämochromatoseformen ohne HFE-Assoziation (z.B. juvenile Hämochromatose), welche hier wegenihrer Seltenheit nicht besprochen werden.Andere Erkrankungen mit möglicher Eisenüberladung (sekundäreFormen):Anämien und/oder repetitive Transfusionen: schwere Thalassämieformen,sideroblastische Anämien, chronische hämolytischeAnämien, myelodysplastisches SyndromLebererkrankungen: Hepatitis B und C, alkoholische Lebererkrankung,FettlebererkrankungPorphyria cutanea tardaSelten: Vermehrte Eiseneinnahme (z.B. «Bantusiderose», wobeizusätzlich eine genetische Prädisposition zur vermehrten Eisenaufnahmenötig ist), AceruloplasminämieTherapieTherapieAderlasstherapie: Die Aderlasstherapie ist die effektivste und billigsteTherapie. Die Frequenz der Aderlässe und die Menge anBlut, die pro Aderlass entzogen wird, sollten je nach Wohlbefinden,der Verträglichkeit der Therapie und den Komorbiditäten(z.B. KHK) individuell angepasst werden. Die initiale Aderlasstherapiesollte wenn möglich 1/Woche durchgeführt werden mitEntnahme von 450–500 ml Vollblut (entsprechend ca. 250 mg Eisen).Bei Patienten mit sehr hohen Ferritinwerten resp. Eisenüberladungkann die Aderlasstherapie auch alle fünf Tage durchgeführtwerden. Die Patienten sollten jeweils angehalten werden, vor undnach dem Aderlass auf eine gute Hydrierung zu achten und gleichentagsnicht vigorösen Sport zu betreiben. Als Verlaufskontrolledient das Ferritin. Ziel ist, das Ferritin auf 50–100 µg/l zu senken.Während Ferritin nur gelegentlich kontrolliert werden muss(nach jeweils 6–10 Aderlässen, je nach Ausgangswert), empfehlenwir eine häufigere Hämoglobin-Kontrolle. Erfahrungsgemäss führenauch wöchentliche Aderlässe äusserst selten zu einer symptomatischenAnämie (bei Hb-Werten z.B. unter 11.0 g/dl sollten jedochdie Intervalle verlängert werden).Nach Erreichen des Zielferritins kann auf eine Erhaltungstherapieumgestellt werden, je nach Patient reichen 1–6 Aderlässe/Jahraus. Sollte das Ferritin auch ohne Aderlass nicht mehr ansteigen,ist an eine okkulte Blutung zu denken (z.B. Kolontumor).Ernährung: Spezielle, eisenarme Diät ist nicht notwendig. Patientensollten aber nicht exzessiv rotes Fleisch, Innereien, Vitamin C-Supplemente und Rotwein konsumieren. Multivitaminpräparatemit Vitamin C und Eisen sollten nicht eingenommen werden.Chelatbildner: Die Therapie mit Desferroxamin, einem Chelatbinderzur Eisenentfernung, ist bei der hereditären Hämochromatosenur indiziert bei Begleiterkrankungen, die eine Aderlasstherapieverunmöglichen (z.B. Anämie aus anderen Gründen).Desferroxamin spielt v.a. bei der sekundären Hämochromatose(z.B. bei Thalassaemia maior etc.) eine Rolle.Symptomatische Therapie der Gelenkschmerzen und anderermanifester Organschädigungen (z.B. Leberzirrhose, Herzinsuffizienz);Lebertransplantation bei terminaler Leberzirrhose istebenfalls zu diskutieren.PrognoseEntscheidend ist die Schwere des Organbefalls, insbesondere derLeber. Bei Patienten mit ausgeprägter Leberfibrose oder Zirrhoseund Diabetes scheint die Lebenserwartung verkürzt zu sein.Ansonsten ist die Lebenserwartung normal. Infolge beträchtlichenRisikos für ein HCC bei Patienten mit ausgeprägter Fibroseoder Zirrhose sollte bei diesen Patienten alle sechs Monate eineSonographie der Leber mit gleichzeitiger AFP-Bestimmungerfolgen. Mit der (vor allem initialen) Aderlasstherapie besserndie Beschwerden (Müdigkeit, Oberbauschmerzen sowie die Laborparameterwie Transaminasen oder Glukose); mit der Erhaltungstherapiewird eine erneute Eisenakkumulation verhindert.Manifeste Organschäden sind nur teilweise reversibel, Gelenkschmerzensprechen in der Regel nicht auf die Aderlasstherapiean.

PRAXIS Continuous Medical Education Praxis 2007; 96: 2029–2036 2034Fallbericht Hämochromatose(hereditäre, «primäre» Hämochromatose)Anamnese des PatientenDer 28-jährige Patient meldete sich wegen Bauchschmerzen,Durchfall, Erbrechen und Fieber bis 39 °C seit vier Tagen. Er klagtezudem über Schnupfen, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl,Gliederschmerzen und Müdigkeit.In der persönliche Anamnese hatte er vor ca. fünf Jahren eineAppendektomie. Die Systemanamnese war bis auf die aktuellenBeschwerden unauffällig. In der Familie waren laut Patient bisheralle gesund (Mutter 52 Jahre, Vater 56 Jahre alt, keine Geschwister).Weg zur Diagnose/KommentarDie Anamnese bei dem 28-jährigen bis anhin gesunden Patientenliess in erster Linie an einen viralen Infekt mit Beteiligungder oberen Luftwege und Gastroenteritis denken.Befunde des PatientenStatus28-jähriger Patient in leicht reduziertem AZ, adipösem EZ, 182 cm,100 kg (BMI 30 kg/m 2 ). Afebril 36.4 °C axillär. Orientiert, wach.Blutdruck beidseits 130/80 mmHg. Puls regelmässig, 68/Min. KeineGefässgeräusche, kardiopulmonal unauffällig. Abdomen ausladend,diffus leicht druckdolent, keine Peritonismuszeichen, regeDarmgeräusche, rektal unauffällig. Neurologie unauffällig. Integumentund Schleimhäute ohne Befund, keine Lymphknoten palpabel.Weg zur Diagnose/KommentarIm Status zeigten sich unspezifische Befunde. Mit der Verdachtsdiagnoseeines viralen Infektes entschloss man sich, denVerlauf abzuwarten, und kontrollierte den Patienten. Nach fünfTagen waren Bauchschmerzen, Diarrhoe, Erbrechen, Schnupfenund Schwindelgefühl bei bleibender ausgeprägter Müdigkeitabgeklungen. Die Müdigkeit persistierte im Verlauf (unspezifischesSymptom, DD postviral). Man entschied sich diesbezüglichnach einiger Zeit, eine Laboruntersuchung von Hämoglobin,Leber- und Nierenwerten durchzuführen.RoutinelaborGOT (AST) 85 U/l o ( 50)GPT (ALT) 242 U/l o ( 50)Alk. Phosphatase 53 U/l (30–115)(Blutbild, BSR und CRP, Kreatinin und Elektrolyte normal)Weitere AbklärungenSonographie Abdomen: normal grosse Leber mit feinkörnig erhöhterDichte, grenzwertig vergrösserte Milz. Ansonsten unauffälligeUntersuchung.Im Routinelabor zeigte sich eine Hepatopathie bei ansonstenunauffälligen Befunden. Zur Abklärung der Hepatopathie wurdenweitere Laboruntersuchungen (initial Hepatitisserologie,HIV, CMV und EBV, dann Coeruloplasmin, Serum-Eiweisselektrophoreseund Ferritin) und eine Sonographie des Abdomensveranlasst. Es bestand kein Äthylabusus.Die Sonographie des Abdomen zeigte eine normal grosse, verdichteteLeber und eine grenzwertig grosse Milz. Gallenblaseund Gallenwege (keine Konkremente) waren unauffällig.

PRAXIS Continuous Medical Education Praxis 2007; 96: 2029–2036 2035Fallbericht Hämochromatose(hereditäre, «primäre» Hämochromatose)Erweitertes LaborVirale Serologien unauffälligCoeruloplasmin, Serum-Eiweisselektrophorese unauffälligDie viralen Serologien, Zoeruloplasmin und Serum-Eiweisselektrophoresewaren normal.Diagnosesichernde UntersuchungFerritin 1550 µg/l oo (30–400)Eisen 43.9 µmol/l oo (11–28)Transferrin 25 µmol/l (25–50)Transferrinsättigung 86% oo ( 45%)GenotypbestimmungC282Y/C282Y (Norm: HFE-Wildtyp)LeberbiopsieHämosiderinpigmente in Leberzellen und z.T. in Gallengangsepithelien.Portalfelder mit milder Entzündung und Fibrose mitSeptenbildung, herdförmig beginnender zirrhotischer Umbau.Eisen im Lebertrockengewicht:1746 µg Fe/1 g Lebertrockengewicht o (530–900)Es zeigte sich ein stark erhöhtes Ferritin (bei normalem CRP!),was für eine Hämochromatose sprach. Die Transferrinsättigungwar mit 80% deutlich erhöht.Die Genotypbestimmung zeigte eine homozygote C282Y-Mutationdes HFE-Gens.Es wurde die Diagnose einer primären hereditären, HFEassoziiertenHämochromatose gestellt.Zur Standortbestimmung der Lebererkrankung wurde eineLeberbiopsie durchgeführt.Es zeigte sich eine zur Hämochromatose passende Histologie.Das Eisen im Lebertrockengewicht war erhöht.Therapie des PatientenEine Aderlasstherapie wurde begonnen mit dem Ziel, das Ferritinauf 50–100 µg/l zu senken. Der Patient vertrug die initial wöchentlichenAderlässe gut. Zur Erhaltung mussten 3–4 Aderlässepro Jahr durchgeführt werden.

PRAXIS Continuous Medical Education Praxis 2007; 96: 2029–2036 2036Fragen zur Hämochromatose(hereditäre, «primäre» Hämochromatose)Frage 1Bei welchem Symptom muss insbesondere bei jungenMännern früh auch an eine Hämochromatose gedachtwerden?(Einfachauswahl)a) Obstipationb) Impotenzc) Schluckstörungend) Dysuriee) AkneFrage 2Unter welchen Wert sollte bei einer Hämochromatosedas Ferritin mit der Aderlasstherapie mindestens gesenktwerden?(Einfachauswahl)a) Ferritin unter 500 µg/lb) Ferritin unter 300 µg/lc) Ferritin unter 200 µg/ld) Ferritin unter 100 µg/le) Ferritin unter 10 µg/lFrage 3Welche Gelenke sind bei der Hämochromatose typischerweise(praktisch pathognomonisch) befallen?(Einfachauswahl)a) Metakarpophalangealgelenke II und IIIb) Handgelenkec) Metatarsophalangealgelenke II und IIId) Sprunggelenkee) EllenbogengelenkeFrage 4Welche der folgenden Erkrankungen können mit einerEisenüberladung einhergehen?(Mehrfachauswahl)a) Primär biliäre Zirrhoseb) Hepatitis Cc) Alkoholische Lebererkrankungd) Thalassaemia maiore) Porphyria cutanea tardaFrage 51. Bei einem Patienten mit nachgewiesener homozygoterC282Y-HFE-Mutation und einem Ferritin von2000 µg/l wird eine Leberbiopsie empfohlen,weil2. damit der Eisengehalt in der Leber bestimmt werdenkann.a) 1. richtig, 2. falschb) 1. falsch, 2. richtigc) alles richtigd) alles falsche) 1. richtig, 2. richtig, «weil» falschAuflösung der Fragen und Kommentar in PRAXIS Nr. 1vom 9. Januar 2008.Sie können die Fragen auch online unter www.praxis.chlösen. Nach Beantwortung der Fragen sind Auflösung undKommentar sofort abrufbar.KorrespondenzadresseDr. P. KrayenbühlU. Kolyvanos NaumannDr.L.KäserProf.Dr.W.VetterKlinik und Poliklinik für Innere MedizinUniversitätsspital ZürichRämistrasse 1008091 ZürichBibliographieKrayenbuehl PA, Maly FE, Hersberger M, Wiesli P, Himmelmann A, Eid K, Greminger P, Vetter W,Schulthess G: Tumor Necrosis Factor--308G>A Allelic Variant Modulates Iron Accumulation inPatients with Hereditary Hemochromatosis. Clin Chem. 2006 Aug;52(8):1552-8.Himmelmann A, Bortoluzzi L, Jansen S, Fehr J: Frequency of HFE gene mutations and genotype-phenotypecorrelations in patients with hereditary hemochromatosis in Switzerland. Schweiz Med Wochenschr.2000;130(31-32):1112-9.Tavill AS: Diagnosis and management of hemochromatosis. Hepatology 2001;33(5):1321-8.pierrea.krayenbuehl@usz.ch

PRAXIS Continuous Medical Education Praxis 2008; 97: 43–43 43Antworten zu den Fragen zur Hämochromatose(hereditäre, «primäre» Hämochromatose) aus Praxis Nr. 51/52Frage 1Antwort b) stimmt.Bei Impotenz (Hypophysenbefall) sollte bei Männern frühauch an das mögliche Vorliegen einer Hämochromatosegedacht werden.Frage 2Antwort d) stimmt.Bei der Hämochromatose sollte das Ferritin mit der Aderlasstherapieunter 50–100 µg/l gesenkt werden.Frage 3Antwort a) stimmt.Bei der Hämochromatose sind typischerweise (praktischpathognomonisch) die Metakarpophalangealgelenke II undIII befallen.Frage 4Antworten b), c), d) und e) stimmen.Hepatitis C, alkoholische Lebererkrankung, Thalassaemiamaior und Porphyria cutanea tarda können mit einer Eisenüberladungeinhergehen.Frage 5Antwort e) stimmt: beide Aussagen stimmen,die Verknüpung ist jedoch falsch.Bei einem Patienten mit nachgewiesener homozygoterC282Y-HFE-Mutation und einem Ferritin von 2000 µg/lwird eine Leberbiopsie empfohlen zur Bestimmung desLeber-Fibrosegrades, da bei ausgeprägter Fibrose oderZirrhose das HCC-Risiko deutlich erhöht ist.Der Eisengehalt in der Leber kann mittels Leberbiopsie bestimmtwerden.© 2008 by Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, BernDOI 10.1024/1661-8157.97.1.43