Diagnostik und Therapie von primären Immundefekten - Universitäts ...

Diagnostik und Therapie von primären ImmundefektenC. F. Classen, Universitäts-Kinder- und Jugendklinik , Rostock

Patient Tim, männl., geb. 18.7.1990FA: keine Geschwister, keine frühkindlichen oder unklarenTodesfälle in der Familie.Geburtsanamnese unauff., Geburtsgew. 2790 g, Länge 50 cmerste ambulante Untersuchung Kinderklinik : 3.1.1992(ca. 18 Monate alt):bereits 1 x Pneumonie, 5 x Bronchitis, 1 x Otitis media,Gew. 8500 g (< 3. Pz.), Länge 74 cm (< 3. Pz.)Röntgen-Thorax: Hilusverdichtungen, Peribronchitis, Übergangin zentrale BronchopenumonieSchweißtest o.B.

www.kinder-radiologie.org/kinderrad.htmlPatient TimImmunglobuline :IgG 3,52 g/l,IgA

Patient TimRegelmäßige Wiedervorstellungen in den folgenden Monaten beierneuten Bronchitiden. Rezidivierende Gastroenteritis.Gewichtsverlust, Minderwuchs, Entwicklungsrückstand.Immunglobuline im Verlauf bei Kontrollen abfallend;1997: IgG

Patient Tim:- krank ab Säuglings- Kleinkindalter- niedrige Immunglobuline, im Verlauf ganz abfallend- niedrige, schließlich fehlende B-Zellen- T-Zell-Zahl niedrig bis normalDiagnose?

Patient Tim:- krank ab Säuglings- Kleinkindalter- niedrige Immunglobuline, im Verlauf ganz abfallend- niedrige, schließlich fehlende B-Zellen- T-Zell-Zahl niedrig bis normalDiagnose?höchstwahrscheinlich: Morbus BRUTON

Agammaglobulinämie vom Typ Bruton:Defekt der Bruton-Kinase (BTK)Beginn der Symptomatik: KleinkindalterRezidivierende schwere Luftwegsinfekte, oft mäßigeGedeihstörung, gelegentlich LK-Schwellung. Bronchiektasen.Diagnostik: Immunglobuline sehr niedrig, B-Zellen fehlend, T-Zellen niedrig-normalGenetik: X-chrom.-rez.Therapie: IgG-Substitution!(unbehandelt sterben die Patienten im Jugend- bzw. jungenErwachsenenalter)Funktion der Bruton-Kinase:entscheidender Schritt bei der B-Zell-Ausreifung(Synthese der schweren Ketten der Immunglobulinmoleküle)

Signalweg der B-Zell-Reifunghttp://www.babraham.ac.uk/research/molecular%20immunology/turner/fig.jpg

Signalweg der B-Zell-Reifunghttp://www.babraham.ac.uk/research/molecular%20immunology/turner/fig.jpg

Was ist eigentlich das Immunsystem?zelluläre Immunitäthumorale ImmunitätSpezifische Immunitätunspezifische Immunität

zellulär spezifischzellulär unspezifischhumoral spezifischhumoral unspezifisch

zellulär spezifischT-Lymphozytenzellulär unspezifischGranulozytenMakrophagen etc.humoral spezifischImmunglobulinehumoral unspezifischKomplementsystemZytokine etc.

Der Verdacht auf einen Immundefekt ergibt sich aus:- auffällig vielen Infektionen (normale Zahl vonInfektionen altersabhängig)oder- opportunistischen Infektionenoder- ungewöhnlich schwer verlaufenden Infektionengelegentlich: Stigmata eines komplexen Syndroms

Differentialdiagnose bei rezidivierenden fieberhaften Episoden (I) :- zufällige Infekthäufungtypischerweise z.B. nach Kindergarten-/-krippeneintritt- zu Infektneigung führende Grunderkrankung (erworben oder angeboren)- maligne/hämatologisch: Leukämie, schwere aplastische Anämie,MDS- infektiös: HIV, Tuberkulose, chron. CMV, Malaria- Immunglobulinverluste - renal (nephrot. Syndrom) bzw. enteral- Ernährungsstörung- Sonstige: Mucoviszidose, alpha1-Antitrypsin-Mangel,Diabetes, medikamententoxisch (Steroide, Zytostatika) etc.,div.Syndrome

Differentialdiagnose bei rezidivierenden fieberhaften Episoden (II):- Erkrankung eines Organsystems bei rezidivierenden lokalen Infektionenz.B. Harnabflußstörung, Liquorfistel, tracheo-ösophageale Fistel,Haut- bzw. HNO-Besiedlung mit resistenten Keimen- rheumatische Erkrankung (Formenkreis Still-Syndrom)- Münchhausen by proxy- Immundefekte/-regulationsstörungen im eigentlichen Sinne:- angeborene Immundefekte- Periodische Fieber-Syndrome (Mittelmeerfieber, Hyper-IgD-Syndrom etc.)- Hämophagozytische Lymphohistiozytose und verwandte Erkrankungen- Autoimmun-lymphoproliferatives Syndrom (ALPS)

Welches sind die wichtigsten angeborenenImmundefekte und Immunregulationsstörungen?(es gibt inzwischen ca. 200 genetisch definierteImmundefekte, und noch einige weitere, die nurklinisch definiert sind!)

Patient Harry, männl., geb. März 2006FA: 2 Brüder der Großmutter mütterlicherseits verstarben imSäuglingsalterGeburtsanamnese unauff., Geburtsgew. 3010 g, Länge 51 cmVorstellung in der Kinderklinik im Mai 2006(ca. 2 Monate alt):Fieberhafte Infektion, Röntgen-Thorax: Lobäre PenumonieAußerdem: über einige Wochen zu nehmendeHauterscheinungen.Massive Durchfälle.

www.itb.cnr.it/.../infant_omenn_syndrome.jpg

Patient Harry, geb. März 2006weitere Diagnostik:Blutbild: Hb 12,3 g/dlLeukos 3 500/µlThrombos 330 000/µlDiff.: Stabkernige: 12 %Segmentkernige: 51 %Eosinophile: 20 %Basophile 0 %Lymphozyten: 11 %Monozyten: 6 %Immunglobuline:IgG : 2,8 g/lIgA : 0,29 g/lIgM:

Patient Harry, männl., geb. März 2006Bild erinnert an Graft-versus-host-Diseaseweibliche Zellen in einem männlichen PatientenAusgeprägte Infektionen Lunge / DarmDiagnose?

Patient Harry, männl., geb. März 2006Bild erinnert an Graft-versus-Host-Diseaseweibliche Zellen in einem männlichen PatientenAusgeprägte Infektionen Lunge / DarmDiagnose?SCIDSevere Combined ImmunodeficiencySchwerer kombinierter Immundefekt(mit GvHD durch übertragene mütterlichen T-Lymphozyten)

SCID:(Severe Combined ImmunoDeficiency)vor 6. Lebensmonat.Schwere opportunistische Erkrankungen (Pneumocystis etc.),Gedeihstörung, Soorgelegentl. Symptome wie GvHD(durch übertrag. mütterl. Zellen= GvHDoder autolog = Omenn-Sy.)Diagnostik: T-Zell-Funktion fehlendGenetik: Vielzahl von verschiedenen Formen,X-chromosomal-rez. oder autosomal rezessivTherapie: sofort: PcP-Prophylaxe, Pilzprophylaxe, IsolationKMT (Gentherapie...)Prognose ohne KMT: die meisten Patienten versterben vor 1.Geburtstag

Combined B and T Cell ImmunodeficienciesDiseaseGene Locushttp://bioinf.uta.fi/idr/T - B - Severe combined immunodeficiency (SCID)Reticular dysgenesisRAG1 deficiencyRAG2 deficiencyRAG1RAG211p1311p13Rekombinasedefekte:T-neg B-negOmenn syndromeRAG111p13Artemis deficiencyDCLRE1C10p13T - B + SCIDX-linked SCID(γc-chain deficiency)JAK3 deficiencyInterleukin 7 receptor deficiencyCD45 deficiencyIL2RGJAK3IL7RPTPRCXq13.1-q13.319p13.15p131q31-q32Stimulationsdefekte:T-neg B-posNK-neg/posCD3delta deficiencyCD3D11q23T-cell immunodeficiency, congenitalalopecia, and nail dystrophyDeficiencies of purine metabolismAdenosine deaminase deficiencyPurine nucleoside phosphorylasedeficiencyFOXN1ADANP17q11-q1220q13.2-q13.1114q13.1Purin-Stoffwechseldefekte

typische opportunistische Erkrankung bei T-Zell-Defekt:Pneumocystis jiroveci-Pneumonie(Pneumocystis carinii Pneumonie)schwerkranker Patient, negativer Auskultationsbefunddiffuser Befund im RöntgenbildDiagnose durch Lungenbiopsie oder BALTherapie / Prophylaxe mit Cotrimoxazol (Pentamidin)www.mevis.de

die zweite große GruppeopportunistischerErkrankungen:Pilzinfektionenz.B. Aspergillomwww.mevis.de

die dritte große GruppeopportunistischerErkrankungen:ist was?z.B. schwere interstitielle Pneumoniehämorrhagische Colitishämorrhagische Cystitisu.v.m.

die dritte große GruppeopportunistischerErkrankungen:Virusinfektionenz.B. CMVPolyoma-Viren (JC-Virus, BK-Virus)...dies sind aber noch lange nicht alle opportunistischenErreger.

CVID:(Common Variable ImmunoDeficiency)Oberbegriff für eine Vielzahl unterschiedlicher,überwiegend noch nicht genetisch erklärter ErkrankungenManifestationsalter variabel bis Erwachsenenalter.Rezidivierende schwere Luftwegsinfekte, oft mäßigeGedeihstörung, gelegentlich LK-Schwellung,Autoimmunphänomene.Oft:chron. pulmonale Infektionen, Bronchiektasengelegentlich: chron. Enteropathie

CVID:(Common Variable ImmunoDeficiency)Diagnostik:Immunglobuline niedrig, B-Zellen vorhanden.T-Zell-Funktion und Verteilung gelegentlich auffällig.Genetik: Vielzahl von verschiedenen Formen, z.Zt.kaum hilfreichTherapie: IgG-Subst., symptomatische TherapiePrognose: sehr variabel, meist gute Lebensqualität mit IgG-Substitution.

Nature Genetics 37, 820 - 828 (2005)Published online: 10 July 2005; | doi:10.1038/ng1600Mutations in TNFRSF13B encoding TACI are associated with commonvariable immunodeficiency in humansU Salzer, H M Chapel, A D B Webster, Q Pan-Hammarström, A Schmitt-Graeff, M Schlesier, H H Peter, J KRockstroh, P Schneider, A A Schäffer, L Hammarström & B GrimbacherInzwischen sind ca. 5 unterschiedlichegenetische Defekte bei CVID charakterisiert;das entspricht etwa 10% aller Fälle von CVID.

Häufiges Problem bei CVID:Bronchiektasenwww.mevis.de

Hyper-IgM-Syndrom:(Immunglobulin-G-Mangel mit normalem bis erhöhtem IgM)Erkrankungsbeginn variabel bis Erwachsenenalter.Schwerverlaufende Virusinfektionen, SchleimhautproblemeKryptosporidieninfektionen, sklerosierende CholangitisDiagnostik: IgG und IgA niedrig, IgM meist eher erhöhtGenetik: typische Form: CD40L-Defekt, X-chrom.-rez.es existieren auch andere Formen.Therapie: sympt. Therapien, KMTCD40-Ligand auf den T-Lymphozyten interagiert mit dem CD40auf B-Zellen und induziert den Isotypen-Switch (Bildung von IgGstatt IgM).

Hyper-IgM-Syndrom: Das CD40-System hat aber auchmit der Immunität gegenintrazelluläre Erreger zu tun undwird auch an Schleimhautzellenexprimiert (Kryptosporidien!).www.uni-ulm.de ulm.deIsotypen-Switchmittels CD40/CD40Lwww.babraham.ac.uksklerosierende CholangitisMRCP

Weitere reine Immunglobulinmangel:transitorische HypogammaglobulinämieSäuglingsalter, meist unspez. Infekthäufung, abklingend imKleinkindalterHeterogen. Monozytenstimulationsdefekt?Therapie: selten erforderlich - ggf. IgG-SubstitutionImmunglobulin-Subklassenmangel:Beginn variabel bis Erwachsenenalter.rezidivierende Luftwegsinfekte, v.a. oft auch asymptomatischDiagnostik: Immunglobulinsubklassen auffällig.typisch: IgG2 und IgA niedrigisolierter IgA-Mangel: sekretorisches IgA im SpeichelbestimmenGenetik: z.Zt. kaum möglichTherapie: selten erforderlich - IgG-Substitution

Patientin Tina, weibl.FA: keine Geschwister, keine frühkindlichen oder unklarenTodesfälle in der Familie.Geburtsanamnese unauff., Geburtsgew. 2790 g, Länge 50 cmStationäre Aufnahme mit 6 Monaten in der KinderklinikRöntgen-Thorax: Pneumonie- schwerer Verlauf, Verlegung auf Intensivstation,Katheterinfektion, Nekrosen

Patientin Tina, weibl., geb. Juni 2007.Blutkultur: Staphylococcus aureusweitere Diagnostik:Blutbild: HbLeukosThrombos12,3 g/dl3 500/µl330 000/µlDiff.: Stabkernige: 1 %Segmentkernige: 0 %Eosinophile: 0 %Basophile 0 %Lymphozyten: 91 %Monozyten: 8 %Immunglobuline normal

Knochenmarkpunktion- was stimmt hier nicht?

Mb. Kostmann:quantitativer GranulozytendefektBeginn Säuglings- bis KleinkindalterRezidivierende bakterielle Infektionen der Haut, oftnekrotisierend, schwere bakt. Infektionen, PilzinfektionenDiagnostik: Fehlen der Granulozyten; im KnochenmarkReifungsarrest d. Promyelozyten. Verschiedene Varianten möglichGenetik: autos. dom / autos. rez.Mutation eines bestimmten Transkriptionsfaktorsbzw. einer ElastaseTherapie: G-CSF-Therapie, selten KMT

Zyklische Neutropenie:Beginn sehr variabelRezidivierende bakterielle Infektionen, PilzinfektionenDiagnostik: Zyklischer Abfall der Granulozytenzahl alle 21-28 TageGenetik: Proteinase-Inhibitor-Defekt. Meist autosom. dominant!Therapie: symptomatisch, evt. G-CSFPrognose: Besserung mit zunehmendem AlterWeitere angeborene Granulopenien:Shwachman-Diamond-Sy.Cartilage-Hair-DysplasiaDyskeratosis congenita

Septische Granulomatose (CGD):funktioneller GranulozytendefektSäuglings- bis Kleinkindalter. Rezidivierende bakterielleInfektionen der Haut, oft abszedierend, Aphthen, Abszesse aninneren Organen, v.a. Leber, Pilzinfektionen, v.a. Pilzpneumoniehttp://www2.phys.rush.edu/TomD/RespBurst.jpg

Septische Granulomatose (CGD):Diagnostik: Fehlen des Respiratory burst(NBT-Test bzw. modernere Stimulationstests)Genetik: typ. X-chrom. Defekt der NADPH-OxidaseTherapie: Cotrimox./Itraconazol,Interferon, Granulozytentransfusionen,KMT - Gentherapie!LeberabszesseNBT-Testwww.szote.u-szeged.hu/radio/potlap2/amaj8b.htmszeged.hu/radio/potlap2/amaj8b.htm

Defekte des Interferon-gamma-Rezeptor-Systems:(es existieren mind. 5 verschiedene Defekte in diesem System):Manifestation: Säuglings- bis Kleinkindalter.Erkrankung an atypischen Mykobakterien, Salmonellosen,intrazellulären Erregern, mit schwerem, systemischen,therapieresistenten VerlaufDiagnostik: spez. Erregernachweis-> SpeziallaboreGenetik: subtypabhängigTherapie: Knochenmarktransplantation

Komplementdefekte:es existieren zahlreiche Defekte in diesem SystemManifestation: Säuglings- bis SchulalterErkrankung an Meningokokken, Pneumokokken, Gonokokken, mitschwerem, septischen Verlauf, insbesondere bei Rezidiv!Diagnostik:Gesamtkomplementfunktion (CH50),ggf. EinzelfaktorenC3- bzw. C4-Komplement meist nicht betroffen!Genetik: Diagnostik durch SpeziallaboreImpfung gegen bekapselte Bakterien! Ggf. Penicillinprophylaxe

DiGeorge Sy.:Gemeinsame Störung:ThymusNebenschilddrüseHerzfehlerDiGeorgeSehr unterschiedlicheAusprägungenwww.nature.com

Weitere Immundefekt-Syndrome:Ataxia teleangiectasiaX-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom(XLP, Purtilo-Sy.)Hyper-IgE-Syndrom (Job-Sy., Hiob-Sy.)Bare-Lymphocyte-Sy. (MHC-II-Defekt)Reticuläre Dysgenesie (SCID+Agranulozytose)Wiskott-Aldrich-Sy.IFN-γ-R-DefektToll-Like-Rezeptor-Defekteu.v.a.

Danke