Akut bedrohliche Blutungen unter neuen ... - Vascularcare.de

OriginalieAkut bedrohliche Blutungen unter neuenAntikoagulanzien (Melagatran, Fondaparinux):diagnostisches und therapeutisches ManagementJÜRGEN KOSCIELNY 1 , HOLGER KIESEWETTER 1 , REINHARD LATZA 1 , JOB HARENBERG 2 ,1INSTITUT FÜR TRANSFUSIONSMEDIZIN, CAMPUS CHARITÉ MITTE, BERLIN, 2 IV. MEDIZINISCHE KLINIK, UNIVERSITÄTSKLINIKUM MANNHEIM, MANNHEIMDie Stufenkonzepte zur Behandlung von Überdosierungenund Blutungskomplikationen unterneuen Antikoagulanzien orientieren sich anden Behandlungsschemata für konventionelleAntikoagulanzien wie Vitamin-K-Antagonisten,unfraktionierte und niedermolekulare Heparineund an der Pathophysiologie der jeweiligenSubstanzen.Intoxikationen können durch bewusste oderakzidentielle Überdosierungen entstehen undohne oder mit klinischen Symptomen einhergehen.Die häufigsten Komplikationen unterAntikoagulanzien sind Blutungen. Dabei unterscheidetman zwischen leichten, mittelschwerenund schweren bzw. akut (lebens-)bedrohlichenBlutungen.Tabelle 1: Antagonisierung bei NMH-Überdosierung [3-8]Insbesondere die blutstillende Therapie derschweren bzw. akut (lebens-)bedrohlichen Blutungskomplikationenkann für den Klinikerproblematisch sein. Kasuistiken, offene Untersuchungenan gesunden Probanden und sogarTierexperimente sind zumeist die Grundlagefür eine blutstillende Therapie bei akut bedrohlichenBlutungen unter neuen Antikoagulanzien(Exanta ® , Arixtra ® ). Die Handlungsanweisungender derzeitigen Fachinformationen der neuenAntikoagulanzien sind daher nicht ausreichend.In der Regel ist die blutstillende Therapie mitgerinnungsaktiven Substanzen wie rFVIIa (Novo-Seven ® ) oder aPCC (Feiba ® ) eine „Off-label“-Anwendung.Vorgehen beiBlutungskomplikationen(Mono-)Embolex ® NM (Certoparin):1 mg Protaminhydrochlorid neutralisiert 50 Anti-Xa-Einheitenbei weiterhin hoher Anti-Xa-Restaktivität (>50% )Fragmin ® P / Forte (Dalteparin):25 mg Protamin(hydrochlorid) neutralisieren 2.500 Anti-Xa-Einheiten(1 mg Protamin(hydrochlorid) neutralisiert 100 Anti-Xa-Einheiten)bei weiterer Anti-Xa-Restaktivität von 50%Clexane ® (Enoxaparin):1 mg Protaminhydrochlorid oder -sulfat neutralisiert 100 Anti-Xa-Einheiten bei weiterer Anti-Xa-Restaktivität von 40%Fraxiparin ® (Nadroparin):6 mg Protaminsulfat neutralisieren 0,1 ml (950 Anti-Xa-Einheiten)(1 mg Protaminsulfat neutralisiert 158 Anti-Xa-Einheiten)bei weiterer Anti-Xa-Restaktivität von 25%Clivarin ® (Reviparin):1 mg Protaminhydrochlorid neutralisiert 82 Anti-Xa-Einheitenbei weiterhin hoher Anti-Xa-Restaktivität (>50% )Innohep ® (Tinzaparin):1 mg Protaminsulfat neutralisiert 100 Anti-Xa-Einheitenbei weiterer Anti-Xa-Restaktivität von 40–60%Für die unfraktionierten Heparine (UFH) stehtProtaminchlorid als Antidot zur Verfügung,welches eine vollständige Antagonisierungerlaubt [24]. Die niedermolekularen Heparine(NMH) werden durch Protaminchlorid bzw.-sulfat nur unvollständig bezüglich ihrer antikoagulatorischenWirkung (Anti-Xa-Effekt) neutralisiert(Tab. 1) [11, 12, 14, 15, 16, 17, 25].Protaminderivate wirken ihrerseits bei Überdosierungantikoagulatorisch [28]. Hierdurchkönnen diese Substanzen selbst Blutungenhervorrufen. Außerdem sind allergischeReaktionen bei intravenöser Applikation vonProtaminderivaten möglich [24, 25, 28].28VASCULAR CARE 1/2006 VOL. 10

Unter der Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten(Marcumar ® , Falithrom ® , Coumadin ® )lassen sich schwere Blutungskomplikationendurch eine intensive Kontrolle (Einstellungsbereich)der oralen Antikoagulation vermeiden.Die Kontrolle umfasst [38]:- INR-Einstellung zwischen 2 und 3- Kontrolle über „Point of Care Monitor” mitoder ohne Selbstmanagement.Blutungskomplikationen, sowohl leichte als auchschwere, werden durch eine Kombination vonoralen Antikoagulanzien und Acetylsalicylsäure(z.B. 100 mg) verstärkt [37]. Vitamin K antagonisierterst binnen vier bis acht Stunden und istdamit für akute lebensbedrohliche Blutungennicht suffizient. Daher werden, z.B. bei akutenintrazerebralen Blutungen, PPSB-(Prothrombinkomplex)-Präparateeingesetzt [22, 39]. DieGabe von GFP (gefrorenes Frischplasma) ist ebenfallsmöglich. Der Patient ist dabei durch eineHypervolämie nicht zusätzlich zu gefährden [39].Blutungsrisiken der wichtigstenAntikoagulanzienTabelle 2 gibt eine Übersicht über die schwerwiegendenBlutungsrisiken der „klassischen”und neuen Antikoagulanzien [34, 38].Unfraktionierte (UFH) und niedermolekulareHeparine (NMH):Häufigste Nebenwirkung der Heparine sindBlutungskomplikationen. Unter UFH beträgt dieRate schwerer Blutungskomplikationen bis zu3%, unter NMH um 2%, je nach eingesetztemPräparat [38]. Leichte Blutungskomplikationenfinden sich bei 10% der mit UFH behandeltenPatienten und bei bis zu 5% der NMH-Patienten(therapeutische Dosierung, z.B. Initialtherapieeiner venösen Thromboembolie). Die Ausbildungeiner Blutungskomplikation ist von verschiedenenFaktoren abhängig [38]:Vitamin K antagonisiert erstbinnen vier bis acht Stundenund ist damit für akutelebensbedrohliche Blutungennicht suffizient.Wie für die meisten zugelassenen Antikoagulanziensteht für direkte Thrombininhibitorenwie Lepirudin, Desirudin, Bivalirudin, Argatrobanund Melagatran und dem indirekten Anti-Xa-Inhibitor Fondaparinux kein unmittelbar wirksames,direktes Gegenmittel (Antidot) zur klinischenAnwendung zur Verfügung [38].- Alter über 70 Jahre- Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min)- therapeutischer Einstellungsbereich(Verlängerung der aPTT unter UFH)- Injektionsform (s.c. oder i.v. bei UFH)- Begleitmedikation (z.B. Acetylsalicylsäure,GP-IIb/IIIa-Rezeptoren-Antagonisten)Tabelle 2: Schwere Blutungskomplikationen unterAntikoagulation (in therapeutischer Dosierung) [38]Eptifibatid bis 10,8% (lebensbedrohlich 1,8%)Orale AK bis 5% 1,6–3,8%/JahrUFH bis 3%Lepirudin bis 3% (lebensbedrohlich 0,4%*)Melagatran 1,1–2,4% 1,3–2,4%/JahrNMH (präparateabhängig) bis 2% 1,5%/JahrFondaparinux 1,1–1,3%(*Blutungen mit nachfolgendem operativen Eingriff, transfusionspflichtigeBlutungen > 4 Transfusionseinheiten)VASCULAR CARE 1/2006 VOL. 10 29

OriginalieJÜRGEN KOSCIELNY 1 , HOLGER KIESEWETTER 1 , REINHARD LATZA 1 , JOB HARENBERG 2 ,1INSTITUT FÜR TRANSFUSIONSMEDIZIN, CAMPUS CHARITÉ MITTE, BERLIN, 2 IV. MEDIZINISCHE KLINIK, UNIVERSITÄTSKLINIKUM MANNHEIM, MANNHEIMVitamin-K-Antagonisten (VKA):Hirudine und Argatroban:Die Rate der Blutungskomplikationendrei Monatenach Beendigung eineroralen Antikoagulationbeträgt ohne diese Risikofaktorenetwa 3%.Häufigste Nebenwirkungen der Cumarin-Derivatesind ebenfalls Blutungskomplikationen.Tödliche, meist intrazerebrale Blutungen tretenmit einer Häufigkeit von1/500 Behandlungsjahreauf [2, 38]. Risikofaktoren für Blutungskomplikationensind [38]:- Alter über 65 Jahre- zerebrale Ischämie in der Anamnese- gastrointestinale Blutung in der Anamnese- Anämie- Kreatinin > 1,5 mg %- Diabetes mellitus- Herzinfarkt innerhalb der vergangenenvier WochenDie Rate der Blutungskomplikationen drei Monatenach Beendigung einer oralen Antikoagulationbeträgt ohne diese Risikofaktoren etwa3%. Liegen ein oder zwei dieser Risikofaktorenvor, steigt das Blutungsrisiko auf 12% und beidrei bis vier Risikofaktoren auf 48% innerhalbeines Jahres. Nach 48 Monaten nimmt die Ratedagegen wieder ab: Schwere und lebensbedrohlicheKomplikationen sind um den Faktor 7 undtödliche Blutungskomplikationen um den Faktor70 niedriger als im Einjahreszeitraum [2, 38].Schwere Blutungen (intrakranielle Blutungen,Blutungen mit nachfolgendem operativenEingriff, transfusionspflichtige Blutungen > 4Transfusionseinheiten, tödliche Blutungen) unterLepirudin kommen mit einer Häufigkeit von biszu 0,4% in den prospektiven Untersuchungenwie z.B. der OASIS-2-Studie vor [7]. TödlicheBlutungen traten bei 0,1% der Patienten unterLepirudin-Behandlung auf [7].Melagatran (Langzeitanwendung):In der THRIVE-III-Studie finden sich bei 1,3% derPatienten in der Melagatran-Gruppe schwereBlutungen; tödliche Blutungen kamen nicht vor[6, 31, 34, 38]. In der SPORTIF-III-Studie betrugdie Rate größerer Blutungen 1,3% pro Jahr undin der SPORTIF-V-Studie 2,4% pro Jahr jeweilsin der mit Melagatran behandelten Patientengruppe[34].Fondaparinux (Therapiedosis):In den Studien mit therapeutischer Dosierungwerden schwere Blutungen in 1,1% bzw. 1,3%der Fälle beobachtet; tödliche Blutungen tratenunter Fondaparinux in therapeutischer Dosierungjeweils nicht auf [4, 5].30VASCULAR CARE 1/2006 VOL. 10

Welche Patienten haben unterden neuen Antikoagulanzien einerhöhtes Komplikationsrisiko?Für eine erhöhte oder überschießende Reaktionauf Fondaparinux oder Melagatran kommenbestimmte Risikokonstellationen in Frage. DaMelagatran per Indikation in fixer Dosis verabreichtund nicht metabolisiert renal eliminiertwird, kann es bei nachfolgend genanntenPatienten zu einem erhöhten antikoagulatorischenEffekt kommen [6, 10, 13, 31, 36, 40]:- Patienten mit einer eingeschränkten Kreatinin-Clearance (< 30 ml/min) in Form einer chronischenoder intermittierenden Erkrankungbzw. unter verschlechterter Nierenfunktionbei interkurrenten Erkrankungen- Patienten mit einem Körpergewicht (KG) vonweniger als 45 bis 50 kg- gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäureund anderen Schmerzmitteln aus derKlasse der nicht steroidalen Entzündungshemmer(NSAID) oder anderer Thrombozytenfunktionshemmerwie z.B. Clopidogrel- gleichzeitige Anwendung von Desirudin,Fibrinolytika, GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten,Heparinen, Heparinoiden oder niedermolekularenHeparinen (NMH)Unter Fondaparinux-Gabe sind folgendezusätzliche Risikofaktoren zu ergänzen:- schwerwiegende Leberfunktionsstörungenund- Alter über 75 JahreSchwere bzw. akut(lebens-)bedrohlicheBlutungskomplikationenAllgemeine MaßnahmenZu den schweren bzw. akut (lebens-)bedrohlichenBlutungskomplikationen zählen Bluterbrechen,Bluthusten und Blutungen in innere Organe miteinem transfusionswürdigen Hämoglobin-Abfallum mindestens 2g/dl. Besonders zu erwähnensind intrazerebrale, intraokuläre und retroperitonealeBlutungen. Diese Komplikationen führenbei den betroffenen Patienten alle zu Kreislaufreaktionen,die über einen Arzt oder Facharzteine Klinikeinweisung erforderlich machen. Fürschwere und lebensbedrohliche Blutungskomplikationenunter Antikoagulanzien liegen Standardszur Therapie vor [38, 39].Eine Kontrolle der Kreislaufparameter und eventuelleStabilisierung des Kreislaufs durch Infusionslösungenund kreislaufstabilisierende Medikamenteist indiziert. Die Werte von Hämoglobin,Kreatinin, Leberenzymen (GOT, GPT) sowie dieThrombozytenzahl, Prothrombinzeit und aPTTmüssen bestimmt werden. In Abhängigkeit vonder Lokalisation der Blutung erfolgt eine Diagnostikmittels Endoskopie, Ultraschall oder Computertomografieund möglichst rasch eine lokaleBlutstillung, sofern dies möglich ist.Des Weiteren ist die Antikoagulanzien-Gabezu unterbrechen oder abzusetzen [10, 13].Das Einsetzen einer blutstillenden Therapie mitspezifischen Maßnahmen ist im Einzelfall zuerwägen.Zu den schweren bzw.akut (lebens-)bedrohlichenBlutungskomplikationenzählen Bluterbrechen, Bluthustenund Blutungen ininnere Organe mit einemtransfusionswürdigen Hämoglobin-Abfallum mindestens2g/dl.VASCULAR CARE 1/2006 VOL. 10 31

OriginalieJÜRGEN KOSCIELNY 1 , HOLGER KIESEWETTER 1 , REINHARD LATZA 1 , JOB HARENBERG 2 ,1INSTITUT FÜR TRANSFUSIONSMEDIZIN, CAMPUS CHARITÉ MITTE, BERLIN, 2 IV. MEDIZINISCHE KLINIK, UNIVERSITÄTSKLINIKUM MANNHEIM, MANNHEIMDie antikoagulatorischeWirkung von Melagatran(Exanta ® ) kann anhand deraktivierten partiellen Thromboplastinzeit(aPTT) semiquantitativund anhand derEcarinzeit (ECT) sensitivkontrolliert werden. Allerdingsstehen nur in wenigenKliniken Testsysteme zurVerfügung, um die ECT zumessen.Spezifische Maßnahmen bei Komplikationenunter MelagatranLaborparameterDie antikoagulatorische Wirkung von Melagatran(Exanta ® ) kann anhand der aktiviertenpartiellen Thromboplastinzeit (aPTT) semiquantitativund anhand der Ecarinzeit (ECT) sensitivkontrolliert werden. Allerdings stehen nur inwenigen Kliniken Testsysteme zur Verfügung,um die ECT zu messen. Die Aussagekraft deraPTT ist für Lepirudin und Argatroban im therapeutischenBereich belegt. Eine zwei- bis dreifacheVerlängerung der aPTT gilt als therapeutischerBereich für die Behandlung mit Lepirudinund Argatroban. Zum Nachweis der Wirkungdirekter Thrombininhibitoren verfügt die Ecarinzeit(ECT) verglichen mit der aPTT zwar übereine höhere Sensitivität, die therapeutischenBereiche sind allerdings weniger präzise definiertals für die aPTT [6, 7, 19, 27, 36].Hinweise für eine Intoxikation bzw. Überdosierungvon Melagatran lassen sich bereits mit deraPTT und deren Verlängerung über das Dreifacheder Norm erkennen. In diesem Fall sindeine kurzfristige Kontrolle des antikoagulatorischenEffekts sowie eine wiederholte ärztlicheUntersuchung angezeigt [7, 8, 19, 27].Abbildung 1 gibt einen Überblick über dieorientierende Diagnostik und die möglicheTherapiekontrolle unter einer (lebensbedrohlichen)Akutblutung unter Melagatran.Die Bestimmung des Quickwerts sowie derFibrinogenkonzentration und der Thrombozytenzahlsollten zur orientierenden Beurteilungder globalen Gerinnungsfähigkeit und/odereiner möglichen Hyperkoagulabilität durchgeführtwerden.Blutstillende Therapieoptionen bei Blutungenunter MelagatranAbbildung 1: Akutblutung unter Melagatran – orientierende Diagnostikund TherapiekontrolleaPTTIn verschiedene Studien wurde die Aussagekraftder gängigen Essays (aPTT, ECT, PT) für Melagatranuntersucht [8, 9]. Die Ergebnisse entsprechenim Wesentlichen den Erkenntnissen fürLepirudin und Argatroban.Orientierende Diagnostik( ECT (Ecarin Clotting Time))Quick Thrombozytenzahl FibrinogenWie bei den anderen Antikoagulanzien mussauch bei Blutungskomplikationen unter Melagatranzunächst als erste Maßnahme die Gabevon Melagatran unterbrochen bzw. eingestelltwerden. Eine Intoxikation bzw. Überdosierungvon Melagatran ist durch einen Arzt zu diagnostizieren.Hierbei ist zu beachten, dass dievollständige Eliminationszeit bei nierengesundenPatienten zwölf Stunden beträgt. Bei Intoxikationbzw. Überdosierung ohne Blutungskomplikationenist nur in Ausnahmefällen dieGabe eines Antidots erforderlich, da die Eliminationshalbwertszeitvon Melagatran mit etwadrei Stunden sehr gering und vergleichbarder von Lepirudin und Argatroban ist [8, 9].Orientierende TherapiekontrolleHämodialyse / FEIBA ®rFVIIaaPTTQuickECTaPPT32VASCULAR CARE 1/2006 VOL. 10

Als Antidot verfügbar sind beispielsweise Feiba ®und Novo Seven ® . Eine weitere Therapieoptionist die Hämodialyse. Die Substitution von aktiviertemProthrombinkomplex-Präparat (aPCC,z.B. Feiba ® ) als Bolus (100 I.E. Feiba ® pro kg KG)zur akuten Blutstillung führte in den bislangdurchgeführten Untersuchungen aber zu denbesten Ergebnissen [8, 9, 26, 33, 41]. Wennkeine Blutstillung oder eine deutliche Regredienzder akuten Blutung innerhalb von 60 Minutennach Erstgabe des aktivierten Prothrombinkomplex-Präparatseintritt (fehlende Wirksamkeit),ist ein zweiter Bolus anzustreben. Hierbei ist dieTageshöchstdosis von 200 I.E. Feiba ® pro kg KGpro Tag zu beachten, um thrombogene Risikenmöglichst gering zu halten. Der Effekt von aktiviertemProthrombinkomplex-Präparat (aPCC,z.B. Feiba ® ) auf die Hämostase (u.a. Normalisierungder Thrombinbildung) geht mit einer ausgeprägtenVerkürzung der aPTT oder der ECT einherund lässt sich daher gut kontrollieren [31].Tabelle 3 gibt einer Überblick über das jeweiligethrombophile Risiko durch aktivierten rekombinantenFaktor VII (rFVIIa; Novo Seven ® ) undaktiviertes Prothrombinkomplex-Präparat (aPCC,z.B. Feiba ® ) [1, 30].Tabelle 3: Thrombophiles Risiko unter rFVIIa und aPCC (< 0.1%) [1, 30]Substanz rFVIIa aPCC(Novo Seven ® ) (Feiba ® )Zeitraum 1996 –2003 1999–2002Anzahl der 354.162 194.076Standarddosen(1/3 “off-label-use”)Anzahl schwerwiegender 16 16ThromboembolienSchwerwiegende 0,005% 0,008%Thromboembolien proStandarddosis [%]Ist kein aPCC verfügbar, könnte auch aktivierterrekombinanter Faktor VII (rFVIIa; Novo Seven ® )in hohen Dosen („megadose“, z.B. 300 µg/kg KG)zur akuten Blutstillung verabreicht werden [33,41]. Solch hohe Dosierungen sind bisher klinischallerdings nur in der Therapie der Hemmkörperhämophiliebei Kindern (therapierefraktäreBlutungen) erprobt [32]. Eine durchschnittlicheDosis von 90 bis 120 µg/kg KG erwies sichjedoch bei Gesunden als nicht ausreichend,um einen überschießenden antikoagulatorischenEffekt von Melagatran aufzuheben [8, 9].Tritt keine Blutstillung oder deutliche Regredienzder akuten Blutung innerhalb von 30 Minutennach Erstgabe von rFVIIa ein (fehlende Wirksamkeit),ist ein zweiter Bolus anzustreben. Die Wirkungvon rFVIIa auf die Hämostase kann mitder PT bzw. der Thromboplastinzeit (Quickwert)optimal kontrolliert werden. Eine Kombinationvon aPCC und rFVIIa oder ein Wechsel der beidenPräparate während der Therapie ist wegender Potenzierung des thrombophilen Risikoszu vermeiden.Abbildung 2: Akutblutung unter Melagatran – blutstillende TherapieoptionenHämodialysepersistierendeBlutungMelagatran (Ximelagatran)Einnahme < 12 Std. vor BlutungAktuelleFachinformationaPCC (Feiba ® )Bolus 100 I.E. kg KG [9, 41]rFVIIa (300 µg/kg KG)Bolus – megadose [41]VASCULAR CARE 1/2006 VOL. 10 33

FallbeispielSchlussfolgerungDass rFVIIa klinisch effektiv blutstillend wirkt,zeigt eindrucksvoll eine erste aktuelle Kasuistikvon HUVERS und Mitarbeitern [29]. Einer 79-jährigen Patientin wurde nach einem BolusrFVIIa (90 µg/kg Körpergewicht) zusätzlich zurFibrinstabilisierung Tranexamsäure (15 mg prokg Körpergewicht) gegeben. Sie hatte nachHüftoperation sechs Stunden postoperativ einesubkutane Applikation von 2,5 mg Fondaparinuxzur Thromboseprophylaxe erhalten undentwickelte nach einem bereits intraoperativenBlutverlust von 1.500 ml einen weiteren akutenBlutverlust, u.a. Drainagenverlust, von 75 mlpro Stunde. Dieser war trotz einer umfangreichenTherapie mit Blutkomponenten nicht zukompensieren und führte zu einem hämorrhagischenSchockgeschehen.Erst nach Gabe von rFVIIa und Tranexamsäurewar eine Blutstillung mit einem Durchbrechender Schocksymptomatik innerhalb einer Stundemöglich.Es ist anzumerken, dass – abgesehen vonden Heparinen – für keines der verfügbarenneuen Antikoagulanzien ein spezifischesAntidot existiert. Daher wird üblicherweisenicht die Intoxikation bzw. Überdosierungan sich behandelt, sondern dieassoziierte Symptomatik (z.B. akuteBlutung).Weiterhin kann die Behandlung akuter(lebens-)bedrohlicher Blutungen unterAntikoagulanzien mit Nebenwirkungen inForm einer Gerinnungssteigerung odersogar einer „überschießenden” Antikoagulationeinhergehen. Daher ist bei solchenFällen eine blutstillende Therapie in Zusammenarbeitmit Fachärzten und Spezialistender Hämostaseologie erforderlich.Es ist anzumerken, dass –abgesehen von den Heparinen– für keines der verfügbarenneuen Antikoagulanzienein spezifisches Antidotexistiert.VASCULAR CARE 1/2006 VOL. 10 37

OriginalieJÜRGEN KOSCIELNY 1 , HOLGER KIESEWETTER 1 , REINHARD LATZA 1 , JOB HARENBERG 2 ,1INSTITUT FÜR TRANSFUSIONSMEDIZIN, CAMPUS CHARITÉ MITTE, BERLIN, 2 IV. MEDIZINISCHE KLINIK, UNIVERSITÄTSKLINIKUM MANNHEIM, MANNHEIMLiteratur:[1] Aledort L: Comparative thrombotic event incidence after infusion ofrecombinant factor VIIa versus factor VIII inhibitor bypass activity.J Thromb Haemost. Oct 2 (10) (2004) 1700–708[2] Beyth RJ, Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld CS: Prospective evaluationof an index for predicting risk of major bleeding in outpatientstreated with warfarin. Am J Med 105 (1998) 91–99[3] Bijsterveld NR, Moons AH, Boekholdt SM, et al: Ability of recombinantfactor VIIa to reverse the anticoagulant effect of the pentasaccharidefondaparinux in healthy volunteers. Circulation 106 (20)(2002) 2550–54[4] Buller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F,Prins MH, Raskob G, van den Berg-Segers AE, Cariou R,Leeuwenkamp O, Lensing AW: Matisse Investigators. Subcutaneousfondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in theinitial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med. Oct 30;349 (18) (2003) 1695–702[5] Buller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F,Prins MH, Raskob G, Segers AE, Cariou R, Leeuwenkamp O,Lensing AW: Matisse Investigators. Fondaparinux or enoxaparin forthe initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: arandomized trial. Ann Intern Med. Jun 1; 140 (11) (2004) 867–73[6] Clinical Study Report zu Exanta, THRIVE TREATMENT Studie. 9.Oktober (2003)[7] Direct Thrombin Inhibitor Trialists’ Collaborative Group: Directthrombin inhibitors in acute coronary syndromes: principal resultsof a meta-analysis based on individual patients’ data. Lancet 359(2002) 294–302[8] Elg M, Carlsson S, Gustafsson D: Effects of agents, used to treatbleeding disorders, on bleeding time prolonged by a very high doseof a direct thrombin inhibitor in anesthesized rats and rabbits.Thromb Res 101 (2001) 159–70[9] Elg M, Gustafsson D, Carlsson S: Antithrombotic Effects andBleeding Time of Thrombin Inhibitors and Warfarin in the Rat.Thrombosis Research 94 (1999) 187–97[10] Fachinformation Arixtra 10 mg, Arixtra 7.5 mg, Arixtra 5.0 mg,Arixtra 2.5 mg. Stand Januar (2005) http://www.fachinfo.de/[11] Fachinformation Clexane 20/40 mg, multidose. Stand Dezember(2002) http://www.fachinfo.de/[12] Fachinformation Clivarin 1.750, Clivarin multi, Clivarin Pen.Stand August (2003) http://www.fachinfo.de/[13] Fachinformation Exanta 24 mg Filmtabletten, MelagatranAstraZeneca 3 mg/0,3 ml Injektionslösung. Stand Juni (2004)http://www.fachinfo.de/[14] Fachinformation Fragmin-P/-forte. Stand Oktober (2004)http://www.fachinfo.de/[15] Fachinformation Fraxiparin, FRAXIPARIN 0,3 duo, Fraxiparin multi.Stand September (2004) http://www.fachinfo.de/[16] Fachinformation innohep 20.000 Anti-Xa I.E./ml; innohep 3.500;innohep multi. Stand Juli (2003) http://www.fachinfo.de/[17] Fachinformation Mono-Embolex 8000 I.E. Therapie, Mono-Embolexmulti, Mono-Embolex NM, Mono-Embolex PEN. Stand Februar(2005) http://www.fachinfo.de/[18] FDA: Approved Labeling information of Arixtra, Juli (2005)[19] Fenyvesi T, Träger I, Giese Ch, Jörg I, Harenberg J: Impact of directthrombin inhibitors on actions of vitamin K antagonists on analysiswith different coagulation parameters: aPTT and PT for argatroban,hirudin and melagatran. J Thromb Haemost (suppl 1) (2003) P2016[20] Fenyvesi T, Weiss C, Giese C, Hagedorn A, Träger I, Harenberg J:Additive effects of Dalteparin and of PentasaccharidesFondaparinux and Idraparinux with vitamin K antogonism onchromogenic aXa activity in vitro. Hämostaseologie 25 (2005) P139[21] Frank RD, Farber H, Stefanidis I, Lanzmich R, Kierdorf HP: Hirudinelimination by hemofiltration: a comparative in vivo study ofdifferent membranes. Kidney Int (Suppl) 72 (1999) 41–45[22] Fredrikkson K, Norrving B, Strömblad LG: Emergency Reversalof Anticoagulation After Intracerebral Hemorrhage. Stroke 23(1992) 972–97[23] Gerotziafas GT, Depasse F, Chakroun T, Samama MM, Elalamy I:Recombinant factor VIIa partially reverses the inhibitory effect offondaparinux on thrombin generation after tissue factor activationin plateletrich plasma and whole blood. Thromb Haemost 91 (3)(2004) 531–37[24] Godal HC: A comparison to heparin neutralizing agents protamineand polybrene. Scand J clin Lab Invest 12 (1960) 446–57[25] Gram J, Merker S, Bruhn D: Does protamin chloride neutralize lowmolecular weight heparin sufficiently? Thromb Res 52 (1988)353–59[26] Gruber A, Kotzé H, Carlsson S, Sarich T, Marzec U, Hanson S:Experience of using FEIBAtm to attenuate the effects of anticoagulationon inhibition of thrombogenesis in primates. J ThrombHaemost (suppl 1) (2003) P2021[27] Harenberg J: Inhibition of blood coagulation by ximelagatran inpatients with a first episode of symptomatic acute deep venousthrombosis for prophylaxis of recurrent events. J Thromb Haemost(suppl 1) (2003) P1905[28] Hougie C: Anticoagulant action of protaminsulfat. Proc Soc exp Biol8 (1958) 130–33[29] Huvers F, Slappendel R, Benraad B, van Hellemondt G, van KraaijM: Treatment of postoperative bleeding after fondaparinux withrFVIIa and tranexamic acid. Neth J Med. May 63 (5) (2005)184–8638VASCULAR CARE 1/2006 VOL. 10

[30] Investigator Broschüre Novo Seven®, 7th Symposium. NovoNordisk, Dänemark (2005)[31] Investigators Study File zu Exanta für die Studien THRIVE II vom11. August (2004)[32] Kenet G, Lubetsky A, Luboshitz J, Martinowitz U: A new approachto treatment of bleeding episodes in young hemophilia patients:a single bolus megadose of recombinant activated factor VII(NovoSeven). J Thromb Haemost. Mar 1 (3) (2003) 450–55[33] Levi M, Bijsterveld NR, Keller TT: Recombinant factor VIIa as anantidote for anticoagulant treatment. Semin Hematol. Jan 41(1 Suppl 1) (2004) 65–69[34] Linkins L, Weitz J: NEW ANTICOAGULANT THERAPY. Annu. Rev.Med. 56 (2005) 63–77[35] Lisman T, Bijsterveld NR, Adelmeijer J, et al: Recombinant factorVIIa reverses the in vitro and ex vivo anticoagulant and profibrinolyticeffects of fondaparinux. J Thromb Haemost 1 (11) (2003)2368–73[36] Mattson C, Menschiek-Lundin A, Wahlander KI, Lindthal T: Effect ofmegalatran on prothrombin time assays depends on the sensitivityof the thromboplastin and the final dilution of the plasma sample.Thromb Haemost 86 (2001) 611–15[37] Meade TW, Roderick PJ, Brennan PJ, Wilkes HC, Kelleher CC: Extracranialbleeding and other symptoms due low dose aspirin and lowintensity oral anticoagulation. Thromb Haemost 68 (1992) 1–6[38] The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and ThrombolyticTherapy. Hemorrhagic Complications of Anticoagulant Treatment.CHEST 126 (2004) 287–310[39] Vorstand und wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekammer.Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten,3. überarbeitete Auflage, Deutscher Ärzteverlag, Köln (2003) 181 ff[40] Walenga JM, Jeske WP, Fareed J, Samama MM: Development of asynthetic heparin pentasaccharide as an antithromboti agent. In:Sasahara AA, Loscalzo J (eds): New therapeutic agents in thrombosisand thrombolysis. Marcel Dekker, New York Basel (2003)241–64[41] Wolzt M, Levi M, Sarich TC, Bostrom SL, Eriksson UG, Eriksson-Lepkowska M, Svensson M, Weitz JI, Elg M, Wahlander K: Effect ofrecombinant factor VIIa on melagatran-induced inhibition of thrombingeneration and platelet activation in healthy volunteers. ThrombHaemost. Jun; 91 (6) (2004) 1090–96PD Dr. med. Jürgen KoscielnyUniversitätsmedizin Berlin CharitéInstitut für TransfusionsmedizinGerinnungsambulanzCampus Charité MitteSchumannstraße 20/2110117 BerlinProf. Dr. med. Job HarenbergUniversitätsklinikumIV. Medizinische KlinikTheodor-Kutzer-Ufer 1–368167 MannheimVASCULAR CARE 1/2006 VOL. 10 39