Unser Haushund: Eine Spitzmaus im Wolfspelz? - Wolf-Ekkehard ...

verschiedener Wachstumsfaktoren und damit die normale Genfunktion:60"Ob Basset, Corgi oder Dackel – bei vielen Hunderassen ruht ein normal entwickelter Körper auf erstaunlichkurzen Beinen. Die genetische Ursache dafür glauben amerikanische Forscherinnen gefunden zu haben. Eine zurückin das Erbgut gelangte Gen-Abschrift scheint zu bewirken, dass die Wachstumszonen der Röhrenknochen frühzeitigverknöchern.Das Retrogen kommt bei sämtlichen Hunderassen vor, bei denen diese Form von Kurzbeinigkeit strikter Teil desRassestandards ist, berichten Elaine Ostrander von den National Institutes of Health und ihre Kolleginnen imMagazin "Science”. Die meisten untersuchten Vertreter dieser Rassen haben es zudem von beiden Elternteilen geerbt.Dagegen ist das Retrogen bei keiner der untersuchten Rassen mit gut entwickelten Beinknochen zu finden.Mit Hilfe von Genchips fahndeten Ostrander und Kolleginnen nach Varianten im Erbgut von 835 Hunden aus 76Rassen. Dabei stießen sie auf einen Zusammenhang zwischen der Kurzbeinigkeit und einer Region auf Chromosom18. Eine nähere Analyse ergab, dass kurzbeinige Hunde in dieser Region einen rund 5.000 Basenpaare großenDNA-Abschnitt besitzen, der bei den übrigen Hunden fehlt.Bei dem Abschnitt handelt es sich um eine kompakte Kopie des Gens Fibroblast Growth Factor 4 (FGF4). Siegeht zurück auf die von Regulationsabschnitten und Einschüben befreite RNA-Blaupause des Wachstumsfaktorgens,die wiederum in DNA umgeschrieben und in das Erbgut integriert wurde. Das so entstandene Retrogen ist heute nochaktiv und stört vermutlich die Balance verschiedener Wachstumsfaktoren." 90Dieser Störfaktor, der zur anomalen Entwicklung des Hundes (Achondroplasie,Chondrodysplasia etc.) durch rund 5.000 Basenpaare eines Retrogens an "falscherStelle” 91 führt, betrifft "at least 19 dog breeds" (Parker et al. 2009, p. 995).Gemäß den Daten aus ihrem Supplement 92 geht es um folgende Rassen: (1) Basset Hound,(2) Cardigan Welsh Corgi, (3) Dachshound, (4) Glen of Imaal Terrier, (5) Petit Basset GriffonVendéen, (6) Pekingese, (7) Pembroke Welsh Corgi, (8) Scottish Terrier, (9) Cairn Terrier, (10)Dandie Dinmont Terrier, (11) Lancashire Heeler, (12) Norwich Terrier, (13) Shi Zu, (14) SkyeTerrier, (15) Swedish Valhund, (16) Tebetan Spaniel, (17) Havanese, (18) West HighlandWhite Terrier und (19) einige der Mixed breed dogs. Überdies taucht die Insertion auch beimChihuahua, Japanese Chin und Yorkshire Terrier auf ("We suggest that the extremely lowgrowth rate in these breeds due to unrelated mutations in additional growth factors (9, 10)disguise the effect of the retrogene allowing it to segregate without selective pressure”).Wieso kann aber die Verdoppelung eines Gens und die Überproduktion desGenprodukts überhaupt zu einer solchen Störung/Beeinträchtigung/Unterbrechung der normalen (Bein-)Entwicklung führen? In den Fußnotenklingen dazu schon einige Punkte an ("atypical expression of the FGF4 transcript in thechondrocytes may be causing inappropriate activation of one or more of the fibroblast growthfactor receptors such as FGFR3” etc.) und Parker et al. bemerken u. a. weiter ganzrichtig (2009, p. 3; author manuscript):90 http://www.scienceticker.info/2009/07/16/extra-gen-macht-hunde-klein/ (Science Express, 16. Juli 2009, DOI 10.1126/science.1173275 nach Arbeit von Heidi G.Parker und Elaine A. Ostrander, Cancer Genetics Branch, National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland.")"In the case of short-legged dogs, the inserted retrogene results in the overproduction of the FGF4 protein, which researchers hypothesize may turn on key growthreceptors at the wrong times during fetal development. Veterinary researchers already know that in certain dog breeds the development of long bones iscurtailed due to calcification of growth plates, resulting in short legs with a curved appearance. The trait, called disproportional dwarfism, orchondrodysplasia, is an American Kennel Club standard for more than a dozen domestic dog breeds, including the dachshund, corgi, Pekingese and bassethound.” http://www.science20.com/news_articles/fgf4_evolutionary_origin_dachshunds_and_what_it_may_tell_us_about_human_dwarfism. Originalartikel: Parker et al.(2009): An Expressed Fgf4 Retrogene Is Associated with Breed-Defining Chondrodysplasia in Domestic Dogs. Science 325: 995-998:http://www.sciencemag.org/content/325/5943/995.short. Und hier direkt abrufbar: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2748762/?tool=pubmed#SD191 Dazu einige Zitate aus Parker et al.(2009) (siehe Link zuvor): "Single marker analysis revealed a strong association (odds ratio (OR) =33.54) between a SNP onchromosome 18 (CFA18) at base position 23,298,242 (CanFam2) and the chondrodysplasia phenotype (χ2 = 437; p-value = 9×10−104 uncorrected; Figure 1B).[…] The best haplotype across the chromosome spanned the five SNPs beginning at position 23,298,242 and ending at position 23,729,786 (uncorrected p-value=1.9×10 −111 ) (Table S1)[…]. An insert of approximately five kb starting at position 23,431,136 (Figure S1) was found by tiling PCR amplicons across thehomozygous region. This insert was present in all dogs from the original eight breeds and 11 of 12 additional breeds that fit at least two of the threechondrodysplastic criteria (175 dogs from 19 breeds) (8). Seven of the 175 short-legged dogs were heterozygous for the insert (Table S4). The insert was not foundin all 204 medium to long-legged dogs from 41 breeds that do not display the trait (Table S4). […] The retrogene is inserted in the middle of a LINE with bothLINEs and SINEs upstream (Figure 2B). These transposable elements likely provide the regulatory machinery necessary to promote expression of the fgf4retrogene (18) with localization and temporal control coming from the intact 3'UTR (19). […] We hypothesize that atypical expression of the FGF4 transcript inthe chondrocytes may be causing inappropriate activation of one or more of the fibroblast growth factor receptors such as FGFR3. An activating mutationin FGFR3 is responsible for > 95% of achondroplasia cases, the most common form of dwarfism in humans, and 60–65% of hypochondroplasia cases, a humansyndrome that is more similar in appearance to breed defining chondrodysplasia (reviewed in (20)). FGF4 has been shown to induce the expression of sproutygenes, which interfere with the ubiquitin mediated degradation of the FGF receptors including FGFR3, and over-expression of the sprouty genes can causechondrodysplastic phenotypes in both mice and humans (21, 22).” From Fig 3: "FGF4 has three coding exons represented by the green boxes on the graph andbegins at CFA18 position 51439420 and ends at position 51441146.” http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2748762/figure/F3/92 http://research.nhgri.nih.gov/dog_genome/supplemental_info/parkerscience_supp_data/science_1173275s.pdf