Leber und einige Modelle
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<strong>Leber</strong> <strong>und</strong> <strong>einige</strong> <strong>Modelle</strong>Pharmakokinetik WS03/04Marlene Hinkeldey, Stephan Menz,Ulrike Schmidt, Sven Kiesewetter
Gliederung• Anatomie <strong>und</strong> Physiologie der <strong>Leber</strong>• Das ideale <strong>Leber</strong>modell• Modellklassen• Ausgewählte <strong>Modelle</strong>• Vorstellung der Module• Diskussion
Lage der <strong>Leber</strong>1. Milz2. Bauchspeicheldrüse3. Magen4. Dickdarm5. <strong>Leber</strong>Bildquelle: http://hepatitis-c.de/leber2.htm
Blutversorgung der <strong>Leber</strong>Bildquelle: www.transplantlife.com/ school/liver.shtml
Sinusoiden3 Typen Sinusoiden:• direkte• verzweigende• verbindendeBlutfluß in den Sinusoiden:• vor- <strong>und</strong> rückläufig heterogenesMischungsverhaltenBildquelle:www.bios.niu.edu/hubbard/ kimhisto/histo12.htm
<strong>Leber</strong>zellen – Typen• Hepatozyten: eigentliche <strong>Leber</strong>zellenBildquelle:http://hepatitis-c.de/leber2.htm
<strong>Leber</strong>zellen – Typen• Hepatozyten: eigentliche <strong>Leber</strong>zellen• Endothelzellen: kleiden Sinusoiden aus• Kupffer-Zellen: fixe Makrophagen, haftenan der Innenseite der Sinusoidwand• Fettzellen
Schematische Struktur der <strong>Leber</strong><strong>Leber</strong>arterieHepatozytenBlut(Sinusoiden)PfortaderHohlvene
Funktion der <strong>Leber</strong>• Überführung von Fremdstoffen inwasserlösliche DerivateFremdstoffe,körpereigeneStoffeI UmwandlungsprodukteII IIIKonjugate
Funktion der <strong>Leber</strong>• Überführung von Fremdstoffen inwasserlösliche Derivate• Synthese von Cholesterol, Glykogen,Harnstoff, Gerinnungsfaktoren, Aminosäuren<strong>und</strong> Lipoproteinen• die Regulation des Säure-Basen Haushaltes• die Phagozytose von Bakterien
Daher:Ohne die <strong>Leber</strong> kein Leben!Also:Liebe Deine <strong>Leber</strong> <strong>und</strong>behandle sie gut.
Ideales <strong>Leber</strong>modell• Genaue Repräsentation der physiologischenRegulation des <strong>Leber</strong>metabolismus• Möglichst große Abdeckung verschiedensterSubstrat- / Metabolittypen• Geringstmögliche Anzahl von Parametern schwierig alle Eigenschaften zu verbinden
ModellklassenKlassen werden nach Grad der simulierten Komplexitätunterteilt:nichtparametrischhomogeneMischungheterogeneMischungUnterscheidung:vaskulär, interstitial& zellulärParameter für dasMischungsverhalten---
Ausgewählte <strong>Modelle</strong>• Nichtparametrische <strong>Modelle</strong>:„Well-Stirred“ Modell„Parallel Tube“ Modell• Homogene Mischungsmodelle:„Series-Compartment“ Modell
AnnahmenFür die Klassen nichtparametrisch <strong>und</strong> homogen durchmischtgelten folgende vereinfachende Annahmen:• Blut der Pfortader <strong>und</strong> <strong>Leber</strong>arterie vermischen sich vorEintritt in die <strong>Leber</strong>• Nur ungeb<strong>und</strong>ene Substrate können Membranenpassieren• Für Enzyme <strong>und</strong> ungeb. Substrate gelten keineDiffusionsgrenzen zw. Intrazellulär- <strong>und</strong> Vaskulärraum• Substratabbau ist eine Funktion der Konzentrationdes ungeb<strong>und</strong>enen Substrats
„Parallel Tube“ ModellAnnahmen:1. <strong>Leber</strong> besteht aus vielen identischen Röhren(Sinusoiden) die mit Enzymen gleichverteiltumgeben sind.2. Blutfluss verläuft gleichgerichtet <strong>und</strong>gleichzeitig durch alle Röhren.3. Verteilungsgleichgewicht des Wirkstoffszwischen äußerer <strong>und</strong> innerer Seite an jedemOrt.
„Well-Stirred“ ModellAnnahmen:1. <strong>Leber</strong> ist ein einziges gut durchmischtesKompartiment2. Quasi-Stationaritäts-AnnahmeCout=CLdC,dt= 0
„Series-Compartment“ ModellAnnahmen:1. <strong>Leber</strong> besteht aus N identischen, gutdurchmischten Kompartimenten2. Quasi-Stationaritäts-AnnahmeCout=CNdCk, = 0dt
Linear vs. Michaelis-MentenMenten• Lineare <strong>und</strong> MM-Kinetiken werden separatmodelliert.• Ausnahme: Für das „Parallel Tube“ Modellsind die Gleichungen unter Annahme vonMichaelis-Menten Kinetiken nicht explizitlösbar. 3 <strong>Modelle</strong> für lineare Kinetiken, 2 fürMichaelis-Menten Kinetiken
Strukturvergleiche• Einige Strukturen lassen sich aufverschiedene Weisen darstellen:≡≡≡
Modellvergleiche: MM-Kinetik
Modellvergleiche: Lineare Kinetik
Praxis
<strong>Modelle</strong> <strong>und</strong> Substanzen• Für viele Stoffe erzielen jeweils andere<strong>Modelle</strong> das beste ErgebnisBislang ist kein Modell „ideal“ für alleSubstanzen geeignetDaher wichtig:Modell abhängig von Substrat <strong>und</strong>Experiment wählen.
Zum Abschluß: <strong>Leber</strong>lyrikOde an die <strong>Leber</strong>(Pablo Neruda, 1971)Dort, tief im Innerenfiltrierst <strong>und</strong> verteilst Duteilst <strong>und</strong> trennst Duvermehrst <strong>und</strong> schmierst DuDu schöpfst <strong>und</strong> erntest den Stoff des LebensVon Dir erhoffe ich Gerechtigkeit:Ich liebe das Leben: Verrate mich nicht!Schaffe weiter,lass mein Lied nicht sterben.Ende
Literatur• Löffler/Petrides, Biochemie <strong>und</strong> Pathobiochemie,Springer Verlag, 2002• Moll/Moll, Anatomie,Gustav-Fischer-Verlag, 1997• B. A. Saville, M. R. Gray and Y. K. Tam, Models of hepatic drug elimination,Drug Metabolism Reviews, 24(1), 49-88, 1992.• K. S. Pang and M. Rowland, Hepatic clearance of drugs. I. Theoreticalconsiderations of a „well-stirred“ model and a „parallel tube“ model.Influence of hepatic blood flow, plasma and blood cell binding, and thehepatocellular enzymatic activity on hepatic drug clearance, Journal ofPharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol.5, No. 6, 1977.• M. R. Gray and Y. K. Tam, The series-compartment model for hepaticelimination, Drug Metabolism and Disposition, Vol. 15, 22-27, 1987.
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