Allgemeine Labordiagnostik von Lebererkrankungen - Institut für ...
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<strong>Institut</strong> <strong>für</strong> Klinische ChemieArnold <strong>von</strong> Eckardstein<strong>Allgemeine</strong> <strong>Labordiagnostik</strong><strong>von</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong>
Die 4 prinzipiellen pathobiochemischenPartialreaktionen der geschädigten LeberNekroseCholestaseFibroseMetabolische Insuffzienz
<strong>Allgemeine</strong> <strong>Labordiagnostik</strong><strong>von</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong>• Leberzellnekrose
Klinisch-chemische Kenngrössender LeberzellnekroseLeberspezifität• Aspartat-Aminotransferase (AST)(alias Glutamin-Oxalat-Transferase/ GOT)• Alanin-Aminotransferase (ALT)(alias Glutamin-Pyruvat-Transferase/ GPT)• Glutamat-Dehydrogenase (GLDH)-(+)+
Einflussgrössen auf diePlasmaaktivität der Enzyme• Ausmass der Nekrose• Subzelluläre Lokalisation• Verteilung im Extrazellularraum• Rate der Enzymelimination
Klinisch-chemische Kenngrössender LeberzellnekroseSubzelluläreLokalisationLeberspezifitätPlasmahalbwertszeit(h)• AST - 80% Mitochondrien 17 + 520% Zytoplasma• ALT (+) 15% Mitochondrien 47 + 1085% Zytoplasma• GLDH + 100% Mitochondrien 18 + 1
ALT-Erhöhungen bei verschiedenenErkrankungen der Leber und GallenwegeAnteil (%) Patienten mit ALT Aktivität (U/L)2000Fettleber 25 72 3 0 0 0Metastasenleber 35 55 8 2 0 0Leberzirrhose (ohne PBC*) 14 70 10 5 0 0Gallenwegsverschluss 14 61 14 11 0 0medik.-tox. Leberschaden 19 42 17 19 3 0Chronische Hepatitis 1 42 40 13 4 0Cholangitis, PBC* 0 64 20 8 8 0Akute Virushepatitis 0 0 0 9 34 57Akute Durchblutungsstörung 0 0 0 0 19 81*PBC = Primär biliäre Cirrhose
<strong>Allgemeine</strong> <strong>Labordiagnostik</strong><strong>von</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong>• Leberzellnekrose• Cholestase
Bilirubin und Ikterus‣ Apolar, lipophil‣ Sklerenikterus Bilirubin >35 μmol/l‣ Neurotoxizität beruht auf Aufnahme in dieLipid-strukturen des ZNS, wo eswahrscheinlich mit Phosphatidylcholinpräzipitierende Komplexe bildet
Cholestase•Ursachen:– Mechanisch:Obstruktion extra- und intrahepatischerGallenwege (z.B. Tumor, Gallenstein)– Funktionell:gestörte Gallensekretion•Konsequenzen:– Retention <strong>von</strong> Bilirubin und Gallensäuren im Blut
Klinisch-chemische Diagnostikder Cholestase•Hyperbilirubinämie– konjugiertes (direktes) Bilirubin– unkonjugiertes (indirektes) Bilirubin•Gallensäurenveränderungen– Anstieg der Gesamt-Gallensäuren-Konzentration•Erhöhte Plasma-Enzymaktivitäten <strong>von</strong>– Gamma-Glutamyltransferase ( -GT)– alkalische Phosphatase
Abbau <strong>von</strong> Erythrozyten
Bilirubinstoffwechsel1: Hämoxygenaseund Biliverdin-Reduktase2: organic acidtransport proteins(OATP)?oderorganic acidbinding proteins(OABPs)?3: UDP Glucuronyltranferasen(z.B. UGT1A1)4: MultidrugResistanceProteine(z.B. MRP2)
Konjugierung des BilirubinsBilirubin-MonoglucuronidBilirubin-DiglucuronidBilirubin-Albumin-Komplexunkonjugiertes Bilirubindirekt reagierenddirekt reagierenddirekt reagierendindirekt reagierendGesamt-Bilirubin – direktes Bilirubin = indirektes Bilirubin
Ursachen des Ikterus•Prähepatischer Ikterus(unkonjugierte Hyperbilirubinämie)– Hämolyse•Hepatischer Ikterus– Absorptionsstörungen– Konjugationsstörungen– Exkretionsstörungen•Posthepatischer Ikterus– Verschluss des Gallengangs
Ursachen der unkonjugierten Hyperbilirubinämie‣ Prähepatische Genese» Hämolyse (hämolytische Anämie, Transfusion, Hämatom)» Ineffektive Erythropoese- Gesamt-Bilirubin < 100 mol/L- direktes/indirektes Bilirubin < 0.2- Urobilinogen im Urin, Bilirubin nicht nachweisbar‣ Hepatische Genese» Verminderte hepatische Bilirubin-Clearance» Neugeborenen-Ikterus» angeboren» Gilbert-/Meulengracht-Syndrom (partielle UGT1A1 Defizienz)» Crigler Najjar Syndrome (komplette UGT1A1-Defizienz)
Ursachen der konjugierten Hyperbilirubinämie‣ Parenchymale <strong>Lebererkrankungen</strong>» Virushepatitis» Alkoholische Hepatitis» Leberzirrhose» Sepsis» Ischämie» Stauungsleber bei Rechtsherzversagen» Medikamente‣ Stoffwechselerkrankungen» Schwangerschafts-Cholestase» Dubin-Johnson-Syndrom» Rotor-Syndrom‣ Gallenwegserkrankungen» Cholelithiasis» Cholangitis, Cholecystitis» Tumore» Gallengangsstrikturen» Gallengangsatresie
Alkalische Phosphatase (AP)• Unspezifisch, da in vielen Geweben exprimiert• AP-Gesamtaktivität im Serum vor allem durch LeberundKnochenisoenzyme verursacht• Bei Cholestase: starke Erhöhung der hepatozellulärenAP durch Syntheseinduktion, partielle Solubilisierungdes kanikulären Membransegments und aktiveSekretion• Bei unklarer Hyperphosphatasämie: elektrophoretischeAuftrennung der Isoenzyme
Ursachen veränderter Plasmaaktivitätender Alkalischen Phosphatase• Hyperphosphatasämie:– <strong>Lebererkrankungen</strong> (extrahepatische Cholestase, hepatozelluläreSchädigung, Cholangitis, Lebertumoren, aktive Regeneration)– Osteopathien mit erhöhter Osteoblastenaktivität (ossäreStoffwechselstörungen, Hyperparathyreoidismus, Osteomalazie), OssäreSchädigungen (Metastasen, Myelom, Frakturheilung)– Medikamente (z.B. Chlorpromazin)– Gravidität (letzte Trimenon)• Hypophosphatasämie– Hereditäre, infantile AP-Defizienz– Achondroplasie– Hypothyreoidismus– schwere Anämie
-Glutamyltransferase (-GT)• Ubiquitär vorkommend• Serumaktivität wird nahezu ausschliesslich durchdie Leber bestimmt• In der Leber membrangebunden• Transfer <strong>von</strong> -Glutamyl-Resten <strong>von</strong> Peptiden aufgeeignete Akzeptoren• Sensitivster Marker einer hepatobiliärenErkrankung• Anstieg v.a. bei Cholestase, unterMedikamenteneinfluss und nach Alkoholkonsum
<strong>Allgemeine</strong> <strong>Labordiagnostik</strong><strong>von</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong>• Leberzellnekrose• Cholestase• Metabolische Insuffizienz
Metabolische Insuffizienz• Beeinträchtigung der metabolischenLeistungsfähigkeit <strong>von</strong> Einzelhepatozyten• Verminderung der funktionellen Leberzellmasse(Leberzirrhose)• ischämisch (portokavaler Shunt)Insuffizienzen gegenüber den physiologischenAnforderungen treten wegen der hohenReservekapazität der Leber erst bei ausgedehnterParenchymdestruktion auf
Klinisch-chemische Kenngrössen derfunktionellen Kapazität des Leberparenchyms• Konzentrationsabnahme hepatogenerSyntheseprodukte im Plasma– Proteinstoffwechsel:» Transportproteine (Albumin, Präalbumin, retinolbindendesProtein)» Gerinnungsfaktoren (Fibrinogen, Faktor V,Vitamin K abhängige Gerinnungsfaktoren)» Aktivität <strong>von</strong> Sekretionsenzymen : Cholinesterase– Lipidstoffwechsel (Hypolipidämie)– Kohlenhydratstoffwechsel (Galaktoseintoleranz)• Abnahme der Biotransformationsleistung– Hyperammoniämie– diverse Medikamente
Proteinmarker der Leberinsuffizienz• Wichtig <strong>für</strong> die Beurteilung der akuten Situation sindProteine mit einer kurzen Halbwertszeit• Gerinnungsfaktoren (5 – 150 h!):Prothombinzeit (Quick, INR), Fibrinogen, Faktor V• Albumin (t 1/2 = 20 Tage!), Präalbumin (t 1/2 = 2 Tage)• Pseudocholinesterase (t 1/2 = 10 Tage!)
Vitamin K abhängige Carboxylierung <strong>von</strong>Glutaminsäure-Resten in Gerinnungsfaktoren
Vitamin K-abhängigeGerinnungsfaktorenVitamin K-abhängigeGerinnungsfaktorenaPTTPTZQuickINR
Cholinesterase• Enzym wird in der Leber synthetisiert (inaktiv);Aktivierung im Blut• Halbwertszeit: 10 Tage• Funktion im Blut: unbekannt• Hypocholinesterasämie bei Hepatopathien undIntoxikationen mit Insektiziden• Hypercholinesterasämie bei nephrotischemSyndrom, bei exsudativer Enteropathie und beiFettleber
Ammoniak-Konzentration im Blutbei hepatischer Enzephalopathie
Veränderungen des Ammoniumstoffwechsels
Ursachen der Hyperammoniämie beidekompensierter Leberinsuffizienz‣verminderte Harnstoffproduktion‣verschobenes NH 4+ --> NH 3 + H +Dissoziationsgleichgewicht als Folge einermetabolischen Alkalose‣Proteinkatabole Zustände‣direkte portosystemische Verbindung durchhepatische Umgehungskreisläufe bei portalerHypertension
Häufige Ursachen desakuten LeberzellversagensPrävalenzen <strong>von</strong> Ursachen des akuten Leberversagens:Laboruntersuchungen zur ätiologischen Abklärungdes akuten Leberversagens:- Acetaminophen-Spiegel - Caeruloplasmin- Hepatitis-Virusserologie - Amanitin- Drogen-Screening - Anti-mitochondriale- Alkohol Antikörper (AMA)
<strong>Allgemeine</strong> <strong>Labordiagnostik</strong><strong>von</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong>• Leberzellnekrose• Cholestase• Metabolische Insuffizienz• Leberfibrose
Ätiologien und Folgender LeberfibroseAlkoholParasitenVirenautoimmunDrogen,ToxineFibroseZirrhoseunbekanntCholestaseObstruktiondes venösenAbflussesmetabolischeStörungenPrimäresLeberzell-Karzinom
Nichtinvasives Monitoring derLeberfibrose-EntwicklungTE = Transient ElastographyARFI = Acoustic Radiation Force ImpulseClass II biomarkers = RoutineparameterClass I biomarkers = neue BiomarkerHEPATOLOGY 2011;53:325-335
Qualität verschiedener Biomarker-Scoresbeim Staging der LeberfibroseHEPATOLOGY 2011;53:325-335AUC = area under the ROC curveReferenz (Goldstandard): Leberbiopsie
Laborparameter bei Leberzirrhose• Nekrose:– ALT, AST: oft nur mässige Anstiege, im terminalen Stadium oftNormalisierung bzw. Rückgang, da Parenchymverlust• Cholestase:– AP, -GT, Bilirubin: mässig erhöht• Syntheseinsuffizienz:– Hepatogene Transportproteine: Albumin, Retinolbindendes Protein,Transferrin– Hepatogene Gerinnungsfaktoren (INR): Hämorrhagische Diathesen– Ammoniak• Humorale Immunreaktion:– Polyklonale Hypergammaglobulinämie• maligne Entartung zum primären Leberzellkarzionom):– Alpha-Fetoprotein (AFP)
Risiko-Klassifizierungen bei Leberzirrhose:Child-Pugh Score
Risiko-Klassifizierungen bei Leberzirrhose:Model for End Stage Liver Disease (MELD)Internet-Kalkulator: https://sasl.unibas.ch/11calculators-MELD.phpMELD score = 9.57*log e Kreatinin (mg/dL oder mol/L : 88.5)+ 3.78*log e Bilirubin (mg/dL oder mol/L : 17.09)+ 11.20*log e INR+ 6.43
Zusammenfassung:Die wichtigsten Laborparameter zur Erfassung derpathobiochemischen Teilreaktionen der geschädigten LeberNekroseFibroseMetabolischeInsuffzienzCholestase‣Nekrose:ALTGLDH‣Cholestase:Bilirubin (total, direkt, indirekt)GTAlkalische Phosphatase‣Metabolische Insuffizienz: Prothrombinzeit (Quick, INR)PseudocholinesteraseAlbumin, PräalbuminAmmoniak‣Fibrose:Keine direkten MarkerIndirekte Marker s.o.