Allgemeine Labordiagnostik von Lebererkrankungen - Institut für ...

Institut für Klinische ChemieArnold von EckardsteinAllgemeine Labordiagnostikvon Lebererkrankungen

Die 4 prinzipiellen pathobiochemischenPartialreaktionen der geschädigten LeberNekroseCholestaseFibroseMetabolische Insuffzienz

Allgemeine Labordiagnostikvon Lebererkrankungen• Leberzellnekrose

Klinisch-chemische Kenngrössender LeberzellnekroseLeberspezifität• Aspartat-Aminotransferase (AST)(alias Glutamin-Oxalat-Transferase/ GOT)• Alanin-Aminotransferase (ALT)(alias Glutamin-Pyruvat-Transferase/ GPT)• Glutamat-Dehydrogenase (GLDH)-(+)+

Einflussgrössen auf diePlasmaaktivität der Enzyme• Ausmass der Nekrose• Subzelluläre Lokalisation• Verteilung im Extrazellularraum• Rate der Enzymelimination

Klinisch-chemische Kenngrössender LeberzellnekroseSubzelluläreLokalisationLeberspezifitätPlasmahalbwertszeit(h)• AST - 80% Mitochondrien 17 + 520% Zytoplasma• ALT (+) 15% Mitochondrien 47 + 1085% Zytoplasma• GLDH + 100% Mitochondrien 18 + 1

ALT-Erhöhungen bei verschiedenenErkrankungen der Leber und GallenwegeAnteil (%) Patienten mit ALT Aktivität (U/L)2000Fettleber 25 72 3 0 0 0Metastasenleber 35 55 8 2 0 0Leberzirrhose (ohne PBC*) 14 70 10 5 0 0Gallenwegsverschluss 14 61 14 11 0 0medik.-tox. Leberschaden 19 42 17 19 3 0Chronische Hepatitis 1 42 40 13 4 0Cholangitis, PBC* 0 64 20 8 8 0Akute Virushepatitis 0 0 0 9 34 57Akute Durchblutungsstörung 0 0 0 0 19 81*PBC = Primär biliäre Cirrhose

Allgemeine Labordiagnostikvon Lebererkrankungen• Leberzellnekrose• Cholestase

Bilirubin und Ikterus‣ Apolar, lipophil‣ Sklerenikterus Bilirubin >35 μmol/l‣ Neurotoxizität beruht auf Aufnahme in dieLipid-strukturen des ZNS, wo eswahrscheinlich mit Phosphatidylcholinpräzipitierende Komplexe bildet

Cholestase•Ursachen:– Mechanisch:Obstruktion extra- und intrahepatischerGallenwege (z.B. Tumor, Gallenstein)– Funktionell:gestörte Gallensekretion•Konsequenzen:– Retention von Bilirubin und Gallensäuren im Blut

Klinisch-chemische Diagnostikder Cholestase•Hyperbilirubinämie– konjugiertes (direktes) Bilirubin– unkonjugiertes (indirektes) Bilirubin•Gallensäurenveränderungen– Anstieg der Gesamt-Gallensäuren-Konzentration•Erhöhte Plasma-Enzymaktivitäten von– Gamma-Glutamyltransferase ( -GT)– alkalische Phosphatase

Abbau von Erythrozyten

Bilirubinstoffwechsel1: Hämoxygenaseund Biliverdin-Reduktase2: organic acidtransport proteins(OATP)?oderorganic acidbinding proteins(OABPs)?3: UDP Glucuronyltranferasen(z.B. UGT1A1)4: MultidrugResistanceProteine(z.B. MRP2)

Konjugierung des BilirubinsBilirubin-MonoglucuronidBilirubin-DiglucuronidBilirubin-Albumin-Komplexunkonjugiertes Bilirubindirekt reagierenddirekt reagierenddirekt reagierendindirekt reagierendGesamt-Bilirubin – direktes Bilirubin = indirektes Bilirubin

Ursachen des Ikterus•Prähepatischer Ikterus(unkonjugierte Hyperbilirubinämie)– Hämolyse•Hepatischer Ikterus– Absorptionsstörungen– Konjugationsstörungen– Exkretionsstörungen•Posthepatischer Ikterus– Verschluss des Gallengangs

Ursachen der unkonjugierten Hyperbilirubinämie‣ Prähepatische Genese» Hämolyse (hämolytische Anämie, Transfusion, Hämatom)» Ineffektive Erythropoese- Gesamt-Bilirubin < 100 mol/L- direktes/indirektes Bilirubin < 0.2- Urobilinogen im Urin, Bilirubin nicht nachweisbar‣ Hepatische Genese» Verminderte hepatische Bilirubin-Clearance» Neugeborenen-Ikterus» angeboren» Gilbert-/Meulengracht-Syndrom (partielle UGT1A1 Defizienz)» Crigler Najjar Syndrome (komplette UGT1A1-Defizienz)

Ursachen der konjugierten Hyperbilirubinämie‣ Parenchymale Lebererkrankungen» Virushepatitis» Alkoholische Hepatitis» Leberzirrhose» Sepsis» Ischämie» Stauungsleber bei Rechtsherzversagen» Medikamente‣ Stoffwechselerkrankungen» Schwangerschafts-Cholestase» Dubin-Johnson-Syndrom» Rotor-Syndrom‣ Gallenwegserkrankungen» Cholelithiasis» Cholangitis, Cholecystitis» Tumore» Gallengangsstrikturen» Gallengangsatresie

Alkalische Phosphatase (AP)• Unspezifisch, da in vielen Geweben exprimiert• AP-Gesamtaktivität im Serum vor allem durch LeberundKnochenisoenzyme verursacht• Bei Cholestase: starke Erhöhung der hepatozellulärenAP durch Syntheseinduktion, partielle Solubilisierungdes kanikulären Membransegments und aktiveSekretion• Bei unklarer Hyperphosphatasämie: elektrophoretischeAuftrennung der Isoenzyme

Ursachen veränderter Plasmaaktivitätender Alkalischen Phosphatase• Hyperphosphatasämie:– Lebererkrankungen (extrahepatische Cholestase, hepatozelluläreSchädigung, Cholangitis, Lebertumoren, aktive Regeneration)– Osteopathien mit erhöhter Osteoblastenaktivität (ossäreStoffwechselstörungen, Hyperparathyreoidismus, Osteomalazie), OssäreSchädigungen (Metastasen, Myelom, Frakturheilung)– Medikamente (z.B. Chlorpromazin)– Gravidität (letzte Trimenon)• Hypophosphatasämie– Hereditäre, infantile AP-Defizienz– Achondroplasie– Hypothyreoidismus– schwere Anämie

-Glutamyltransferase (-GT)• Ubiquitär vorkommend• Serumaktivität wird nahezu ausschliesslich durchdie Leber bestimmt• In der Leber membrangebunden• Transfer von -Glutamyl-Resten von Peptiden aufgeeignete Akzeptoren• Sensitivster Marker einer hepatobiliärenErkrankung• Anstieg v.a. bei Cholestase, unterMedikamenteneinfluss und nach Alkoholkonsum

Allgemeine Labordiagnostikvon Lebererkrankungen• Leberzellnekrose• Cholestase• Metabolische Insuffizienz

Metabolische Insuffizienz• Beeinträchtigung der metabolischenLeistungsfähigkeit von Einzelhepatozyten• Verminderung der funktionellen Leberzellmasse(Leberzirrhose)• ischämisch (portokavaler Shunt)Insuffizienzen gegenüber den physiologischenAnforderungen treten wegen der hohenReservekapazität der Leber erst bei ausgedehnterParenchymdestruktion auf

Klinisch-chemische Kenngrössen derfunktionellen Kapazität des Leberparenchyms• Konzentrationsabnahme hepatogenerSyntheseprodukte im Plasma– Proteinstoffwechsel:» Transportproteine (Albumin, Präalbumin, retinolbindendesProtein)» Gerinnungsfaktoren (Fibrinogen, Faktor V,Vitamin K abhängige Gerinnungsfaktoren)» Aktivität von Sekretionsenzymen : Cholinesterase– Lipidstoffwechsel (Hypolipidämie)– Kohlenhydratstoffwechsel (Galaktoseintoleranz)• Abnahme der Biotransformationsleistung– Hyperammoniämie– diverse Medikamente

Proteinmarker der Leberinsuffizienz• Wichtig für die Beurteilung der akuten Situation sindProteine mit einer kurzen Halbwertszeit• Gerinnungsfaktoren (5 – 150 h!):Prothombinzeit (Quick, INR), Fibrinogen, Faktor V• Albumin (t 1/2 = 20 Tage!), Präalbumin (t 1/2 = 2 Tage)• Pseudocholinesterase (t 1/2 = 10 Tage!)

Vitamin K abhängige Carboxylierung vonGlutaminsäure-Resten in Gerinnungsfaktoren

Vitamin K-abhängigeGerinnungsfaktorenVitamin K-abhängigeGerinnungsfaktorenaPTTPTZQuickINR

Cholinesterase• Enzym wird in der Leber synthetisiert (inaktiv);Aktivierung im Blut• Halbwertszeit: 10 Tage• Funktion im Blut: unbekannt• Hypocholinesterasämie bei Hepatopathien undIntoxikationen mit Insektiziden• Hypercholinesterasämie bei nephrotischemSyndrom, bei exsudativer Enteropathie und beiFettleber

Ammoniak-Konzentration im Blutbei hepatischer Enzephalopathie

Veränderungen des Ammoniumstoffwechsels

Ursachen der Hyperammoniämie beidekompensierter Leberinsuffizienz‣verminderte Harnstoffproduktion‣verschobenes NH 4+ --> NH 3 + H +Dissoziationsgleichgewicht als Folge einermetabolischen Alkalose‣Proteinkatabole Zustände‣direkte portosystemische Verbindung durchhepatische Umgehungskreisläufe bei portalerHypertension

Häufige Ursachen desakuten LeberzellversagensPrävalenzen von Ursachen des akuten Leberversagens:Laboruntersuchungen zur ätiologischen Abklärungdes akuten Leberversagens:- Acetaminophen-Spiegel - Caeruloplasmin- Hepatitis-Virusserologie - Amanitin- Drogen-Screening - Anti-mitochondriale- Alkohol Antikörper (AMA)

Allgemeine Labordiagnostikvon Lebererkrankungen• Leberzellnekrose• Cholestase• Metabolische Insuffizienz• Leberfibrose

Ätiologien und Folgender LeberfibroseAlkoholParasitenVirenautoimmunDrogen,ToxineFibroseZirrhoseunbekanntCholestaseObstruktiondes venösenAbflussesmetabolischeStörungenPrimäresLeberzell-Karzinom

Nichtinvasives Monitoring derLeberfibrose-EntwicklungTE = Transient ElastographyARFI = Acoustic Radiation Force ImpulseClass II biomarkers = RoutineparameterClass I biomarkers = neue BiomarkerHEPATOLOGY 2011;53:325-335

Qualität verschiedener Biomarker-Scoresbeim Staging der LeberfibroseHEPATOLOGY 2011;53:325-335AUC = area under the ROC curveReferenz (Goldstandard): Leberbiopsie

Laborparameter bei Leberzirrhose• Nekrose:– ALT, AST: oft nur mässige Anstiege, im terminalen Stadium oftNormalisierung bzw. Rückgang, da Parenchymverlust• Cholestase:– AP, -GT, Bilirubin: mässig erhöht• Syntheseinsuffizienz:– Hepatogene Transportproteine: Albumin, Retinolbindendes Protein,Transferrin– Hepatogene Gerinnungsfaktoren (INR): Hämorrhagische Diathesen– Ammoniak• Humorale Immunreaktion:– Polyklonale Hypergammaglobulinämie• maligne Entartung zum primären Leberzellkarzionom):– Alpha-Fetoprotein (AFP)

Risiko-Klassifizierungen bei Leberzirrhose:Child-Pugh Score

Risiko-Klassifizierungen bei Leberzirrhose:Model for End Stage Liver Disease (MELD)Internet-Kalkulator: https://sasl.unibas.ch/11calculators-MELD.phpMELD score = 9.57*log e Kreatinin (mg/dL oder mol/L : 88.5)+ 3.78*log e Bilirubin (mg/dL oder mol/L : 17.09)+ 11.20*log e INR+ 6.43

Zusammenfassung:Die wichtigsten Laborparameter zur Erfassung derpathobiochemischen Teilreaktionen der geschädigten LeberNekroseFibroseMetabolischeInsuffzienzCholestase‣Nekrose:ALTGLDH‣Cholestase:Bilirubin (total, direkt, indirekt)GTAlkalische Phosphatase‣Metabolische Insuffizienz: Prothrombinzeit (Quick, INR)PseudocholinesteraseAlbumin, PräalbuminAmmoniak‣Fibrose:Keine direkten MarkerIndirekte Marker s.o.