FCR008 Klinische Bewertung Cerabone Final _14Nov08 - 3GO

VERTRAULICHaap Biomaterials • GmbH & Co. KGKlinische Bewertung des bovinenKnochenersatzmaterials CERABONE ®Bericht Nummer: FCR 008Versionsnummer: 01Autor:Dr. Anne KowalewskiDieburgDatum: 14.11.2008

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 1 von 581 Inhaltsverzeichnis1 Inhaltsverzeichnis ...................................................................................... 12 Tabellenverzeichnis .................................................................................... 23 Abbildungsverzeichnis ................................................................................ 34 Unterschriftenseite ..................................................................................... 45 Angaben zur Autorin................................................................................... 56 Einleitung ................................................................................................... 66.1 Knochenersatzmaterialien............................................................................... 66.2 Anforderung an ein ideales Knochenersatzmaterial ............................................ 76.3 Resorbierbarkeit versus Nicht-Resorbierbarkeit.................................................. 86.4 Einfluss der Lagerqualität ............................................................................... 86.5 Verschiedenen xenogene Knochenersatzmaterialien ........................................... 96.6 Hydroxylapatitkeramiken ...............................................................................106.7 Cerabone ® - Herstellung und Eigenschaften .....................................................106.7.1 MEDDEV - klinische Bewertung über den Literaturweg.......................................116.7.2 Vergleich: Cerabone ® - Endobon ® ...................................................................126.7.3 Vergleich: Cerabone ® (Endobon ® ) und Pyrost ® .................................................136.7.4 Klinische Bedeutung von Cerabone ® ................................................................146.7.5 Anwendungsgebiete Cerabone ® ......................................................................156.7.6 Risikobewertung einer BSE-Übertragung durch die Implantation von Cerabone ® ...167 Präklinik ................................................................................................... 187.1 Toxizität und Kanzerogenität..........................................................................187.2 Tierexperimentelle Untersuchungen ................................................................187.2.1 Tierexperimentelle Untersuchungen - Cerabone ® ..............................................187.2.2 Tierexperimentelle Untersuchungen - Endobon ® ...............................................198 Klinische Untersuchungen ........................................................................ 228.1 Klinische Untersuchung mit Cerabone ® ............................................................238.1.1 Dentalbereich Fallberichte mit Cerabone ® ........................................................238.1.2 Tibiakopffrakuren mit Cerabone ® ....................................................................248.2 Klinische Untersuchung mit Endobon ® .............................................................258.2.1 Umfangreiche Studien mit Endobon ® , verschiedenen Indikationen ......................268.2.2 Tibiakopffrakturen mit Endobon ® ....................................................................328.2.3 Radiusfrakturen mit Endobon ® .......................................................................378.2.4 Zysten, Tumore und andere Knochendefekte mit Endobon ® ...............................40Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 2 von 588.2.5 Endobon ® in der Wirbelsäule ..........................................................................418.3 Einsatz von verschiedenen Hydroxylapatitkeramiken in derMund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie...............................................................418.4 Studien mit weiteren bovinen Knochenersatzmaterialien....................................428.4.1 Pyrost ® .......................................................................................................438.4.2 Osteograf N ® und Pepgen 15 ® ........................................................................448.4.3 Bio-Oss ® .....................................................................................................459 Diskussion ................................................................................................ 459.1 Diskussion der klinischen Ergebnisse...............................................................459.2 Komplikationen, Reklamationen und unerwünschte Ereignisse............................469.2.1 Komplikationen, Reklamationen und unerwünschte Ereignisse - Cerabone® ........469.2.2 Komplikationen Endobon ® .............................................................................469.2.3 Unerwünschte Ereignisse bei Osteograf N ® und Pepgen 15 ® ...............................489.3 Diskussion der Integration von Knochenersatzstoffen ........................................499.4 Beurteilung der Äquivalenz von Cerabon ® und Endobon ® ...................................519.5 Zusammenfassende klinische Nutzen-Risiko-Abwägung für Cerabone ® ................5310 Literaturverzeichnis.................................................................................. 552 TabellenverzeichnisTabelle 1 Ausgewählte Studien mit Endobon ® . N = Patientenanzahl mit Endobon ® -Implantat, follow-up = Beobachtungszeitraum .........................................26Tabelle 2Tabelle 3Generelle und Endobon ® -spezifische Komplikationen,Beurteilung durch den behandelnden Arzt ................................................27Einsatzgebiete von Endobon ® , Patientenanzahl bei verschiedenenIndikationen.........................................................................................29Tabelle 4 Peri- und postoperative Reaktionen nach der Implantation von Endobon ® ....29Tabelle 5Tabelle 6Tabelle 7Tabelle 8Postoperative Komplikationen bei den verschiedenen Indikationen(Mehrfachnennung möglich) N= Anzahl Patienten mit Endobon ® -Implantat..31Peri- und postoperative Reaktionen nach der Implantation vonEndobon ® bei Tibiakopffrakturen.............................................................33Beobachtete Komplikationen im klinischen Verlauf nach derImplantation von Endobon ® ...................................................................34Postoperative Komplikationen nach der Implantation von Endobon ® beiTibiakopffrakturen N=Patientenanzahl, %= Patienten in Prozent derGesamtpatientenzahl.............................................................................36Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 3 von 58Tabelle 9 Knochenersatzstoffe – Vergleichbarkeit mit Cerabone ® . Indikation: O=Orthopädie, MKG = Mund-Kiefer-Gesichts Bereich.....................................43Tabelle 10Nachweis der Äquivalenz von Cerabone ® mit dem ReferenzpräparateEndobon ® in Übereinstimmung mit der MEDDEV 2.7.1 15 .............................523 AbbildungsverzeichnisAbbildung 1 Diffraktionsanalyse von Endobon ® und Cerabone bei verschiedenenWellenlängen, CaO-Peak = *..................................................................13Abbildung 2 Indikationsverteilung beim Einsatz von Endobon ® .....................................27Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 4 von 584 UnterschriftenseiteAutorin der klinischen BewertungDr. Anne KowalewskiProjektmanagement Klinische Prüfungenaap Biomaterials • GmbH & Co. KGaap bioimplants groupLagerstraße 11-15D-64807 DieburgDeutschlandDieburg, _________________ ______________________________Ort Datum Unterschrift AutorinKorrektor der klinischen BewertungDr. Daniel ZukowskiLeiter Klinische Prüfungenaap Biomaterials • GmbH & Co. KGaap bioimplants groupLagerstraße 11-15D-64807 DieburgDeutschlandDieburg, _________________ ______________________________Ort Datum Unterschrift KorrektorWeitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 5 von 585 Angaben zur AutorinFrau Dr. Anne Kowalewski (geb. 10.09.1064) ist seit Juli 2008 als wissenschaftlicheMitarbeiterin in der Abteilung „Klinische Prüfungen“ bei der aap Biomaterials GmbH,Lagerstr. 11-15 in 64807 Dieburg beschäftigt.Nach dem Biologiestudium promovierte Frau Kowalewski mit Untersuchungen zuresistenzinduzierenden Pflanzeninhaltsstoffen zur Anwendung an Nutzpflanzen zumDr. rer. nat..• Von 1989 bis 1998 war sie in verschiedene Forschungsprojekte desBundesministeriums für Ernährung, Landwirtschaft und Forsten eingebunden.• Seit 1999 war Frau Dr. Kowalewski im Bereich der wissenschaftlichen Kundenbetreuungin der pharmazeutischen Industrie tätig.Frau Dr. Kowalewski weist damit die benötigten fachlichen und wissenschaftlichenKenntnisse zum Erstellen der Klinischen Bewertung für das vorliegende Produkt auf.Das vorliegende Dokument wurde von Herrn Dr. Daniel Zukowski als Korrektorgegengelesen. Herr Dr. Zukowski ist als „Leiter Klinische Forschung“ bei der aapBiomaterials GmbH beschäftigt und weist eine mehr als fünfzehnjährige Berufserfahrungin der biomedizinischen Forschung und Entwicklung auf.Dieburg, den _______________ __________________________Dr. Anne KowalewskiWeitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 6 von 586 Einleitung6.1 KnochenersatzmaterialienKnochendefekte unterschiedlichen Ausmaßes können auftreten• nach Verletzungen (z. B. Frakturen) oder in Folge• unfallchirurgischer,• orthopädischer oder• neurochirurgischer sowie• plastisch chirurgischer Eingriffe oder in Folge von• Zysten oder Tumoren (habitueller oder erworbener Art).Je nach Alter des Patienten sowie der Art, Lage und Lokalisation des Knochendefekteskann der Körper diese Knochendefekte bis zu einer individuell unterschiedlichen,„kritischen“ Größe selbst reparieren. Ab einer bestimmten Größe ist derKörper nicht mehr - oder nur noch über einen extrem langen Zeitraum - fähig,diese Reparationsvorgänge zu bewältigen. Beim Ausbleiben einer knöchernenDurchbauung des Defekts resultiert ein minderwertiges bindegewebiges Narbengewebe,das normalen mechanischen Belastungen nicht gewachsen ist und zuerneuten pathologischen Frakturen führt, die der Körper von sich aus wiederumnicht reparieren kann. Die Notwendigkeit des Knochenersatzes liegt bei etwa 10%der Operationen im Bereich der Wiederherstellungschirurgie vor 55 .Es herrscht allgemein Übereinstimmung darüber, dass autologe Knochentransplateaufgrund ihrer biologischen Wertigkeit die besten Ergebnisse erzielen.Spongiosatransplantate verkörpern eine Kombination aus Knochenhartsubstanz undKnochenmark. Speziell das transplantierte Knochenmark ist für die Überlegenheitgegenüber anderen Ersatzmaterialien maßgeblich. Dem genannten Vorteil stehenim Rahmen der Gewinnung der autologen Spongiosa folgende Nachteile gegenüber:• der Zweiteingriff• die verlängerte Operationsdauer (insbesondere bei älteren Patienten mitweiteren Erkrankungen)• das Risiko lokaler Komplikationen an der Entnahmestelle: Infektion,Hämatombildung, Nervenschädigung (mit teilweise lebenslangen Schmerzen)oder sogar Beckenschaufelfrakturen (bei ausgedehnter Materialentnahme)• die Kosten (Personal- und OP-Kapazitäten, verlängerte Hospitalisationszeit usw.)• die begrenzte Verfügbarkeit an autologer Spongiosa (bei älteren Patienten istdie gewonnene Spongiosa zudem qualitativ nicht immer hochwertig) und• die Gefahr des Nichteinwachsens der Spongiosa im Transplantatlager.Wenn große Defekte aufzufüllen oder zu überbrücken sind, stößt der autologeKnochenersatz wegen der begrenzten Verfügbarkeit ohnehin an seine Grenzen.Darüber hinaus gibt es weitere Limitierungen. Bei Kindern, Schwerverletzten undPatienten in schlechtem Allgemeinzustand stellt die Entnahme von großen Trans-Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 7 von 58plantaten durch die damit verbundene Ausweitung des Operations- und Gewebetraumaseinen oftmals nicht vertretbaren Zweiteingriff dar 64 .Die Komplikationsrate nach Entnahme von Knochen zur autologen Verwendung liegtinsgesamt bei 8,6%. Younger und Chapman (1989) berichten von schwerwiegendenKomplikationen (inklusive Infektionen) bei 2,5% der Patienten (n=239). In3,8% der Fälle wurde eine Reoperation notwendig. Über anhaltende Schmerzennach mehr als sechs Monaten klagten 2,5% der Patienten, über einen Sensibilitätsverlustberichteten 1,2%. Geringere Komplikationen wie oberflächliche Infektionenoder vorübergehende Schmerzen traten bei 20,6% aller Patienten auf. Fand dieEntnahme des Knochens durch denselben Schnitt wie die eigentliche Operation statt(häufig in der Wirbelsäulenchirurgie), stieg die Rate der schwerwiegenden Komplikationenauf 17,9% an. Die Autoren vermuten, dass Komplikationen (z. B. Infektionen)an der zu rekonstruierenden Stelle dabei besonders leicht auf die Entnahmestelleübergehen können 71 .Bei einer in den USA angenommenen Anzahl von 200.000 Entnahmen autologerSpongiosa pro Jahr erleiden 17.200 Patienten Komplikationen durch die Entnahme,davon sind 5.000 schwere Komplikationen zu verzeichnen. Einige dieser Komplikationenkönnen eventuell durch verbesserte Entnahmetechniken vermiedenwerden, andere sind jedoch unvermeidbar. Wegen der begrenzten Verfügbarkeitautologer Spongiosa und unter Berücksichtigung der anderen oben genanntenGründe wird alternativ entweder auf• allogenes (von einem anderen Patienten oder von Multiorganspendernstammend) respektive• xenogenes (Tierknochen) Knochentransplantatmaterial oder auf• alloplastisches (synthetisches bzw. teilsynthetisches Knochenersatzmaterial z. B.aus bovinem Knochen) zurückgegriffen.Sowohl allogene als auch xenogene Knochentransplantatmaterialien bergen imVergleich zur autologen Spongiosa und zum synthetischen Knochenersatzmaterialdas erhöhte Risiko der Inkompatibilität mit nachfolgender Immunabwehrreaktionsowie das erhöhte Risiko der Übertragung von Bakterien, Viren (Hepatitis, AIDS),Prionen (Kreutzfeld-Jakob-Erkrankung) oder Tumorzellen. Außerdem bedingenAllotransplantationen einen hohen organisatorischen und strukturellen Aufwand,wie die Einrichtung einer Knochenbank, eine keimfreie Aufarbeitung des Knochenmaterials,bakteriologisches und virologisches Screening sowie ausreichendeRessourcen an Spendermaterialien 28 .6.2 Anforderung an ein ideales KnochenersatzmaterialKnochenersatzmaterialien sollten möglichst identische biologische Eigenschaftenwie die autologe Spongiosa aufweisen und ein niedriges Risikopotential fürImmunreaktionen/Inkompatibilitäten/Biokontaminationen beinhalten.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 8 von 58Für den "idealen Knochenersatzstoff" sollten folgende Anforderungen gelten 64 :• weder toxisch, kanzerogen oder immunogen• steril• vollständiger knöcherner Ein- und Umbau (physiologisches remodeling)• biologische Potenz: Osteokonduktion, durch Leitschieneneffekt Osteoinduktion, durch Freisetzung von Wachstumsfaktoren Osteogenese, durch zelluläre Knochenbildung• mechanisch stabil• keine Mengen- und Lagerungsprobleme• einfach zu bearbeiten• preiswertZurzeit verfügt keiner der erhältlichen Knochenersatzstoffe über alle diese Anforderungen,so dass sich die Auswahl des bestgeeigneten Ersatzstoffes an derQualität des Defektlagers orientieren muss 69 .6.3 Resorbierbarkeit versus Nicht-ResorbierbarkeitEine langsame, mit der körpereigenen Knochenneubildung balancierende Resorptiondes Knochenersatzstoffes wird häufig als wünschenswert betrachtet 69 . DieResorbierbarkeit eines Knochenersatzstoffes ist jedoch ein „zweischneidigesSchwert“. Einerseits ist für ein vollständiges remodeling des Knochens die restloseResorbierbarkeit des Implantats notwendig, andererseits weisen die Komposite ausCerabone ® und neu gebildeten Knochen eine höhere Festigkeit auf, als der neugebildete Knochen alleine 58 . Die Resorption kann problematisch werden, wenn beider Degradation des Materials unverträgliche Abbauprodukte in den Knochenstoffwechseleingebracht werden. Die mögliche Problematik der Resorbierbarkeit zeigtesich in Langzeituntersuchungen 9 . Betz (2001) zeigte im Schafmodell, dass dieHeilung von Knochendefekten nach Auffüllung mit einem synthetischen, resorbierbarenKompositmaterial dem Vergleich mit autologer Spongiosa nicht standhaltenkonnte. Mit der Resorption ging eine starke Entzündungsreaktion einher, dieNekrosen und eine Osteolyse des neu gebildeten Knochens verursachte unddadurch eine Heilung der Defekte verhinderte. Die Gründe hierfür werden in derAzidität, der Akkumulation der Degradationsprodukte und dem partikulären Zerfalldes Materials vermutet 9 .6.4 Einfluss der LagerqualitätDie Einheilung wird von der biologischen Potenz des Transplantats und der Vaskularisationdes Transplantatlagers bestimmt. Morphologisch lässt sich dieser Vorgangin drei Phasen einteilen. Im Granulationsstadium findet eine Hypervaskularisationder Oberflächen statt. Das Invasionsstadium ist durch Gefäßeinsprossungen in dasTransplantat gekennzeichnet. Während des Umbaustadiums wird die physiologischeAnordnung der Gefäßverteilung wieder hergestellt.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 9 von 58Es lassen sich drei verschiedene Beschaffenheiten eines knöchernen Defektesunterscheiden 64 :• ersatzstarkes Lager: gute Vaskularisierung, die Hauptversorgungssysteme desKnochens sind intakt• ersatzschwaches Lager: die Vaskularisation ist geschädigt. Das tragendemedulläre Gefäßsystem ist nicht mehr oder nur unvollständig durchströmt.• ersatzunfähiges Lager: es liegen aseptische oder septische Fragmentnekrosen ingrößerer Ausdehnung vor.Die Spongiosa des ersatzstarken Lagers kann das Implantat schnell knöchernintegrieren. Ersatzstarke Lager finden sich bevorzugt im metaphysär-epiphysärenBereich, z. B. im Tibiakopf. Hier rechtfertigt sich die Verwendung von allogenen,xenogenen oder alloplastischen Knochenersatzmaterialien. Zur Behandlung vonKnochendefekten im ersatzschwachen Lager (z. B. segmentaler Diaphysendefekt)eignet sich eher die autologe Spongiosa.Die Integrationsfähigkeit des Knochens hängt von zahlreichen weiteren Faktoren -wie Patientenalter, Defektgröße, Knochenart, Stabilität u.v.a.m - ab. Wegen dermultifaktoriellen Bedingtheit kann eine generelle Zuordnung definierter Regionenhinsichtlich der Qualität des Knochens nicht gegeben werden.6.5 Verschiedenen xenogene KnochenersatzmaterialienFür die klinische Verwendung haben sich in den letzten Jahrzehnten folgendeProduktklassen herauskristallisiert:I. Biologisch, organische Substanzena. mineralisierte oder demineralisierte Knochenmatrizes,b. Knochenmatrixextrakte,c. Knochenwachstumsfaktoren,d. chemotaktische proliferative knochenunspezifische Faktorene. Synthetische, anorganische MaterialienII. Monophasisch synthetische Verbindungen (z. B. Ceros 80/82)a. Hydroxylapatitkeramik-Analoga aus Korallen bzw. Algen (z. B.Biocoral, Interpore)b. Hydroxylapatitkeramik aus bovinem Knochen nachSinterungsverfahren (z. B. Cerabone ® , Endobon ® , Pyrost ® ) odernach Elutionsverfahren (z. B. Bio-Oss ® )c. Mehrphasische Kalziumphosphatkeramiken oder Glaskeramiken,Biogläserd. Kalziumphosphathaltige KnochenzementeWeitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 10 von 58III. Synthetische, organische Verbindungena. Polyester: Homopolymere und Kopolymereb. Polyaminosäurenc. Polyanhydrided. Polyorthoestere. PolyphosphazeneIV. Kompositea. Metallspongiosa mit autologem Knochenb. synthetisches Hydroxylapatit mit bovinem KollagenDie größte klinische Bedeutung unter den genannten Produktklassen besitzen diesynthetischen, anorganischen Knochenersatzmaterialien und hierbei die unterSinterungsprozeß hergestellten Hydroxyapatikeramiken (HAK).6.6 HydroxylapatitkeramikenFolgende Spezifikationen, die am IRC (lnterdisciplinary Research Centre) of BiomedicalMaterials von Hing et al. erarbeitet wurden, werden für Hydroxylapatitkeramikengefordert 25,27 :• Für die knöcherne Integration einer Hydroxylapatitkeramik wird ein interkonnektierendesPorensystem als wesentlich erachtet.• Die Morphologie soll sich am spongiösen, humanen Knochen orientieren.• Das Material soll für die Implantation eine ausreichende mechanische Festigkeitbesitzen, dabei aber möglichst wenig Masse enthalten.• Die Porengrößen sollen analog einer Gauß-Kurve verteilt und die Größenverteilungreproduzierbar sein.• Der Sintervorgang muss organische Bestandteile sicher eliminieren.• Das aufgrund des Sinterprozesses stattfindende Kristallwachstum muss zueinem festen Kristallverbund führen.• Das Endprodukt darf neben Hydroxylapatit keine Fremdphasen, insbesonderekeinen nennenswerten Anteil an Kalziumoxid enthalten.6.7 Cerabone ® - Herstellung und EigenschaftenDurch die Art seiner Herstellung erfüllt Cerabone ® die für Hydroxyapatit gefordertenSpezifikationen. Seidel und Dingeldein 2004 beschreiben die grundlegenden Eigenschaftenvon Cerabone ®58 :Bei dem Implantatmaterial Cerabone ® handelt es sich um eine Hydroxylapatitkeramikaus Pentakalziumhydroxid-[tris]phospat. Kristallines Hydroxylapatit ist derHauptbestandteil dieser Keramik sowie des natürlichen Knochens 69 . Die GewinnungWeitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 11 von 58des Implantates erfolgt durch die Präparation tierischer Knochen, die durchTemperaturprozesse in ihre keramische Form transformiert werden.Aufgrund des spongiösen Ausgangsmateriales besitzt Cerabone ® ein interkonnektierendesmakro- und mikroporöses Porensystem. Dieses System untereinanderverbundener Poren liefert dem neuzubildenden Knochen eine strukturierteLeitschiene, in und um die - ausgehend vom Lagerknochen - neuer Knochen angelagertwird. In Abhängigkeit von der lmplantatgröße erfolgt innerhalb von 2-3Monaten eine vollständige knöcherne Durchbauung.Der durch die Herstellungsprozesse beibehaltene Aufbau der natürlichen Spongiosawirkt sich besonders gut auf die mechanischen Eigenschaften des Implantates unddas Einwachsverhalten des neuen Knochens nach der Implantation aus. Da diePorengrößen für die vollständige Einheilung und für die Festigkeit des Implantatsausschlaggebend sind, wurde die Bandbreite des Porenvolumens auf 40 — 65 %limitiert und eine reproduzierbare Porengrößenverteilung gewählt, die einer Gauß-Verteilung folgt.Da die Hydroxylapatitkeramik nicht resorbiert wird, sollte die Masse des Implantatsso groß wie nötig aber auch so klein wie möglich sein. Cerabone ® erfüllt dieseAnforderung — der feste Materialanteil liegt zwischen 35 und 60 Volumenprozent.Nach der knöchernen Einheilung entsteht ein Komposit, dessen mechanische Eigenschaftengegenüber den Ausgangsmaterialien verbessert sind: höhere Elastizität imVergleich zu Keramik, größere mechanische Festigkeit als Spongiosa.Infolge des für die Cerabone ® - Herstellung charakteristischen zweistufigenErhitzungsprozesses mit einer oxidativen Verbrennung bei Temperaturen über800°C und dem nachfolgenden Sinterprozess bei einer Temperatur von 1250°Cwerden organische Bestandteile sicher und vollständig eliminiert. Dieses Verfahrenverhindert außerdem das spätere Herauslösen von Einzelkristallen aus dem Kristallverbund,die eine Invasion von Makrophagen und damit eine Entzündung in derImplantatregion auslösen können.In diesem Zusammenhang ist auch der CaO-Gehalt der HAK zu betrachten: CaOkann aufgrund von Wasseraufnahme und der dadurch resultierenden Volumenzunahmeden Kristallverbund zerstören. Der CaO-Gehalt von Cerabone ® konntedurch einen besonderen Schritt im Herstellungsverfahren (Temperaturbehandlung)auf einen extrem niedrigen Wert (0,005%) gebracht und damit die Stabilität derKeramik-Matrix im Vergleich zu Endobon ® entscheidend verbessert werden.Für die Verträglichkeit der Keramik, vor allem in der Frühphase der Implantation,ist auch der pH-Wert von großer Bedeutung. Dieser konnte bei Cerabone ® miteinem Wert von 8,2 dem physiologischen Niveau angepasst werden.Cerabone ® enthält keine Proteine oder organische Substanzen, es enthält daherauch keine immunogenen Komponenten 58 .6.7.1 MEDDEV - klinische Bewertung über den LiteraturwegIn Anlehnung an die Leitlinie guidlines on medical devices der EuropäischenKommission, MEDDEV 2.7.1 15 wurde für die klinische Bewertung von Cerabone ®hauptsächlich der Literaturweg beschritten. Dabei wurden das größtenteils iden-Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 12 von 58tische Produkt Endobon ® sowie weitere bovine Knochenersatzmaterialien betrachtet.Folgende Quellen wurden herangezogen werden:• publizierte und/oder nicht-publizierte Daten über Markterfahrungen mit dembetreffenden oder einem nachweislich vergleichbaren Medizinprodukt• Leitlinien der Fachgesellschaften• Informationen von Behörden• Klinische Daten des Herstellers, unpublizierte Daten6.7.2 Vergleich: Cerabone ® - Endobon ®Cerabone ® wurde auf der Basis der Erkenntnisse über Endobon ® entwickelt. Dieklinischen Eigenschaften sind gleichwertig. Die material-, produktions- und anwendungstechnischenProdukteigenschaften wurden verbessert.1. Durch eine gezielte Rohstoffauswahl ist die Herstellung größerer Formkörperals bei Endobon ® möglich. Hierdurch können unter gleichzeitiger Verwendunggeeigneter Osteosynthesematerialien größere Defektstrecken mit einemzusammenhängenden Interponat anstelle von mehreren Interponaten überbrücktwerden.2. Das interkonnektierende Makro- und Mikroporensystem weist bei beiden Produkteneine gleichwertige mittlere Porenweite von 100 – 1500µm auf. EinzelnePorenweiten von bis zu 2500µm werden bei beiden Produkten beobachtet. DiePorosität von Cerabone ® mit 65-80 Vol% weist jedoch eine homogenereVerteilung auf als die von Endobon ® , dessen Porosität mit 45-85 Vol% angegebenwird.3. Der Kalziumoxidanteil von Cerabone ® wurde durch ein besonderes Auswaschungsverfahrenstark gesenkt. Die Gefahr des Formkörperzerfalles, derbei Endobon ® in Einzelfällen und bei Pyrost ® im Allgemeinen bekannt ist,kommt daher nicht zum Tragen.4. Durch die Vakuumverpackung bei Cerabone ® ist die Sterilität gewährleistet.Der Mikropartikelabrieb wird durch die Verwendung einer der jeweiligen Formblock-Größeadaptierten Tiefziehschale gegenüber Endobon ® wesentlichverringert, bzw. ausgeschlossen.5. Cerabone ® wird im Gegensatz zu Endobon ® im Rahmen des Herstellungsprozessesnach einem standardisierten Verfahren gewonnen. Damit liegt beiallen Formkörpern eine immer gleichmäßige Struktur sowohl in der Längs- alsauch in der Querachse vor.6. Die Herstellung von Cerabone ® ist energiesparender als bei Endobon ® . Bei derVerwendung gleicher Ausbrenntemperaturen werden die organischenBestandteile unter Zufuhr von Sauerstoff (oxidative Verbrennung, Dauer etwaeinen Tag) anstelle von Stickstoff (Pyrolyse, etwa eine Woche) entfernt. Durchdieses neuartige Verfahren wird eine schnellere Energiezufuhr bei kürzererAnwendungszeit bewirkt.Änderungen in der klinischen Anwendbarkeit, in der Biokompatibilität und imEinwachsverhalten zwischen Cerabone ® und Endobon ® ergeben sich durch dievorliegenden Verbesserungen nicht.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 13 von 58Zu diesen produktions- und anwendungstechnischen Verbesserungen sollteabschließend angemerkt werden, dass die gleiche Forschungsgruppe, die Endobon ®entwickelt hat, für die Entwicklung von Cerabone ® verantwortlich ist. Endobon ®wurde seit seiner Einführung weit über 100.000-mal ohne schwerwiegende unerwünschteEreignisse beim Menschen angewandt.Tadic und Epple führten 2004 eine physikalisch- chemische Charakterisierungverschiedener Knochenersatzmaterialien durch 61 . Sowohl Cerabone ® als auchEndobon ® enthalten durch die Hochtemperaturbehandlung Anteile von Kalziumoxid(Peak bei 37.3°). Deutlich ist in Abbildung 1 zu erkennen, dass der Kalziumoxidpeakbei Cerabone ® weniger ausgeprägt ist, als bei Endobon ® und damit beiCerabone ® eine höhere Stabilität zu erwarten ist.Abbildung 1 Diffraktionsanalyse von Endobon ® und Cerabone ® bei verschiedenen Wellenlängen, CaO-Peak = *6.7.3 Vergleich: Cerabone ® (Endobon ® ) und Pyrost ®Neben Endobon ® gehört auch Pyrost ® zu den häufig verwendeten Hydroxylapatikeramikenund soll daher hier mit Cerabone ® , bzw. Endobon ® verglichen werden.Alle drei Produkte zeichnen sich durch hohe Produktsicherheit und gute Biokompatibilitätaus. Immunologische Reaktionen sind wegen der bei dem Sinterungsprozeßanfallenden Temperaturen von bis 1250°C nicht zu erwarten.Die Produkte unterscheiden sich jedoch aufgrund der unterschiedlichen Ausgangsmaterialienin ihrem mechanischen Verhalten und der klinischen Anwendbarkeit:Während Pyrost ® aus dem Knochen von Kälbern stammt, werden Endobon ® undCerabone ® aus den Gelenkkugeln der Vorder- und Hinterläufe von Rindern gewonnen.Aufgrund der unterschiedlichen Ausgangsmaterialien resultiert bei Pyrost ®ein etwa 10%iger Kalziumkarbonat- (nach dem Brennvorgang Kalziumoxid-) AnteilWeitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 14 von 58im Gegensatz zu einem 2-4%igen Kalziumkarbonat- bzw. Kalziumoxid-Anteil beimEndobon ® . Die in den Trabekeln verbliebenen Kalziumoxidnester, die auch durchsorgfältiges Auswaschen (beim Endobon ® durch Komplexbildung mit Zitronensäure)während des Herstellungsprozesses nicht restlos entfernt werden können, führen ineinem gewissen Prozentsatz zu einer Sprengung der Hydroxylapatitstruktur durchWasseraufnahme und damit zu dem bekannten Formkörperzerfall der Endprodukte.Aufgrund des höheren Kalziumoxid-Anteiles wird dieser Formkörperzerfall beiPyrost ® häufiger beobachtet als bei Endobon ® . Der optimierte Herstellungsprozessbei Cerabone ® verringert den Anteil von Kalziumkarbonat bzw. Kalziumoxid imfertigen Produkt nochmals auf unter 0,005%. Ein Zerfall des Implantats wirddadurch nochmals erheblich unwahrscheinlicher.Ein für die Klinik relevanter Unterschied zwischen Pyrost ® und Cerabone ® bzw.Endobon ® ergibt sich aus der Struktur beider Produkte: Das spongiöse Geflecht desKälberknochens, dem Ausgangsprodukt von Pyrost ® , ist - bedingt durch denfehlenden Wachstumsprozeß und die damit fehlenden knöchernen Umbauvorgänge- weit filigraner als das spongiöse Geflecht des Rinderknochens. Der spongiöseRinderknochen (Cerabone ® , Endobon ® ) zeichnet sich durch kräftige Trabekel ausund besitzt aufgrund des ausgewachsenen Knochengerüstes strukturmäßig einedem humanen Knochen vergleichbarere Struktur als Pyrost ® . Durch die kräftigerenTrabekel ist die Druck- und Scherfestigkeit von Cerabone ® und Endobon ® außerdemhöher als bei Pyrost ® . Hierdurch ergibt sich für Cerabone ® und Endobon ® einebreitere Indikationsstellung.6.7.4 Klinische Bedeutung von Cerabone ®Hinsichtlich der Gewinnung der autologen Spongiosa, die unbestritten seitens ihrerbiologischen Eigenschaften das beste Füll- und Rekonstruktionsmaterial darstellt,muss kritisch angemerkt werden, dass an einer vermeintlich „unwichtigeren“Körperregion, z. B. dem Beckenkamm, bewusst eine Verletzung gesetzt wird, umeinen Defekt an einer „wichtigeren“ Stelle des Körpers füllen zu können. An derSpongiosaentnahmestelle verbleibt entweder ein Hohlraum, der sich langsam mitminderwertigem Granulationsgewebe wieder füllt, oder die Spongiosaentnahmestellewird mit Knochenersatzmaterial oder anderen Transplantatmaterialiengefüllt. Dieses Vorgehen bedeutet, dass um den Preis einer möglichenbesseren Defektausheilung an einer vermeintlich „wichtigeren“ Stelle des Körpersbewusst das Risiko einer Komplikation an anderer Stelle (dem Beckenkamm) inKauf genommen wird. Hierbei ist noch nicht berücksichtigt, dass es in etwa 1% derSpongiosaplastiken mit autologem Material am Transplantationsort zu Infektionenkommt, d. h. bei etwa 700 von 70000 Spongiosaplastiken pro Jahr muss die nur imbegrenzten Maße vorhandene autologe Spongiosa wieder entfernt werden. Hierbeisind noch nicht die Fälle einbezogen, bei denen es zu einem „Nicht-Anwachsen“ derautologen Spongiosa kommt. Über diese Fakten darf auch die in der Literaturoftmals gewählte Bewertung der patienteneigenen Spongiosa als „Golden Standard“nicht hinwegtäuschen. Vielmehr sollte die autologe Spongiosa nur noch in Fällen derultima ratio Anwendung finden, d.h. bei Ausbleiben des gewünschten Effektes nachPrimäranwendung allogener, xenogener oder synthetischer Materialien wäre dieautologe Spongiosa Mittel der Wahl. In Risikoindikationen oder bei größerenKnochendefekten wäre ein kombiniertes autolog-synthetisches Knochentransplantatdenkbar.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 15 von 586.7.5 Anwendungsgebiete Cerabone ®Wegen seiner osteokonduktiven Eigenschaften ist Cerabone ® als Knochenersatzmaterialzur dauerhaften Auffüllung oder Rekonstruktion angeborener oder erworbenerKnochendefekte sowie zur Volumenvermehrung im Rahmen autologer Spongiosaplastikenbei den unterschiedlichsten Indikationen in der Unfallchirurgie,Orthopädie, Zahn-Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie und in der plastischen Chirurgiegeeignet. Bei Cerabone ® ist ein besonders günstiges Verhältnis von Porengrößen zuDichte (d. h. der Stärke der Trabekelstege) gegeben, welches sich in einer hohenmechanischen Festigkeit ausdrückt. Dabei werden die Trabekel des Implantatesallseitig von neu gebildetem Knochen umwachsen und bilden so – ohne bindegewebigeGrenzschicht einen festen Verbund, der in seiner mechanischen Festigkeitsowohl die Keramik als auch die autologe Spongiosa übertrifft 58 .Cerabone ® steht in unterschiedlichen Größen zur Verfügung, so dass je nach Indikation,Größe des Defektes, gewünschter Einwachs- und Belastungsrichtung, diegeeignete Hydroxylapatitkeramik ausgewählt werden kann. Aufgrund der Standardisierungder Formkörperextraktion aus einem definierten Anteil der Gelenkkugelbesitzt Cerabone ® im Gegensatz zu allen anderen auf dem Markt befindlichenHydroxylapatitkeramiken eine immer gleichmäßige Struktur.Die Indikationen für Cerabone ® liegen sowohl im Chirurgisch/ Orthopädischen- alsauch im Dentalbereich und sind hier aus der Gebrauchsinformation wiedergegeben:Zur dauerhaften Füllung oder Rekonstruktion aseptischer Knochendefekte1. in der Unfallchirurgie und Orthopädie, z. B. zum: Auffüllen von Knochendefekten bei gelenknahen Impressionsfrakturen Auffüllen von Knochendefekten des Acetabulums bei Prothesenwechsel Auffüllen von Resektionsdefekten benigner Knochenzysten oder Knochentumore Auffüllen von Knochendefekten nach autologer Spongiosaentnahme Verblocken im Rahmen von Arthrodesen Auffüllen von Knochendefekten nach Trümmerfrakturen Auffüllen von Defekthöhlen nach Diskektomien Auffüllen von Knochenhöhlen/-defekten im Rahmen pathologischerFrakturen2. in der Zahn-Mund-Kiefer- und Gesichtschirurgie, z. B. zum: Auffüllen von Resektionsdefekten benigner Knochentumore oderKnochenzysten Auffüllen von Knochendefekten nach Wurzelspitzenresektion Auffüllen von Alveolardefekten nach Zahnextraktion Auffüllen von Defekten nach KieferosteotomieWeitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 16 von 58Für plastische Rekonstruktionsmaßnahmen, z. B.1. in der Unfallchirurgie und Orthopädie, z. B. zur: Knochenrekonstruktion nach Frakturen mit Konturunregelmäßigkeiten (z. B.Radius, Tibia, Femur, Calcaneus) Aufrichtung von Fersenbein-Frakturen Korrektur des instabilen Knicksenkfuß bei hoher oder tiefer Parese Acetabuloplastik bei Hüftdysplasie Pfannendachaufbau im Hüft- und Schultergelenk2. in der Zahn-Mund-Kiefer- und Gesichtschirurgie, z. B. zu: konturverbessernden Maßnahmen im Gesichtsskelett Kieferrekonstruktionen nach Trauma oder abgeschlossenerTumorbehandlung3. in der plastischen Chirurgie, z. B. zu: knöchernen Konturkorrekturen unterschiedlicher Lokalisation Knochenrekonstruktionen nach OsteotomienZur Volumenvermehrung bei autologer Spongiosatransplantation in den unterschiedlichstenchirurgischen Fachgebieten6.7.6 Risikobewertung einer BSE-Übertragung durch die Implantation vonCerabone ®Die bovine spongioforme encephalopathie (BSE) nahm ihren Ausgang in Großbritannien.Man geht heute davon aus, dass sie durch die Verfütterung von TierundKnochenmehl an Wiederkäuer verbreitet wurde. In den späten 70er Jahrenwurde der Herstellungsprozess für Tier- und Knochenmehl dahingehend geändert,dass das infektiöse Agens der „Scrapie“ einer übertragbaren spongioformenEncephalopathie, die in Schafen gefunden wurde, überleben konnte. Rinder, die mitinfiziertem Knochen- oder Tiermehl gefüttert wurden, entwickelten BSE, eineErkrankung, die auch auf den Menschen übertragen werden kann. Beim Menschenist eine Spongioforme Encephalopathie unter dem Namen „Kreutzfeldt-Jacob-Krankheit“ bekannt und wird mit dem Verzehr von Fleisch infizierter Rinder inVerbindung gebracht.Nach dem Auftreten von BSE in Deutschland wurde die tierärztliche Überwachungfür Rinder deutlich verschärft und für Schlachttiere wurden Kontrolluntersuchungendes Gehirns vor der Freigabe eingeführt. Alle Tiere, die für die Knochengewinnungvorgesehen sind, werden auf BSE untersucht. Nur Knochen, die von negativ getestetenTieren stammen, werden bezogen.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 17 von 58Für die Entwicklung eines Knochenersatzmaterials auf der Basis einer Hydroxylapatitkeramikwar (neben einem offenen, interkonnektierenden Porensystem) diestabile, trabekuläre Struktur eine entscheidende Voraussetzung. Da der spongiöseKnochen eine Trabekelstruktur besitzt, die ein besonders günstiges Verhältnis vonFeststoffanteil zu mechanischer Festigkeit aufweist, lag es nahe, natürlichen Knochenals Ausgangssubstrat für ein Knochenersatzmaterial auszuwählen. Um auchden klinischen Anforderungen nach großen Formkörpern gerecht zu werden, kamnur Rinderknochen in Frage, da auf die alternative Verwendung von Korallen ausökologischen Gründen verzichtet wurde.Zur Beurteilung des BSE Risikos wurden vom Bundesinstitut für Arzneimittel undMedizinprodukte Richtlinien veröffentlicht, die das potentielle Risiko anhand derfolgenden Parameter definieren:• Herkunft und Haltung der Rinder• Ausgangsmaterial• Abreicherung und Inaktivierung infektiöser Erreger• Ausgangsmaterial pro Tagesdosis• Anzahl der Tagesdosen• ApplikationsartAufgrund einer Bewertung dieser Parameter entsprechend der Richtlinien erfülltCerabone ® die allgemeinen Sicherheitsanforderungen.Minimierung des Risikos bei der Herstellung von Cerabone ®Die Entscheidung für Rinderknochen hatte Maßnahmen zur Folge, die das Risikoeiner BSE-Übertragung auf die mit der Herstellung betrauten Mitarbeiter weitestgehendminimieren. Die verwendeten Knochen stammen von Schlachttieren, dieälter als 24 Monate sind. Die Gehirne aller Tiere werden einer Untersuchung aufBSE unterzogen und nur BSE-negative Tiere werden für die Knochengewinnungverwendet. Das Personal, das die Knochen aufbereitet, trägt eine spezielle Schutzkleidungwie Helm mit Spritzschutz, Mundschutz, Einweg-Overalls und zwei PaarHandschuhe. Die gesägten Spongiosablöcke werden dann einer oxidativen Verbrennungbei 850° C unterzogen. Dieser Vorgang beseitigt alle organischenBestandteile des Ausgangsmaterials Knochen. Der Prozess ist mit der Verbrennunggleichzusetzen, die zur unschädlichen Beseitigung infizierter Tierkörper vorgeschriebenist.Ausschluss eines BSE-Übertragungsrisikos für PatientenIn den “Infection Control Guidelines for Transmissible Spongiform Encephalopathies”der WHO wird beschrieben, dass infektiöses Material durch Autoklavierenbei 121°C für 1 h dekontaminiert werden kann 70 . Das Übertragungsrisiko fürPatienten ist also durch die spezifischen Herstellungsschritte im Hochtemperaturbereichvon 850°C und 1250°C von vornherein ausgeschlossen. Infolge der Hochtemperaturbehandlungder Keramik kommt es zu einer Spaltung von Kohlenstoffverbindungenund somit zu einer vollständigen Inaktivierung von Proteinen. NachWeitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 18 von 58dem Sintervorgang ist die Keramik somit frei von allen organischen Bestandteilen,d.h. auch von möglichen Infektionserregern und Endotoxinen.7 Präklinik7.1 Toxizität und KanzerogenitätAufgrund der chemischen Zusammensetzung, der geringgradigen Degradation, derzu erwartenden schnellen knöchernen Integration, der normalerweise nur einmaligenExposition von Patienten und fehlender genotoxischer Wirkung wurden keinechronischen Toxizitäts- respektive Kanzerogenitätsuntersuchungen mit Cerabone ®durchgeführt.Weder in der Literatur noch anhand vielfältiger klinischer Erfahrungen mit bovinenHydroxylapatitkeramiken ergibt sich ein Hinweis darauf, dass durch Hydroxylapatitkeramikenbovinen Ursprunges eine maligne Entartung hervorgerufen oderbegünstigt werden könnte.Im Rahmen einer in-vitro Analyse der Immunmodulation unterschiedlicherKnochentransplantate wurde die dem Cerabone ® vergleichbare HydroxylapatitkeramikEndobon ® in einer Biokompatibilitätstestung untersucht. Die Materialienwurden dabei mit humanen Knochenmarkszellen inkubiert. Einige Materialien verursachtenim Laufe von vier Wochen deutliche Immunantworten. Endobon ® dagegenzeigte hier, ebenso wie die Kontrolle, keine signifikanten Veränderungen. Einefehlende Immunantwort auf einen Knochenersatzstoff kann so interpretiert werden,dass der Werkstoff bioinert ist und – wie Endobon ® – lediglich osteokonduktiveEigenschaften besitzt 14 .7.2 Tierexperimentelle Untersuchungen7.2.1 Tierexperimentelle Untersuchungen - Cerabone ®Laschke et al. (2007) untersuchten im Rahmen einer Studie zur Analyse derBiokompatibilität von Knochenersatzmaterial unter anderem Cerabone ®39 . DieKnochenersatzmaterialien wurden in die Bauchfalte des syrischen Goldhamstersimplantiert, nach zwei Wochen wurde das Gewebe untersucht. Die Keramik wieseine gute Biokompatibilität auf, induzierte eine Angiogenese und zeigte nach 14Tagen keine Anzeichen einer Degradation. Die Neubildung von Blutgefäßen war beiisogenetischer Spongiosa höher als bei den verwendeten Knochenersatzmaterialien,von diesen bei der nanokristallinen Hydroxylapatitpaste (Ostim ® ) höher als beimCerabone ® .Huber et al. (2008) untersuchten eine Kombination aus der nanokristallinenHydroxylapatitpaste (Ostim ® ) und Cerabone ® bei Defekten kritischer Größe an dervorderen Elle von Kaninchen 29 . Der Verlauf der Heilung war bei allen Tieren regelrecht,bei zwei von insgesamt 32 Tieren trat eine verzögerte Wundheilung auf.Nach 60 Tagen zeigte sowohl die Cerabone ® - als auch die Cerabone ® /Ostim ® -Gruppe eine gute Integration der Knochenersatzmaterialien.Der klinische Befund konnte histologisch bestätigt werden. Insgesamt zeigen sichsowohl für die Ostim ® - als auch für die Cerabone ® /Ostim ® - Gruppe ein guteshistologisches Ergebnis. Die Bedeckung des implantierten Materials mit neu gebil-Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 19 von 58detem Knochen war bei Ostim ® mit 41% am höchsten, gefolgt von derOstim ® /Cerabone ® Gruppe mit 36% und der Cerabone ® Gruppe mit 26%. DieKontrollgruppe (Leerdefekt) erreichte lediglich 16% Bedeckung. Die Einsprossungvon neu gebildeten Knochen lag in der Cerabone ® Gruppe bei durchschnittlich 55%,in der Ostim ® /Cerabone ® Gruppe bei 75%. Diese Ergebnisse entsprechen den vonHing et al 26 gefundenen Ergebnissen für das gleichartige Endobon ® . Bei derKontrollgruppe mit dem nicht aufgefüllten Defekt zeigte sich nach acht Wochen inkeinem Fall eine Füllung des Defektes mit frischem Knochen.7.2.2 Tierexperimentelle Untersuchungen - Endobon ®Bei Cerabone ® handelt es sich um eine Weiterentwicklung von Endobon ® . Dies wirdschon seit 1991 eingesetzt und findet sich daher im Tierversuch häufig als Kontrollvariante.Im Folgenden werden einige tierexperimentelle Untersuchungen vorgestellt,die mit Endobon ® durchgeführt wurden, um die Sicherheit und Verträglichkeitder Hydroxyapatikeramiken zu belegen.Schnettler et al (1998) untersuchten die Dynamik der Knochenneu- und Umbildungam Femur des Minischweins. Endobon ® wurde dabei neben einer demineralisiertenKnochenmatrix (Grafton ® ) als Kontrollvariante (n=8) zur Füllung kritischer Defektegenutzt. Es wurde über einen Zeitraum von sechs, bzw. von 12 Wochen nachbeobachtet.Der Knocheneinwuchs bis zum 35. Tag war bei dem mittels Pressfit-Verfahren implantierten Endobon ® randständig. Nach 12 Wochen war die Keramikvollständig knöchern durchbaut und ließ bis in das Zentrum hinein Gefäßneubildungerkennen 56 .Ebenfalls von Schnettler et al (2003) wurde das Einwachsverhalten von Endobon ®mit und ohne Überzug von Wachstumsfaktoren im Femur von Minischweinen(n=24) untersucht. Die Tiere wurden nach 34 bzw. 80 Tagen getötet und dieImplantatregion untersucht. Das mit Wachstumsfaktoren behandelte Endobon ®zeigte schon nach 34 Tagen ein ebenso gutes Integrationsergebnis wie die Kontrollemit autologer Spongiosa. Die Endobonimplante ohne Wachstumsfaktoren warennach 34 Tagen am Beginn der Inkorporation. Nach 80 Tagen waren alle Implantateeingewachsen und mit neuen Gefäßen versorgt 54,57 .Die Arbeitsgruppe um Hing untersuchte in mehreren Studien die Integration vonKnochenersatzmaterialien in Abhängigkeit verschiedener Parameter, wie der Porengrößeund dem interkonnektierenden Verbund der Poren im Implantat. Endobon ®wurde in die distalen Enden von Kaninchenfemora implantiert. Der Beobachtungszeitraumbetrug bis zu sechs Monate. Die Implantate wurden nach fünf, 13 und 26Wochen untersucht. Endobon ® erwies sich dabei als völlig biokompatibel und zeigteeine gute Osseointegration 25,26,26 .Jensen et al. (1996) verglichen das Integrationsverhalten von Endobon ® , Bio-Oss ® ,Pro Osteon ® und Interpore 500 ® in der Kaninchentibia. Die Heilung verlief in allenFällen ohne besondere Vorkommnisse. Nach acht Wochen konnte zwischen deneinzelnen Implantaten kein Unterschied im Gehalt an neu gebildetem Knochen festgestelltwerden. Endobon ® wurde nicht resorbiert oder abgebaut. Den höchstenGrad an Osseointegration zeigte BioOss ®31 .Wippermann et al (1999) untersuchte die Integration von Endobon ® (HA) mit undohne Beimischung von autologem Knochenmark. Es wurde in die Schafstibia (nWeitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 20 von 58gesamt =31, 8x = HA, 8x = HA + Knochenmark, 9x= Knochenmark, 6x=Kontrolle, nur Defekt) implantiert. Es wurden keine postoperativen Komplikationenbeobachtet. Nach drei Monaten wurde der Einwachserfolg bewertet, der bei derVariante HA + autologem Knochenmark am besten ausfiel 69 .Endobon ® mit und ohne Zusatz von Wachstumsfaktoren wurde von Wiltfang et al(1996) ins Fettgewebe von Minischweinen implantiert, um die Neubildung vonektopischem Knochen zu untersuchen. Die Keramik erwies sich auch hier als völligbiokompatibel. Nach zwei, bzw. acht Wochen wurde das Gewebe histologisch untersucht.Ohne den Zusatz von Wachstumsfaktoren wurde fast keine Knochensubstanzgebildet. Durch den Zusatz von Wachstumsfaktoren konnte an diesem suboptimalenOrt die Knochenbildung deutlich angeregt werden 68 .Im Rahmen seiner Dissertation untersuchte Soost (2000) die Validierung desKnochenumbaus von Knochenersatzmaterialien 59 . Im Tierversuchsmodell wurdenverschiedene Knochenersatzmaterialien hinsichtlich der Dynamik der Knochenumbauprozessemittels nuklearmedizinischer und röntgenologischer Verfahren evaluiertund histologisch bezüglich ihrer Wertigkeit für den funktionellen Knochenersatzuntersucht. Diese Untersuchung soll hier ausführlich vorgestellt werden, umdie Osseointegration von Endobon ® genauer zu beschreiben und die Schwierigkeitenbei der Darstellung und Bewertung des Integrationserfolges eines Implantatsnäher zu beleuchten:Zum Knochenersatz werden chemisch und strukturell unterschiedliche Knochenersatzmaterialienverwendet, die wiederum verschiedene spezifische Mechanismender Knochenreparation ermöglichen bzw. fördern. Bisher wurden viele Versucheunternommen, die zeitliche Dynamik der biologischen Prozesse des Knochenstoffwechselsnach der Implantation von Knochenersatzmaterialien zu erfassen. Dienuklearmedizinischen Methoden der Skelettszintigraphie und der Osteodensitometriestellen einen weiteren Versuch dar. Sie erlauben gegenüber anderen Testseine Verlaufskontrolle von Knochenreparationsprozessen in vivo. Untersucht wirddie Eignung dieser Methoden zur differenzierten Darstellung der Entwicklung desKnochenstoffwechsels nach Implantation verschiedener Knochenersatzmaterialien,sowie die Kontrolle der Ergebnisse durch histologische Untersuchungen nachAbschluss des tierexperimentellen Teils der Studie. Zu diesem Zweck wurdenverschiedene Knochenersatzmaterialien in die Schädel von Kaninchen implantiert.Zur Beurteilung der Dynamik der Knochenneubildung wurden parallel szintigraphischeUntersuchungen und Knochendichtemessungen zu vier aufeinanderfolgendenZeitpunkten durchgeführt (präoperativ, zwei Wochen, drei, sechs und neun Monatepostoperativ). Insgesamt wurden 21 Kaninchen - entsprechend 126 Defekte -operiert sowie 96 Knochendichtemessungen und 306 Skelettszintigraphien durchgeführt.Histologische Untersuchungen dienen im Rahmen einer Endkontrolle zumNachweis neugebildeten Knochens, zur Beurteilung der Osseointegration derImplantate und zur Einschätzung des biologischen Verhaltens des Lagergewebes.Ergebnisse der Knochenszintigraphie: Die Aktivität des Knochenstoffwechsels lässtsich mit Hilfe verschiedener szintigraphischer Methoden beurteilen. Bei allen 16Kaninchen war 14 Tage nach der Operation im Vergleich mit der Voruntersuchungeine deutliche Aktivitätsanreicherung in allen manipulierten Gebieten zu verzeichnen.Aufgrund der verschieden starken Steigerung der Stoffwechselaktivitätließen sich die Implantate in zwei Gruppen aufteilen. Zur ersten Gruppe, charakterisiertdurch eine massive Steigerung der Aktivität zwei Wochen postoperativ,Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 21 von 58gehören das autogene Transplantat und die ß-Trikalziumphosphat-Keramik. Diezweite Gruppierung wird durch Endobon ® , Kalziumkarbonat und die zwei weitereImplantate gebildet. Die Aktivitätssteigerungen dieser Materialien rangieren nurzwischen 31% und 70%. Die weiteren Untersuchungen über den Studienzeitraumergaben einen fast parallelen, relativ gleichmäßig abfallenden Verlauf der Knochenstoffwechselaktivität.Ergebnis der Osteodensitometrie: Bei der Osteodensitometrie wird die Knochendichteindirekt über den Knochenmineralgehalt bestimmt. Die Knochendichte imBereich des Endobonimplantats sank postoperativ statistisch signifikant unter dasAusgangsniveau des unveränderten Knochens (73,58 %). Nach sechs Monatenlagen die Messwerte mit 55,69 % unter den präoperativen Messwerten. NeunMonate nach dem operativen Eingriff stieg die Knochendichte wieder leicht an, lagaber mit 57,60 % unter den Messwerten der präoperativen Untersuchungen. In derGesamtbetrachtung muss die Methode der Knochendichteuntersuchungen als zuunspezifisch zur Erfassung der Dynamik von Knochenstoffwechselprozessen nachder Transplantation autogenen Knochens oder der Implantation von Knochenersatzmaterialiengewertet werden.Histologische Ergebnisse: Beim Einbau von Endobon ® zeigte sich ein grenzschichtfreierÜbergang zwischen präformiertem Lagerknochen und Implantat. KleinsteImplantatmaterialien waren losgelöst im angrenzenden Bindegewebe zu finden undzeigten Zeichen zellulärer Abräumreaktionen. Insgesamt war die Keramik sowohlknöchern durch Osteoidbildung und bindegewebige Einscheidung osteointegriert.Das Substitut war im Randbereich grenzschichtlos knöchern integriert und zentralbindegewebig durchwachsen. Die sichtbaren Resorptionserscheinungen warenäußerst gering. Das Implantat war nach neun Monaten in Form und Strukturerhalten. Die Keramik wurde während des Beobachtungszeitraumes nicht abgebaut,auch wenn oberflächlich gelegene Kristallite aus dem Verbund herausgelöst wurden.Dies kann auftreten, wenn der Sintervorgang zu keiner festen Brückenbildungzwischen den einzelnen Kristallen geführt hat oder ein zu hoher Anteil an Kalziumoxideine Sprengung des Keramikgefüges bewirkt.Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass der Einfluss von Endobon ® auf dieknöcherne Durchbauung im Sinne einer Osteokonduktion für den vom Defektrandeinsprossenden Knochen zu sehen ist. Die knöcherne Integration erfolgte in denRandzonen mit engem Kontakt von Keramik und Knochen. Die einzelnen Keramiktrabekelwurden randständig, lamellenförmig von neu gebildetem Knochen überzogen.Neun Monate nach der Implantation zeigte sich, dass die Hydroxylapatitkeramikin den Randzonen mit innigem Knochenkontakt knöchern integriert, inanderen Arealen jedoch nur bindegewebig durchwachsen war, wobei Form undStruktur des Blockes erhalten blieben. Im Gegensatz zu anderen Arbeiten 57 konntehier kein Einwachsen von Knochen bis in das Zentrum der Keramik festgestelltwerden. Die randständigen Anteile der Hydroxylapatitkeramik werden beim Einbringenin das Knochengewebe von vitalem, trabekulärem Knochen grenzschichtlosüberzogen. Diese Implantatregionen fallen in der Folge sowohl für einen physikochemischenals auch einen zellvermittelten Abbau vollständig aus. Bei der Verwendungvon Hydroxylapatitkeramik ist ein Remodeling mit vollständigem Abbaudes Implantats und osteonalem Aufbau nicht zu erwarten 57 . Der den Keramiktrabekelnaufgelagerte Knochen wird in das Remodeling mit einbezogen, nicht aberdas Keramikgerüst, das nicht von Osteoklasten resorbiert wird 13 .Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 22 von 58Die verschiedenen tierexperimentellen Untersuchungen zeigen die ausgezeichneteVerträglichkeit boviner Hydroxylapatitkeramiken und demonstrieren gleichfalls dieosteokonduktiven Eigenschaften derartiger Materialien nach Implantation in dasKnochenlager. Neuer Knochen kann bei stabiler Implantation der Keramik in einvitales Spongiosalager direkt auf der Implantatoberfläche entstehen, ohne dasseine fibröse Zwischenschicht gebildet wird. Die poröse Hydroxiapatitkeramik bietetdem Knochen eine Leitschiene zur Überbrückung der vorliegenden Defektstreckeund unterstützt dessen Rekonstruktion. Bei Vorliegen eines funktionellen Reizesund einem engen Kontakt zum Lagerknochen wird die Keramik im ossären Lagerknöchern integriert und erfüllt somit die Zweckbestimmung als Knochenersatzmaterial.Eine Beimpfung mit knocheneigenem Knochenmark wirkt sich günstig aufden zeitlichen Verlauf der knöchernen Integration und die Stabilität der integriertenKeramik aus. Der Knochen-Keramik-Verbund stellt ein physiologisch belastbaresKompositmaterial dar, das die Wiedergewinnung von Stabilität und Funktion derbetroffenen Körperregion ermöglicht. Die Hydroxylapatitkeramik kann damit als einlangzeitstabiles bioaktives Implantat bestätigt werden, das bei einem innigenKnochen-Implantat-Verbund lediglich geringste Anzeichen der Degradation aufweist8 Klinische UntersuchungenDie hier vorgestellten Studien wurden auf die Sicherheit und Effektivität derKnochenersatzstoffe hin begutachtet. Eventuell auftretende unerwünschteEreignisse wurden einzeln hervorgehoben. Als Indikator für die Effektivität derBehandlung wurde, neben dem klinischen Erfolg, in vielen Fällen versucht, dieOsseointegration der Keramik zu bestimmen.Neben der Suchmaschine „Google“ für allgemeine Informationen wurden folgendeDatenbanken genutzt:• Medpilot (http://medpilot.zbmed.de/)• PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?DB=pubmed)• Zusätzlich wurde bei verschiedenen Fachgesellschaften nach Informationen zuNebenwirkungen und Komplikationen von Hydroxylapatitkeramiken gesucht.Eine Einteilung von Studien und Veröffentlichungen nach den Kriterien derevidence-based medicin- (EbM) ermöglicht Aussagen über die Evaluierung und überden Evidenzgrad 5,35,44 .• Level 1: Es gibt ausreichende Nachweise für die Wirksamkeit aus systematischenÜberblicksarbeiten (Meta-Analysen) über zahlreiche randomisiertkontrollierteStudien.• Level 2: Es gibt Nachweise für die Wirksamkeit aus zumindest einerrandomisierten, kontrollierten Studie.• Level 3: Es gibt Nachweise für die Wirksamkeit aus methodisch gut konzipiertenStudien ohne randomisierte Gruppenzuweisung.• Level 4a:. Es gibt Nachweis für die Wirksamkeit aus klinischen Berichten.• Level 4b: Stellt die Meinung respektierter Experten dar, basierend auf klinischenErfahrungswerten bzw. Berichten von Experten-Komitees.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 23 von 58Die im Folgenden aufgeführten Studien sind größtenteils retrospektiv und entsprechenhier dem Level 4a. Randomisierte Studien können im orthopädisch-/klinischen Bereich insgesamt nur sehr vereinzelt durchgeführt werden. DasStudiendesign ergibt sich zwangsläufig aus den in einer Klinik behandelten Patientenund deren Erkrankungen, bzw. durch die traumabedingten Knochendefekte. Fürdie Bewertung aller hier vorgestellten Studien gilt, dass ein Vergleich untereinanderwegen der Unterschiede im Studiendesign nur bedingt möglich ist. Eine statistischeMetanalyse ist ebenfalls nicht möglich. Oft ist es sogar innerhalb einer Studie nichtmöglich, die einzelnen Ergebnisse direkt miteinander zu vergleichen, da die Einzelfällezu sehr voneinander abweichen. Unterschiedliche Rahmenbedingungen könnensein:• Patientengut (Alter, Geschlecht, Vorerkrankungen, Lebensumstände),• Indikationen, Implantationsort und Operationsmethode,• Lagerqualität,• Implantation von Hydroxylapatitkeramik alleine oder in Kombination mit autologerSpongiosa,• Länge der Follow-up Periode,• Art und Zeitpunkt der Folgeuntersuchung (klinisch, röntgenologisch, histologisch,o.a.),• Zufällige Ereignisse (wie z. B. erneute Traumata)Die vorgestellten Studien sollen hier daher weitgehend nach Indikation zusammengefasstbesprochen werden. Dies ist jedoch nicht immer möglich, da, abhängig vonder Art der Publikation, manche Ergebnisse nur zusammenfassend dargestelltwerden.8.1 Klinische Untersuchung mit Cerabone ®Bisher liegen die im Folgenden aufgeführten klinischen Ergebnisse für Cerabone ®vor. Weitere Studien sind in der Auswertungsphase, zum Zeitpunkt der Berichterstellungnoch in Arbeit oder befinden sich in der Planungsphase.8.1.1 Dentalbereich Fallberichte mit Cerabone ®Bei der Sinusbodenaugmentation wird der Kiefer mit Knochen oder Knochenersatzmaterialaufgebaut um ein stabiles Lager für Zahnimplantate zu schaffen. DasDentalimplantat wird dabei entweder sofort oder erst nach dem Einheilen desKnochenersatzmaterials eingebracht.Es wurden drei Fälle von Sinusbodenaugmentation mit Cerabone ® beschrieben 1-3 .Cerabone ® -Granulat wurde dabei mit Blut oder steriler Kochsalzlösung gemischt. Eswurden in keinem Fall Komplikationen beobachtet. Bei einem Patienten wurde imRahmen einer histologischen Untersuchung eine 18%ige Knochenneubildunggefunden 3 . Nach sechs Monaten wurde das Zahnimplantat in den aufgebautenKnochen eingesetzt, nach 12 Monaten war das Zahnimplantat komplikationsloseingeheilt. In einem weiteren Fall wurde das Dentalimplantat direkt in den mitCerabone ® -Granulat aufgefüllten Hohlraum eingesetzt und das Knochenfenster mitWeitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 24 von 58einer Kollagen-Membran abgedeckt 2 . Nach sechs Monaten konnte hier eineKnochenneubildung über dem Implantat beobachtet werden.8.1.2 Tibiakopffrakuren mit Cerabone ®Die häufigste Ursache für Tibiafrakturen sind Verkehrsunfälle, gefolgt von Sportunfällenund Stürzen aus unterschiedlicher Höhe. Je nach Größe der einwirkendenKraft kann es zu mehr oder weniger starken Dislokationen der Fragmente kommen.Die anteromediale Kante der Tibia hat nur eine spärliche Weichteildeckung, da siesich unmittelbar subkutan befindet. Dies führt bei Verletzungen schnell zu bedrohlichenWeichteilschäden mit einem sehr hohen Anteil offener Frakturen. DieSchwere der Fraktur und der Weichteilschäden gehen bei diesen Verletzungen inaller Regel miteinander parallel.Die Behandlungsprinzipien liegen -wie bei allen Gelenkfrakturen- in der genauenWiederherstellung der Gelenkfläche, einer stabilen Osteosynthese und in derMöglichkeit der frühfunktionellen Nachbehandlung mit dem Ziel, dem Patienten einbeschwerdefreies, bandstabiles und maximal bewegungsfähiges Kniegelenk zuerhalten. Durch die spezielle Anatomie des Kniegelenkes und seiner Umgebung, derNähe zu Nerven und Gefäßen, dem Bandapparat und den Muskeln, kann eineVielzahl von Begleitverletzungen und Komplikationen entstehen. Die Behandlungvon Tibiakopffrakturen ist daher in mehrfacher Hinsicht anspruchsvoll: die Anatomiedes Tibiakopfes und des Kapselbandapparates ist kompliziert, der dünne Weichteilmantelist empfindlich, und die komplizierte Kinematik des Gelenks erfordert dieexakte anatomische Wiederherstellung der knöchernen Oberflächen der Tibiaplateaus.Huber et al. (2006) verwendeten Cerabone ® zusammen mit Ostim, einer resorbierbaren,nanokristallinen Hydroxylapatitpaste zur Defektauffüllung bei Tibiakopffrakturenbei 24 Patienten 30 . Die Kombination wurde verwendet, um die relativgroßen und irregulären Defekte möglichst komplett aufzufüllen. Die Patientenwurden bis zu einem Jahr nachbeobachtet.Lokale oder systemische Inkompatibilität wurde in keinem Fall beobachtet. Bei dreiPatienten wurde eine lokale Wundheilungsstörung beobachtet, in einem Fall wurdeeine subkutane Infektion festgestellt. Bei drei Patienten musste nach einem Jahreine posttraumatische Arthrose festgestellt werden. Keiner dieser Fälle standjedoch in ursächlichem Zusammenhang mit dem verwendeten Cerabone ® .Die radiologischen Untersuchungen zeigten eine regelgerechte Frakturheilung undeine gute Integration der Knochenersatzstoffe bei allen 24 Patienten. In einem Fallkonnte eine histomorphologische Untersuchung 18 Monate nach der Operationdurchgeführt werden. Es wurde dabei weder eine entzündliche Reaktion noch eineAkkumulation von Markophagen (die auf eine Degradation der Keramik hinweisenwürde) gefunden. Auf der Oberfläche des Osteoids konnten Osteoblasten nachgewiesenwerden. Für die Auffüllung irregulär geformter und größerer Defekte wirddie Kombination von Ostim ® und Cerabone ® von den Autoren als eine erfolgversprechendeMethode bewertet.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 25 von 588.2 Klinische Untersuchung mit Endobon ®In Anlehnung an die Leitlinie guidlines on medical devices der EuropäischenKommission, MEDDEV 2.7.1 15 wurde für die klinische Bewertung von Cerabone ®hauptsächlich der Literaturweg beschritten. Dabei wurden das technisch, biologischund klinisch äquivalente Produkt Endobon ® sowie weitere bovine Knochenersatzmaterialienherangezogen. Da Endobon ® erst seit Ende 2007 für den Mund-, KieferundGesichtsbereich (MKG) zugelassen ist, liegen bisher ausschließlich Studien fürden orthopädisch-/chirurgischen Bereich vor. Tabelle 1 listet die besprochenenStudien nach dem Publikationsjahr auf. Thematisch zusammenhängende Studienderselben Autoren, bzw. Folgestudien wurden unabhängig vom Erscheinungsjahrnacheinander betrachtet.Indikation,ImplantationsortN Follow-up Literatur1 Verschiedene Indikationen 343 16 Monate Tröster und Liebendörfer,1997 62 , Liebendörfer undTröster 1997 402 Verschiedene Indikationen 127 6,5 Monate Tröster 1993 633 Verschiedene Indikationen 94 1 Jahr Gierse und Donath 1995 184 Verschiedene Indikationen 136 5 Jahre Gierse und Donath 1999 195 Tibiakopffrakturen undKalkaneusfrakturen6 Tibiakopffrakturen undKalkaneusfrakturen53 6 Monate Langendorff et al. 1994 3774 12 Monate Knipper und Langendorff1997 347 Knochendefekte in der Hand 18 Ø 14 Monate Schaller 1994 538 Tbiakopffrakturen(arthorskopische gestützteOperation)11 16 Monate Südkamp und Schönfelder1995 609 Verschiedene Indikationen 71 NichtangegebenHerfurth et al. 1996 2310 Knochen-Knorpeldefekt nachEntnahme an der Patella22 12 Wochen Laprell 1997 3811 Distale Radiusfraktur 14 1 Jahr Sailer et al. 1999 5112 Radiusfrakturen 14 39 Monate Sailer er al 2003 5213 Distale Radiusfrakturen 32 14 Monate Brug et al. 2000 1214 Verschiedene Frakturen 54 3 Jahre Helber und Ullrich 2000 2215 Arthrodese derLendenwirbelsäule16 Knochendefekt nachEntfernung von Zysten undEnchondrome11 1 Jahr Kehr und Gosset 2000 3239 5 Jahre Sachse et al. 2000 5017 Distale Radiusfrakturen 14 3 Jahre. Werber et al. 2000 6718 Verschiedene Indikationen 19 1 Jahr Grimm et al. 2001 2019 Defektauffüllung an der Hand 21 Ø 7,4 Jahre Baer et al. 2002 6Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 26 von 58Indikation,ImplantationsortN Follow-up Literatur20 Proximale Tibiakopffrakturen 35 7,5 Jahre Briem et al. 2002 1121 Tibiakopffrakturen 5 1 Jahr Khodadayan-Klostermann etal. 2002 3322 Kalkaneus-, Tibia- undHumerusfrakturen23 Verschiedene, nicht näherbezeichnete Frakturen66 Ø 3,3 Jahre Lohmann 2003 4240 Nicht genannt Lohmann et al. 2004 4324 Distalen RadiusfrakturenInsgesamt 220 Patienten,davon ein nicht benannterAnteil mit Endobon®-Implantaten220?37 Monate Meffert et al. 2003 4525 Verschiedene Indikationen,hauptsächlich primäreKnochendefekte wie juvenileKnochenzysten oder benigneTumore.26 Endobon®-Implantat nachTrümmerfraktur desTibiaplateaus,Einzelfallbeschreibung58 Ø 5,5 Jahre Großpeter et al. 2004 211 7,5 Jahre Linhart 2004 4127 Radiusfrakturen 7 Ø 10 Monate Baca und Benrahho 2006 1628 WirbelkörperKalkaneusTabelle 1664,5 Jahre Hierholzer et al. 2008 24Ausgewählte Studien mit Endobon ® . N = Patientenanzahl mit Endobon ® -Implantat, followup= BeobachtungszeitraumBei Anwendungsbeobachtungen und Studien mit einer großen Anzahl von Patientenwerden die Ergebnisse häufig in der Gesamtdarstellung betrachtet und nicht nachIndikationen oder Transplantationsorten aufgegliedert beschrieben. Einige dieserStudien werden daher hier an den Anfang gestellt und insgesamt betrachtet. Dieweiteren Untersuchungen werden den Indikationen Tibiakopffrakturen, Radiusfrakturen,Zysten sowie Wirbelsäulendefekten zugeordnet.8.2.1 Umfangreiche Studien mit Endobon ® , verschiedenen IndikationenDie Anwendungsbeobachtung mit der größten Patientenanzahl bei orthopädischenund unfallchirurgischen Indikationen wurde von Tröster und Liebendörfer veröffentlicht40,62 . Endobon ® wurde hier bei über 340 Patienten mit verschiedenenIndikationen wie Frakturen, bei Prothesenwechsel, Knochenzysten, Knochentumoren,Arthrodesen, Spondylodesen und der Auffüllung einer Knochenentnahmestelleangewandt. Die Nachuntersuchungszeit betrug bis zu 16 Monate. Dokumentiertwurden die Indikation, die Implantationsstelle, die Mischungen derKeramik mit anderen Implantatmaterialien, Begleiterkrankungen, die Art derImplantation, die Integration der Keramik und der postoperative klinische Verlaufmit eventuell aufgetretenen unerwünschten Ereignissen. Die statistische Auswertungerfolgte deskriptiv. Die Auswertung der etwa 340 Fälle zeigte die inAbbildung 1 dargestellte Indikationsverteilung.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 27 von 58Abbildung 2 Indikationsverteilung beim Einsatz von Endobon ®Die Keramik wurde vorwiegend zur Auffüllung spongiöser Knochendefekte beiFrakturen eingesetzt, wie z. B. Tibiakopffrakturen, Frakturen der distalen Tibia,Kalkaneusfrakturen und Frakturen des distalen Radius. Tabelle 2 zeigt diebeobachteten Gesamtkomplikationen.Komplikationen insgesamt N % Endobon ® -spezifischeKomplikationenN %Infektionen (außer Pin-Infektionen) 8 2,3% Abrieb der Keramik 2 0,6%insuffizienteOsteosyntheseverfahrenLuxationen und Lockerungen nachTEP-Wechsel6 1,7% Gelenkerguß 1 0,3%7 2,0% instabile Arthrodese 1 0,3%Wundheilungsstörungen 5 1,5%Thrombosen 4 1,2%Bewegungseinschränkungen 4 1,2%Pin-Infektionen 3 0,9%Sonstige 29 8,4%Tabelle 2Generelle und Endobon ® -spezifische Komplikationen, Beurteilung durch den behandelndenArztIn fast 80 % der Fälle wurde ein regelrechter postoperativer Verlauf ohne das Auftretenvon Komplikationen beobachtet. Die in 19% der Fälle aufgetretenenallgemeinen chirurgischen Komplikationen entsprachen der Schwere und der Naturder Verletzung oder Erkrankung. In Bezug auf Endobon ® war der Verlauf in 98,8%der Fälle ohne beschriebene Komplikationen. Nur in 4 Fällen (1,2%) wurden die impostoperativen Verlauf aufgetretenen indikationsabhängigen Komplikationen vombehandelnden Arzt direkt in Zusammenhang mit Endobon ® gesehen. # VerweisDie radiologische Auswertung ergab eine knöcherne Integration der Keramik beistabiler Implantation in ein vitales, gut durchblutetes knöchernes Lager mit funktionellemReiz. Die Behandlung wurde seitens der verantwortlichen Ärzte in über90% der Fälle als erfolgreich angesehen.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 28 von 58Bei 23 Patienten konnten im Rahmen notwendiger Zweiteingriffe (z. B. Metallentfernung,Revisionen) Proben aus dem Implantationsgebiet zur histologischenAufarbeitung gewonnen werden. Bei optimalen Implantationsbedingungen (vitales,spongiöses Knochenlager, stabile möglichst formschlüssige Implantation, Vorliegeneines funktionellen Reizes) konnte ab der dritten postoperativen Woche eineknöcherne Integration der Keramik beobachtet werden. In diesen Fällen waren dieProben mit reifem Lamellenknochen durchbaut. Waren die Bedingungen wenigergünstig, so wurde neben neugebildetem Knochen auch Bindegewebe im Implantatgefunden. In den Fällen, bei denen das Implantat vor der Applikation mit autogenemKnochenmark beimpft worden war, konnte das Ausmaß der knöchernenIntegration vergrößert werden.Die weitere Untersuchung der Proben zeigte eine überwiegend knöcherne Integrationbei zehn der 25 untersuchten Proben (von 23 Patienten). Eine nur teilweiseknöcherne Integration fand sich bei neuen Proben, in fünf Fällen lag lediglich einebindegewebige Umscheidung des Implantates vor. Interessanterweise korreliertedas histologische Ergebnis nicht immer mit dem klinischen Befund. So wurde inzwei Fällen – trotz der lediglich bindegewebigen Verankerung des Implantates – einguter klinischer Befund konstatiert. Umgekehrt wurde in fünf Fällen von Schmerzenberichtet, obwohl die Keramik ganz oder überwiegend knöchern integriert war. Essteht zu vermuten, dass der klinische Erfolg maßgeblich durch das Zusammenspieldes Systems aus nativem Knochen, Knochenersatzmaterial und einer eventuellenzeitweisen Unterstützung durch die Osteosynthesematerialien bestimmt wird undnicht durch die alleinige Funktion der Hydroxylapatitkeramik. Zu bedenken ist auch,dass in den hier untersuchten Fällen lediglich kleine Teile des Implantationsmaterialszur Verfügung standen, so dass endgültige Aussagen alleine auf Basisdieser Untersuchung nicht zu treffen sind. Eine systematische klinische Untersuchungdes Einbauverhaltens im Menschen verbietet sich aus ethischen Gründen.Nichtinvasive Techniken wie Röntgen, Computer- und Kernspintomographie erlaubennur eine unzureichende Beurteilung.Über den Beobachtungszeitraum bis zu 16 Monaten wurden keine Zeichen einerImplantatresorption gesehen. Insgesamt bestätigen die Ergebnisse die guteEignung von Endobon ® als Knochenersatzmaterial im spongiösen Knochen 40 .Im Rahmen einer prospektiven Studie von Gierse und Donath (1995) wurde dieEinheilung von Hydroxylapatitkeramik-Implantaten in 94 Fällen über einen Zeitraumvon bis zu einem Jahr beobachtet 18 . Endobon ® wurde hier bei verschiedenenIndikationen wie TEP-Wechsel, Osteotomie, Arthrodesen und Knochendefekten nachEntnahme von Spongiosa verwendet.Die Verlaufsbeobachtung erfolgte durch klinische und radiologische Kontrollen.Klinische Komplikationen wurden in keinem Fall beobachtet. Zusätzlich konnten inacht Fällen histologische Proben bei einer Reoperation entnommen werden. Mikroskopischwar hier ein knöcherner Einbau mit direktem Kontakt zwischen derKeramik und dem neu gebildeten Knochen zu erkennen, sowie ein Einwandern vonOsteoblasten und ein Osteoidsaum auf den neuen Knochenbälkchen. Die kürzesteBeobachtungszeit betrug vier Monate, bereits hier war ein knöcherner Einbau zubeobachten. Die Autoren weisen darauf hin, dass während der Einheilungsphasedas Implantat nicht überbeansprucht werden sollte. Falls das Implantat nicht gegenBiege- oder Scherbelastung gesichert ist, bleibe der knöcherne Einbau aus, und eskönne zum Bruch des Keramik-Implantates kommen.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 29 von 581999 berichten dieselben Autoren über Untersuchungen an 136 Patienten mit insgesamt175 Endobon ® -Implantaten 19 . Diese konnten über einen Zeitraum von biszu fünf Jahren nachbeobachtet werden. Bei 10 Patienten konnten die Implantatenach wenigstens vier Monaten histologisch untersucht werden (z. B. beiMetallexplantationen). Endobon ® wurde bei folgenden Indikationen eingesetzt:Indikation undGesamt PatientenanzahlImplantationsortTEP-Wechsel insgesamt47Acetabulum 28Femur 10Knie 9Osteotomie insgesamt34Pelvis 26Femur 7Humerus 1Arthrodesen insgesamt20Wirbelsäule 4Fuß 13Knie 2Hand 1Knochendefekt-Auffüllunginsgesamt77Spenderort 45Tumor / Zyste 18Spongiosaentnahme in Folge vonHüftnekrosen und Pseudoarthrosen14Andere insgesamt1Tabelle 3andere 1Einsatzgebiete von Endobon ® , Patientenanzahl bei verschiedenen Indikationen.In dem fünfjährigen Beobachtungszeitraum wurde kein Fall einer Abstoßung desImplantats und auch keine Infektion oder Entzündungsreaktion beobachtet. InTabelle 4 werden die insgesamt beobachteten Komplikationen aufgelistet.KomplikationPatientenanzahlOhne Komplikationen 169Pseudoarthrosen 3Verzögerte Knochenheilung 2Inkorrekter Winkel in einer Salter Osteotomie 1Thrombose 1Nervenverletzung 1Verzögerte Wundheilung 2Tabelle 4 Peri- und postoperative Reaktionen nach der Implantation von Endobon ®PatientenanzahlKeine der beobachteten Komplikationen konnte direkt auf das Endobon ® zurückgeführtwerden. Die drei Fälle von Pseudoarthrosen wurden durch eine mechanischeInstabilität verursacht und verschwanden nach Stabilisierung wieder. InWeitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 30 von 58einem der Fälle, in denen eine verzögerte Knochenheilung vorlag, konnte diese aufeine Nickelallergie zurückgeführt werden. Nach dem Austausch des nickelhaltigenImplantats gegen ein Titanium-Implantat konnte der Knochen erfolgreich abheilen.Der zweite Fall einer verzögerten Knochenheilung kann vermutlich auf eine zustarke Belastung im Verlauf der Heilung zurückgeführt werden. Nach einiger Zeitverschwanden die Schmerzen und der Knochen heilte ab. Auch die verzögerteWundheilung ließ sich nicht auf das implantierte Endobon ® zurückführen.Der inkorrekten Winkel nach einer Salter Osteotomie konnte auf die Befestigungder Osteotomie und die damit verbundene Fehlbelastung des Implantats zurückgeführtwerden. Die histologische Untersuchung der bei der Biopsie gewonnenMaterialien zeigte, dass die Ergebnisse denen im Tierexperiment gefunden entsprechen:Es erfolgte eine Osteogenese an der Keramikoberfläche, eine Infiltration desImplantats mit Knochen sowie in einigen Fällen mit Bindegewebe. Das kürzesteIntervall zwischen Operation und Biopsie betrug vier Monate. Schon in dieser Zeitwar Knochenwachstum in den Poren des Keramik-Implantates zu beobachten. DieKnocheninfiltration der untersuchten Proben war sehr gut, teilweise besser als beiden ebenfalls untersuchten Proben, die mit allogenem Material aufgefüllt wurden.Die Autoren betonen die Wichtigkeit der Vermeidung von Scher- und Druckkräftenvor der Integration der Keramik, da es ansonsten zu Einsinterung oder Fraktur derKeramik kommen könnte. Die Autoren befinden abschließend, dass Endobon ® alsAlternative zu allogenem Material sehr gut in spongiösen - nicht jedoch in kortikalen- Knochen integriert werden kann.Großpeter et al. (2004) beschreiben eine mittelfristige klinische und radiologischeVerlaufsbeobachtung über durchschnittlich 5,5 Jahre bei 58 Patienten 21 . Diehäufigste Anwendung von Endobon ® erfolgte bei primären Knochendefekten (juvenileKnochenzysten, benigne Tumore) außerdem bei Arthrodesen, Spondylodesen,Osteotomien und Frakturen. Endobon ® wurde 39-mal in der unteren Extremität,12-mal in der oberen Extremität und siebenmal im Bereich der Wirbelsäuleimplantiert. Bei 44 Patienten wurde ausschließlich Endobon ® verwendet, bei elfPatienten wurde Endobon ® mit autologer Spongiosa kombiniert, bei zwei Patientenmit autologer und allogener Spongiosa und bei einem Patienten mit nur allogenerSpongiosa.Eine klinische und radiologische Nachuntersuchung war bei 37 Patienten möglich,es fanden sich bei allen Patienten reizlose Lokalverhältnisse ohne Hinweise aufAbstoßungsreaktionen des Materials. Bei 36 der 37 nachuntersuchten Patientenzeigte sich eine freie Beweglichkeit der angrenzenden Gelenke. 33 Patientenkonnten die betroffene Extremität voll belasten. Bei den vier Patienten, bei deneneine volle Belastung nicht erreicht werden konnte, handelte es sich in zwei Fällenum Patienten mit neurologischen Grunderkrankungen, bei denen es zu Fehlbelastungennach Arthrodesen und konsekutiver Pseudarthrosenbildung kam.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 31 von 58Tabelle 5 listet die postoperativ beobachteten Komplikationen auf.Indikation Komplikation PatientenanzahlNSpondylodesenArthrodesenPseudarthrosenJuvenile KnochenzystenWundheilungsstörungPseudarthrosePseudarthrosetiefe InfektionErneute Pseudarthrose WundheilungsstörungRezidiv(davon mit Fraktur)1151323(1)Knochentumore Hämatom im Wundbereich 2OsteotomiePseudarthroseWundheilungsstörung21Pfannendefekt bei HTEP-Wechsel Peronaeusparese 1Tabelle 5Postoperative Komplikationen bei den verschiedenen Indikationen (Mehrfachnennungmöglich) N= Anzahl Patienten mit Endobon ® -ImplantatEs wurden 23 Komplikationen bei 18 der insgesamt 58 Patienten beobachtet. Beiden Komplikationen handelte es sich hauptsächlich um Pseudarthrosenbildungen,die fast ausschließlich bei Arthrodesen oder operativer Behandlung von Pseudoarthrodesenauftraten. Diese sind wahrscheinlich Folge einer instabilen Verankerungder Keramik im Wirtslager, die einer knöchernen Integration entgegen standen. Beidrei Patienten wurde wegen ausbleibender knöcherner Konsolidierung eine Revisionsoperationerforderlich. Die histologische Untersuchung der dabei entnommenenMaterialien zeigte in einem Fall eine beginnende Knochenneubildung am Rand derKeramik, in den beiden anderen Fällen zeigte sich kein Hinweis auf eine knöcherneIntegration. Die Auswertung der radiologischen Verläufe aller 58 Patienten zeigtebei 28 Patienten das Endobon ® als strahlendicht und gegenüber dem umgebendenKnochen scharf abgegrenzt. Bei 29 Patienten fand sich ein verwaschener Randsaumum die Keramik, was für eine beginnende knöcherne Integration spricht. Eine Dislokationdes Materials zeigte sich in keinem Fall.Gute Ergebnisse wurden auch bei der Defektauffüllung benigner Knochentumoresowie juveniler Knochenzysten der Extremitäten beobachtet. Ebenfalls zufriedenstellendwaren die Ergebnisse bei Spondylodesen mit Endobon ® , bei der - wie beiKehr und Grosset (2000) 32 - eine gute Integration der Keramik gefunden wurde. Beider Frakturversorgung nach Tibiakopfimpressionsfrakturen kam es, wie auch beiLangendorff et al. (1994) beschrieben, bei allen Patienten zu einer guten knöchernenKonsolidierung ohne Stufenbildung oder mechanisches Versagen 37 . Demgegenüberführte die Anwendung von Endobon ® bei operativer Behandlung von Pseudoarthrosenhäufig nicht zu einer Konsolidierung des Defektes. Dies könnte durch dieImplantation in ein ersatzschwaches Lager mit zu geringer osteogener Potenzbedingt sein.Die Autoren befinden zusammenfassend, dass die Indikation der Keramik zurImplantation bei Arthrodesen und Pseudoarthrosen mit schlechter Knochenqualitätzurückhaltend zu stellen ist. Für alle andern hier untersuchten Indikationen seiWeitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 32 von 58Endobon ® als Knochenersatzmaterial jedoch sehr zu empfehlen. Die nicht unerheblichenKomplikationen bei der Spongiosaentnahme am Beckenkamm konntendurch die Verwendung von Endobon ® vermieden werden. Operations- und Narkosedauerwerden somit ebenfalls reduziert.8.2.2 Tibiakopffrakturen mit Endobon ®Die größte Indikationsgruppe bilden diejenigen Patienten, bei denen Endobon ® zurAuffüllung der Stauchungszone nach Tibiakopffrakturen verwendet wurde. ZurBeurteilung der langfristigen Einheilung einer Hydroxylapatitkeramik sind Frakturender proximalen Tibia sehr gut geeignet, da bei einem Trauma relativ hohe druckmechanischeKräfte auf das Tibiaplateau wirken, und bei der operativen Versorgungin 60—80% der Fälle knöcherne Defekte gefüllt werden müssen 11 .Die stabile Tibiafraktur wird in der Regel konservativ durch Reposition und Gipsverbandbehandelt. Die instabile Tibiafraktur behandelt man je nach Weichteilschadenein- oder zweizeitig; zweizeitig erfolgt eine Retention temporär im Fixateur externe.Nach Konsolidierung der Weichteile wird dann ein Verfahrenswechsel mit Osteosyntheseund gegebenenfalls Knochentransplantation durchgeführt. Es gibt einegroße Anzahl von Klassifikationen der Tibiakopffrakturen. Sie basieren hauptsächlichauf der Frakturmorphologie, wobei die große Varianz der Frakturen zu einerVielzahl von Subtypen führt, die hier nicht weiter unterschieden werden sollen. Beider operativen Methode werden die Impressionen wieder aufgerichtet und die entstandenenHohlräume können mit autologer Spongiosa oder Knochenersatzmaterialienaufgefüllt werden. Fehlstellungen der Gelenkoberfläche mit signifikanterImpression oder Verbreiterung des Plateaus müssen operativ korrigiert undstabilisiert werden, da andernfalls eine rasche Arthrosebildung zu befürchten ist.Die posttraumatische Arthrose ist ein häufiges Problem nach Tibiakopffrakturen.Zugrunde liegen vermutlich lokale Durchblutungsstörungen, ein inkompletter Fragmentkontaktund eine unzureichende Stabilität der Osteosynthese.Briem et al. (2002) werteten die Daten von 35 Patienten mit Frakturen der proximalenTibia aus, die zur Füllung metaphysärer Knochendefekte mit Endobon ®behandelt worden waren 11 . Die Keramik wurde nach der Rekonstruktion derGelenkfläche nach Möglichkeit fest im spongiösen Lager verkeilt. Neben der klinischenUntersuchung wurden aktuelle Röntgenaufnahmen angefertigt und derradiologische Verlauf retrospektiv analysiert. Die maximale Nachuntersuchungszeitbetrug 7,5 Jahre.Funktionell wurden hier in 80,8% der Fälle sehr gute oder gute Resultate festgestellt.Radiologisch wurden eine zeitgerechte Frakturkonsolidierung und Einheilungder Keramik-Implantate gefunden. Ein mechanisches Versagen der Formkörpermit sekundärem Korrekturverlust wurde auch nach Entfernung des Osteosynthesematerialsnicht beobachtet. Eine Auslockerung, Sinterung, Dislokation oderFraktur des eingebrachten Knochenersatzmaterials wurde ebenfalls nicht festgestellt.Perioperative Komplikationen wurden bei insgesamt sechs von 35 in dieUntersuchung eingeschlossenen Patienten gefunden:Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 33 von 58KomplikationenPatientenanzahlWundinfektion Wundheilungsstörung 2Tiefe Wundinfektion / Osteomyelitis 1Kompartmentsyndrom / Gefäß-Nervenläsion 1Sekundärer Korrektureingriff bei unzureichender Osteosynthese 2Tabelle 6Peri- und postoperative Reaktionen nach der Implantation von Endobon ® bei TibiakopffrakturenEin kausaler Zusammenhang mit der implantierten Keramik war in keinem Fallgegeben. Insbesondere wurden keine, für Hydroxylapatitkeramiken spezifischen,Komplikationen wie Abrieb oder fehlende Einheilung der Formkörper beobachtet.Histologisch wurde die vollständige Umschließung der Keramik mit lamellärstrukturiertem Knochen beobachtet. Innerhalb der Keramikporen konnten ebenfallsKnochentrabekel und eine begleitende Vaskularisierung nachgewiesen werden.Vereinzelt zeigten sich keramikbeladene Makrophagen im Fettmark, Resorptionsvorgängean der Keramik selbst wurden jedoch nicht beobachtet. Insgesamt warendie eingebrachten Keramiken nach 18 Monaten ossär vollständig integriert,Hinweise auf eine Fremdkörperreaktion mit lymphozytärer Infiltration lagen nichtvor.Von Südkamp und Schönfelder (1995) wurden insgesamt 21 Patienten mit Tibiakopffrakturenmittels arthroskopisch und radiologisch kontrollierter Reposition undperkutaner Verschraubung behandelt 60 . Bei elf Patienten wurden größereSpongiosadefekte im Tibiakopf mit Endobon ® aufgefüllt. In allen Fällen wurde eineReposition erreicht und eine perkutane Verschraubung durchgeführt. In sämtlichenFällen konnte die traumatische Varus-Valgus-Deformität korrigiert und eine normaleAngulation des Kniegelenks erreicht werden. Alle Patienten mit Hydroxylapatitkeramikzeigten radiologisch eine knöcherne Konsolidierung und eine ossäreIntegration der Hydroxylapatitkeramik. Im Rahmen von Nachuntersuchungen (achtbis 16 Monate) verfügten insgesamt 20 Patienten über ein gutes Bewegungsausmaß(kein Streckdefizit, Beugung über 90°). Ein Patient entwickelte eineArthrofibrose mit persistierendem Streckdefizit von 10°, der durch eine arthroskopischeArthrolyse beseitigt werden konnte.Herfurth et al. (1996) beschreiben die Verwendung von Endobon ® in 21 Fällen beiTibiakopffrakturen 23 . Der Beobachtungszeitraum wird hier nicht angegeben,beschränkt sich aber vermutlich auf die normale Verweildauer im Krankenhaus mitanschließender Kontrolle. In keinem Fall wurden Komplikationen beobachtet, diemit Endobon ® in Zusammenhang gebracht werden konnten. Klinisch zeigte sichimmer eine zeitgerechte Wund- und Frakturheilung. Bei den Röntgenaufnahmenzeigte sich ein lückenloser Einbau ohne sekundären Korrekturverlust. Die Autorendeuten die „verwaschene“ Zeichnung des Implantats im Röntgenbild als knöcherneIntegration, eindeutig ließe sich dies jedoch nur histologisch nachweisen.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 34 von 58Helber und Ullrich (2000) untersuchten über einen Zeitraum von drei bis vierJahren 21 Patienten, bei denen im Rahmen einer Tibiakopffraktur mit metaphysärenKnochendefekten eine Auffüllung mit Endobon ® erfolgte 22 .In keinem Fall konnte röntgenologisch ein Korrekturverlust oder eine Sinterung derHydroxylapatitkeramik nachgewiesen werden, ebenso fehlten Hinweise für eineResorption oder Fragmentierung. Auch eine späte Abstoßungsreaktion wurde nichtbeobachtet.Anlässlich der Metallentfernung konnten in sechs Fällen Probebiopsien aus demTibiakopf genommen werden. Es konnte neugebildeter lamellärer Knochen inunmittelbarer Nachbarschaft zur Keramik nachgewiesen werden. Somit kannEndobon ® mit Sicherheit knöchern integriert werden.Drei bis vier Jahre nach der vorgenommenen Operation konnten sieben Patientennachuntersucht werden, um über das Langzeitverhalten und über das Verhalten derKeramik unter Belastung Rückschlüsse ziehen zu können. In keinem Fall war einKorrekturverlust zu beobachten. In einem Fall war röntgenologisch ein Lysesaum ander Grenzfläche von Keramik und Knochen zu erkennen, ein Korrekturverlust warjedoch auch hier nicht festzustellen.Khodadayan-Klostermann et al. (2002) beschreiben den mittels Computertomographiebeobachteten Verlauf der knöchernen Integration von Endobon ® bei fünfPatienten mit einer Fraktur des lateralen Tibiakopfes 33 . Es wurden in keinem FallKomplikationen beobachtet. Im zeitlichen Verlauf - nach einer Woche, sowie nachsechs und 12 Monaten - zeigte sich ein Anstieg der gemessenen Dichte derKeramik. An der Kontaktfläche zwischen der Keramik und der angrenzenderSpongiosa war in allen Fällen eine zunehmende Knochenneubildung zu beobachten.Diese Befunde werden von den Autoren als ein deutliches Zeichen der Osseointegrationdes Endobon ® gewertet.Tröster (1993) stellt eine Serie von klinischen Anwendungsbeobachtungen mit 127Patienten vor 63 : Endobon ® wurde am häufigsten bei Frakturen (37,5%) eingesetzt.Dabei waren die Tibiakoffrakturen die größte Gruppe. Die Patienten wurden maximal6,5 Monate nachbeobachtet. Insgesamt wurden 124 der 127 Implantationenvon Endobon ® als erfolgreich beschrieben. Der Erfolg wurde nach dem klinischenVerlauf und dem Einheilungsverhalten der Implantate beurteilt.Patientenanzahl insgesamt:n = 127PatientenanzahlRegelrechter Verlauf 109Leichte Beeinträchtigung(Hautrötung, Schwellung)Komplikationen612 davonohne Zusammenhang mit Endobon ® 8möglicher Zusammenhang mit Endobon ® 2wahrscheinlicher Zusammenhang mit Endobon ® 2Tabelle 7 Beobachtete Komplikationen im klinischen Verlauf nach der Implantation von Endobon ®Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 35 von 58Bei den beobachteten Komplikationen handelte es sich um zwei Wund- bzw. einePlatteninfektion im Rahmen von Frakturbehandlungen. Die Infektionen waren nichtauf die Keramik übergegangen, so dass Endobon ® in keinem der Fälle entferntwerden musste. Des Weiteren wurden beschrieben: ein Gelenkerguß im Knie nachKnochen-Knorpel-Transplantation, eine erhebliche Schwellung, ein Serom imNarbenbereich und eine Hautreizung bei einer Tibiakopffraktur. In acht der insgesamt12 Fälle mit Komplikationen bestand kein Zusammenhang mit Endobon ® . Inzwei Fällen wurde der Zusammenhang als möglich und in zwei weiteren Fällen alswahrscheinlich angesehen. Als wahrscheinlich wurden ein Zusammenhang zwischender Komplikation mit der Endobon Implantation bei dem Gelenkerguß im Knie undder Hautreizung nach einer Implantation bei Tibiakopffraktur angegeben. Der nachsieben Wochen aufgetretene Gelenkerguß im Knie steht möglicherweise in Zusammenhangmit einer ungeeigneten Implantationstechnik. Als Grund für dieHautreizung wurde eine Fremdkörperreizung vermutet. Diese kann jedoch aufgrundder völligen Proteinfreiheit von Endobon ® nicht durch eine Antigen-Antikörper-Reaktion verursacht worden sein. In diesem Fall ist die mechanische Reizung derWeichteile durch das Implantat anzunehmen.Langendorff (1994) beschreibt Untersuchungen an 53 Patienten, bei denenknöcherne Defekte bei unterschiedlichen Frakturen mit Endobonzylindern aufgefülltwurden 37 . Bei 23 Patienten erfolgte die Anwendung von Endobon ® bei Tibiakopffrakturen.Die sehr gute Biokompatibilität und Osteokonduktivität der Keramikbestätigte sich. Ein mechanisches Versagen oder sekundäre Korrekturverlustewurden nicht beobachtet.Die Wundheilung verlief größtenteils komplikationslos. Lediglich bei einer Tibiakopffrakturentwickelte sich postoperativ ein Spätinfekt, der eine vorzeitige Entfernungdes Osteosynthesematerials und eine externe, gelenkübergreifende Fixierungnotwendig machte. Die Keramik wurde mit entfernt. Die histologische Untersuchungergab, dass die Keramik weitgehend bindegewebig eingeheilt war und nur randständigknöchern integriert war. Neben Mikrobewegungen als Ursache für dieminderwertige bindegewebige Einheilung kann hier auch ein suboptimales Lagergewebeeine Rolle spielen. Das funktionelle Ergebnis wurde für alle Indikationen in88,7% der Fälle als gut, in 7,5% als befriedigend und in 3,8 (zwei Patienten) alsschlecht beurteilt. Bei den beiden letzteren Fällen handelte es sich um eine tiefeInfektion nach einer Tibiakopffraktur mit nachfolgender Versteifung des Kniegelenkesund um eine, einer Acetabulumfraktur folgende, posttraumatische Coxarthrose.Beide Komplikationen können nicht der Keramik angelastet werden.Radiologische Kontrollen nach drei und sechs Monaten zeigten eine zeitgerechteknöcherne Konsolidierung der Frakturen. Der Autor befindet, dass eine verlässlicheBeurteilung der knöchernen Durchbauung röntgenologisch nicht möglich ist.Knipper und Langendorff (1997) beschreiben die Beobachtungen an 74 Patienten,bei denen Endobon ® zur Auffüllung knöcherner Defekte bei Gelenk- und Metaphysenfrakturenimplantiert wurde 34 . Die häufigste Anwendung erfolgte auch hierbei Tibiakopffrakturen.Die radiologischen Kontrollen nach drei und sechs Monaten zeigten eine zeitgerechteknöcherne Einheilung. In zwei Fällen musste postoperativ ein Hämatom entlastetwerden. Es wurde je eine oberflächliche und eine tiefe Spätinfektion bei zweiTibiakopffrakturen gefunden. Im letzeren Fall wurde das Osteosynthesematerialvorzeitig entfernt. Die entnommene Keramik zeigte histologisch bindegewebigeWeitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 36 von 58Säume und nur punktuelle Knochenkontakte. 87,8% der Patienten erzielten eingutes funktionelles Ergebnis, bei 8,1% war das Resultat als befriedigend und bei4,1% als schlecht anzusehen. Bei zwei funktionell negativen Ergebnissen handeltees sich einmal um die Entwicklung einer Coxarthrose und das andere Mal um eineInfektion nach einer Tibiakopffraktur, die beide nicht der Keramik anzulasten sind.(Der dritte Fall wird von den Autoren nicht besprochen). Die zunehmende, radiologischbeobachtete Randunschärfe an der Knochen-Keramik-Grenze wurde alsZeichen einer fortschreitenden knöchernen Integration gedeutet. Lysesäume odersekundäre Dislokationen der Keramik wurden nicht beobachtet.Lohmann (2003) verglich im Rahmen seiner Dissertation die Behandlungsergebnissevon Patienten, deren Spongiosadefekte mit Endobon ® aufgefüllt wurden,mit solchen, die mit autogener Spongiosa behandelt wurden 42 . In die retrospektiveStudie wurden insgesamt 66 Patienten aufgenommen, bei denen Endobon ® beimetaphysären Frakturen zum Einsatz kam, davon handelte es sich bei 18 Patientenum solche mit Tibiakopffrakturen. Tabelle 8 gibt die aufgetretenen postoperativenKomplikationen wieder:Komplikation N %Metall-Lockerung 1 5,5%Osteosynthese instabil 1 5,5%Hypästhesien 2 11,1%Thrombosen 1 5,5%Tabelle 8Postoperative Komplikationen nach der Implantation von Endobon ® bei TibiakopffrakturenN=Patientenanzahl, %= Patienten in Prozent der GesamtpatientenzahlKeine der aufgetretenen Komplikationen stand ursächlich mit Endobon ® in Zusammenhang,eine Entfernung der Keramik war daher in keinem Fall indiziert.Die klinischen Nachuntersuchen erfolgten im Mittel 3,3 Jahre nach der Operation.Bei den vorwiegend schweren Frakturen wurde das klinische Resultat insgesamt zu58% als gut oder sehr gut, zu 15% als mäßig und zu 27% als schlecht eingestuft.Mechanisches Versagen oder andere lokale Komplikationen konnten kausal nichtmit dem Implantat in Verbindung gebracht werden.Die röntgenologischen Verläufe deuten auf eine regelrechte, stadienhafte knöcherneEinheilung der Keramik hin. Die radiologischen Kriterien für den Einbau einerHydroxylapatitkeramik beziehen sich auf Veränderungen an den Randzonen derKeramik (abgerundet oder unverändert). Eine zunehmende Homogenisierung desTransplantats wird als knöcherne Erschließung des Transplantats gedeutet. DerAutor befindet, dass die Bewertung der knöchernen Integration von Knochenersatzstoffendurch nicht invasive Methoden im klinischen Alltag kaum möglich ist.Die konventionelle Röntgendiagnostik kann als Anhaltspunkt für das Einwachsverhaltendes Transplantats dienen, es aber nicht hinreichend zuverlässig belegen.Lediglich das Vorhandensein von Resorptionssäumen lässt den Schluss auf einenrandständigen Einbau der Keramik zu. Im vorgestellten Patientenkollektiv waren inWeitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 37 von 5884 % der radiologischen Verläufe (n=19) die Kanten der Keramik abgerundet, sodass von einer guten knöchernen Regeneration auszugehen ist. Lediglich bei einemPatienten war ein Lysesaum an den Rändern der Keramik erkennbar.Zusammenfassend befindet der Autor, dass bei den untersuchten Frakturen derEinsatz der Hydroxylapatitkeramik Endobon ® empfohlen werden kann.Auch bei weiteren Autoren wurde eine komplikationslose Einheilung der Keramik beiImplantation in den Tibiakopf gefunden 20,20,43 .Von Linhart et al. (2004) berichte von einem singulären Fall, bei dem es siebenJahren nach Implantation von Endobon ® in die proximale Tibia durch ein weiteresTrauma zum mechanischen Versagen im Bereich des implantierten Materials kam 41 .Dieser bisher einzige Fall soll hier genauer beleuchtet werden.Eine zum Unfallzeitpunkt (1994) 60-jährige Patientin hatte sich eine Trümmerfrakturdes Tibiaplateaus zugezogen. Die Verletzung wurde aufgrund der begleitendenWeichteilschwellung zunächst durch eine Drahtextension behandelt. An Vorerkrankungenwar ein bislang nicht adäquat eingestellter Diabetes mellitusbekannt. Nach Konsolidierung der Weichteilsituation erfolgte die operative Versorgungdurch Doppelplattenosteosynthese und Füllung des metaphysären Defektsmit drei Endobon-Formkörpern. 1998 kam es bei der Patientin nach adäquatenTraumata zunächst zu einer Trochanterfraktur links und danach zu einer distalenOberschenkelfraktur ebenfalls links. Im November 2001 wurde die Patientin erneutvorstellig, nachdem sie mit dem Knie heftig gegen eine Waschmaschine gestoßenwar. Radiologisch ergab sich eine schräg verlaufende Fraktur der proximalen Tibia,wobei die Fraktur unmittelbar an dem eingebrachten Endobon-Formkörper angrenzendverlief. Nach Erholung der Weichteile wurde die Fraktur offen reponiert undosteosynthetisch versorgt.Intraoperativ zeigte sich, dass der distale Endobon-Formkörper lose im umgebendenGewebe lag und ohne Kraftaufwand mit der Pinzette geborgen werden konnte.Die beiden anderen Formkörper waren dagegen fest im spongiösen Knochen integriert.Aus dieser Region wurde eine 0,5 cm messende Biopsie entnommen. Die Aufarbeitungder Histologie bestätigte den makroskopischen Befund der knöchernintegrierten Keramik. Der angrenzende Defekt am Übergang von Metaphyse zurDiaphyse wurde mit autogener Spongiosa vom linken Beckenkamm der Patientinaufgefüllt und die Fraktur mit einer T-Platte erfolgreich stabilisiert.Die Autoren schlussfolgern, dass der Formkörper für eine optimale Integrationallseitig von Spongiosa umschlossen sein muss und fest im Lager verkeilt werdensollte. Die Autoren befinden trotz dieses Einzelfalles, dass die Keramik auch an derunteren Extremität gerade für ältere und osteoporotische Patienten eine sehr guteAlternative zur autologen Spongiosa darstellt.8.2.3 Radiusfrakturen mit Endobon ®Die distale Radiusfraktur durch Stürze, die mit der Hand abgefangen werden, istder häufigste Knochenbruch beim Menschen. Die beim Aufprall erzeugte Energieführt besonders bei osteoporotisch veränderten Knochen zu Trümmerzonen undEinsinterungen. Therapieziele für ein gutes funktionelles Endresultat sind einemöglichst anatomische und exakte stufenfreie Reposition sowie eine sichere undWeitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 38 von 58stabile Retention des Bruches. Die Auswahl des adäquaten Operationsverfahrensrichtet sich nach dem Verletzungsmuster, der Knochenqualität sowie möglichenBegleitverletzungen. Bei ausgeprägter Knochenschädigung und Kompressionsfrakturenist häufig eine zusätzliche Unterfütterung mit autologer Spongiosa oderKnochenersatzstoffen indiziert.Eine spezielle Komplikation, die vor allem dann befürchtet werden muss, wenn beieiner Fraktur mehrfach hintereinander sekundäre Verschiebungen auftreten, ist dieSudeck-Osteodystrophie. Hierbei tritt nach anfänglicher bläulicher und glänzenderVerfärbung der Haut eine Verkümmerung von Haut und Muskulatur im Handgelenksbereichauf. Im weiteren Verlauf kommt es, falls nicht umgehend eineintensive Gegenbehandlung stattfindet, zu einer Entkalkung des Knochens und zudauerhaften und schmerzhaften Bewegungseinschränkungen im Handgelenk.Meffert et al. (2003) berichten von insgesamt 220 älteren Patienten mit distalenRadiusfrakturen 45 . Bei 47% (n=103) der Patienten wurde Endobon ® zur Auffütterungder Impression implantiert. Insgesamt 49 Patienten konnten nach 37 Monatennochmals untersucht werden. Es zeigten sich 87% gute bis sehr gute klinischeErgebnisse. Die subjektive Zufriedenheit wurde mit über 90% angegeben. Es wurdeeine Komplikation mit Pinlockerung und komplettem Repositionsverlust beobachtet,diese stand jedoch in keinem Zusammenhang mit dem verwendeten Endobon ® .Brug et al. (2000) stellen vergleichende Untersuchungen zur Therapie der distalenRadiusfraktur beim älteren Menschen vor 12 . Dabei wurden bei 32 von insgesamt 92Patienten Endobon ® zur Auffüllung des Defektes verwendet. Der Untersuchungszeitraumbetrug im Mittel 14 Monate.Alle Frakturen konnten zur Ausheilung gebracht werden. BehandlungspflichtigeKomplikationen traten in insgesamt fünf Fällen auf, keine davon war jedoch imZusammenhang mit dem Implantat zu sehen. Von den 92 Patienten konnten 76 einJahr nach Behandlungsabschluss nachuntersucht werden. Die Bewegungsfähigkeitam Handgelenk war bei allen Patienten komplett wieder hergestellt. DerFaustschluß war komplett möglich, die Streckfähigkeit der Finger war frei und einKraftverlust nicht feststellbar. Sensibiltätsstörungen oder andere Missempfindungenwurden von keinem Patienten angegeben. Bei 67 Patienten wurde ein sehr gutesoder gutes funktionelles Langzeitergebnis festgestellt, bei acht Patienten war einmäßiges und in einem Fall ein schlechtes Ergebnis vorhanden. Eine Aufschlüsselung,wie viele der nachuntersuchten Patienten solche mit Endobon ® -Implantatwaren, erfolgte leider nicht.Sailer et al. beschreiben die Ergebnisse von 14 Patienten, die wegen einer Frakturdes distalen Radius minimalinvasiv operiert wurden 51,52 . Der Knochendefekt wurdemit Endobon ® aufgefüllt. Der Nachuntersuchungszeitraum betrug im Mittel 39 (24-50) Monate.Alle Frakturen konnten mit der Stiftfixierung und der Einbringung einer Hydroxylapatitkeramikkomplikationslos zur Ausheilung gebracht werden. Sieben Patientenerreichten ein sehr gutes, vier Patienten ein gutes und zwei Patienten ein mäßigesklinisches Ergebnis. Bei der subjektiven Befragung gaben sieben Patienten keineSchmerzen und Bewegungseinschränkungen an, sechs Patienten berichteten übergelegentliche Schmerzen. Zwei Patienten zeigten nur ein mäßiges funktionellesNachuntersuchungsergebnis, wobei sich hier auch ein nur mäßiges radiologischesWeitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 39 von 58Repositionsergebnis zeigte. Dies wurde durch ein postoperatives Nachsinken derGelenkfläche verursacht.Das Integrationsverhalten wurde prospektiv radiologisch und im MRT beurteilt. DieHydroxylapatitkeramik wurde komplikationslos inkorporiert. Die radiologischenVerlaufsbeobachtungen zeigten ein stadienhaftes osseointegratives Einbauverhaltender Keramik. Im Röntgenbild war bis zur 12. postoperativen Woche bei allen Patientenein Randsaum zu sehen. Nach 6 Monaten reichten die Trabekel bei 57% derPatienten bis an den alloplastischen Knochenersatz heran. Nach einem Jahrschlossen bei allen Patienten die Trabekel an den Knochenersatz an. Gleichzeitigwaren die Ränder der Hydroxylapatitkeramik bei 36% der Patienten abgerundet.Die verwendete poröse Hydroxylapatitkeramik zeigte ein radiologisch stadienhaftesIntegrationsverhalten. Die Autoren beurteilen die Ergebnisse der MRT-Untersuchungals Hinweis auf eine randständige Osseointegration.Werber et al. (2000) berichten von 14 Patienten, bei denen nach einer Fraktur desdistalen Radius der entstandene Knochendefekt mit Endobon ® aufgefüllt wurde 67 .Der Nachbeobachtungszeitraum betrug maximal drei Jahre.Es wurde in keinem Fall eine Unverträglichkeitsreaktion oder Zeichen einer Infektiongefunden. Lediglich ein Patient berichtete von einem anhaltenden Fremdkörpergefühl.Bei 13 Patienten konnte durch MRT Unteresuchungen 12-15 Monatenach der Operation eine abgeschlossene Osteosynthese und Inkorporation derKeramik angenommen werden. Ein Fall konnte wegen einer gebrochenen Schraubenicht ausgewertet werden. Da Hydroxylapatit wenige Protonen enthält, erscheint esim MRT lediglich als schwaches Signal. Mittels des Kontrastmittels Gadolinum,welches in das vaskuläre System transportiert wird, konnte ein starker Anstieg desfibrovaskulären Wachstums dargestellt werden. Bei vier Patienten wurde imRahmen der Metallentfernung nach 12–15 Monaten eine Probe gewonnen.Annähernd 70 % der Keramikoberfläche waren von einer dünnen Osteoidschichtbedeckt. An der Keramik wurden ein appositionelles Wachstum, intraluminaleErythrozyten und Kollagenstrukturen mit Fettzellen gefunden. Damit stellt sich derEinsatz von Endobon ® für die Autoren als eine sehr gute Alternative zu autologerSpongiosa bei der Auffüllung von Defekten im Metaphysalbereich nach einer distalenRadiusfraktur dar.Baca und Benrahho (2006) stellen eine prospektive Studie an 12 Patienten mitdistaler Radiusfraktur vor 16 . In sieben Fällen wurde Endobon ® zur Auffüllung desDefektes verwendet. Die Nachuntersuchungszeit betrug zehn Monate. Die klinischenErgebnisse wurden in acht Fällen als sehr gut und gut, in drei als mäßig und ineinem Fall als schlecht beurteilt. Die nicht zufriedenstellenden Ergebnisse warenjedoch nicht ursächlich auf das Endobon ® -Implantat zurückzuführen.In einer Serie von klinischen Anwendungsbeobachtungen in der acht Radiusfraktureneingeschlossen waren, kam es einmal zu einer Sensibilitätsstörung derHand und einmal zu einem beginnenden Morbus Sudeck 63 . Ein Zusammenhangzwischen dem Endobon ® -Implantat und den Komplikationen bestand jedochvermutlich nicht.Auch in anderen Untersuchungen heilten die die Radiusfrakturen ohne ImplantatbedingteKomplikationen zeitgerecht ab 34,37,43 .Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 40 von 588.2.4 Zysten, Tumore und andere Knochendefekte mit Endobon ®Durch Zysten, Tumore, andere Erkrankungen und Spongiosaentnahme können imKnochen ausgedehnte Hohlräume entstehen. Sobald diese eine kritische Größeüberschreiten, ist eine Auffüllung der Hohlräume mit autologer Spongiosa odereinem Knochenersatzmaterial notwendig.Baer et al. (2002) beschreiben die Operationsergebenisse von 21 Patienten, beidenen die Defekte, welche durch Kürettage von Enchondromen (16) und Zysten (6)an der Hand bzw. am Fuß entstanden waren, mit Endobon ® aufgefüllt wurden 6 . Beizehn Patienten waren die Fingerknochen betroffen, bei vier Patienten das Kahnbein,je einmal das Mondbein, einmal die Elle und einmal ein Zeh.17 der 21 Patienten wurden mindestens fünf Jahre, bzw. durchschnittlich 7,4 Jahrelang nachbeobachtet. In 14 Fällen traten keinerlei postoperative Komplikationenauf. Bei einem Patienten trat eine persistierende Empfindungsstörung am Daumennach Resektion einer Zyste auf. Zwei weitere Patienten berichteten von einemFremdkörpergefühl an der operierten Stelle. Die funktionellen Ergebnisse,gemessen an der Beweglichkeit der Finger, waren in neun Fällen sehr gut, in fünfFällen gut und in drei Fällen zufriedenstellend. Bei keinem der Patienten wurde einschlechtes funktionelles Ergebnis gefunden. Radiologisch konnte bei allen Patienteneine knöcherne Integration der implantierten Keramik beobachtet werden. EineSzintigraphie zeigte ebenfalls eine Osseointegration der Keramik. Die Autorenbewerten daher den Einsatz von Endobon ® als eine gute Alternative zur Implantationvon autologem Knochen. Die Applikation und Anpassung der Keramik wird alsunkompliziert beschrieben.Schaller (1994) beschreibt die Ergebnisse von 18 Patienten, bei denen Endobon ®zur Auffütterung kleiner Knochenhöhlen an der Hand nach Entfernung vonEnchondromen oder Zysten verwendet wurde 53 . Die Nachbeobachtungszeit betrugim Mittel 14 Monate. Bei allen Patienten erfolgte die Einheilung komplikationslosund war nach sechs bis acht Wochen abgeschlossen. Es wurden keine Wundheilungsstörungenbeobachtet. Die Verwendung von HAK zum Auffüllen kleinerDefekte wird vom Autor der autologen Sponigosaplastik vorgezogen, um die durchdie Knochenentnahme am Beckenkamm verursachten Probleme zu vermeiden.Sachse et al. (2000) beobachteten 39 Patienten über einen Zeitraum von maximalfünf Jahren nach der Implantation von Endobon ® bei verschiedenen Knochendefekten50 . Fünfmal wurde das Granulat zur Auffüllung von Knochendefekten nachder Entfernung von Enchondromen und Knochenzysten eingesetzt. Endobon ® -Blöcke wurden zweimal bei intertrochanteren Varisationsosteotomien, achtmal beiBeckenosteotomien und 24-mal zur Zystenauffüllung verwendet. Es wurden keinepostoperativen Komplikationen oder Deformierung des Knochenblockes gefunden.Die Einheilung im Bereich des Beckens dauerte 10 – 16 Wochen. Im Bereich derZysten mit einem Volumen von über 60ml verlängerte sich der Zeitraum auf 12 -20 Wochen. Auch nach fünf Jahren war die Keramik röntgenologisch noch sichtbar.Die Autoren befinden, dass Knochenersatzmaterialien wie Endobon unter bestimmtenBedingungen eine gute Alternative zur Transplantation autologer Spongiosa dar.Bei der Anwendung des Granulates sollten feste kortikale Wände, die ausreichendTragfähigkeit besitzen, vorhanden sein. Eine Mischung mit autologer Spongiosa beiZystenauffüllungen wird als optimal beschrieben.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 41 von 58Im Rahmen einer Untersuchung zur Übertragbarkeit von Tierversuchen auf die Anwendbarkeitbei Menschen wurden von Laprell (1997) prospektiv 22 Patienten mitEndobon ® -Implantaten nach einer Knorpel-Knochenentnahme an der Patella über12 Wochen untersucht 38 . Vier Patienten konnten kernspintomographisch nachuntersuchtwerden. In keinem Fall traten unerwünschte Ereignisse auf. Nach 12 Wochenwaren bei 15 von 18 Patienten die Implantate komplett von neu gebildeten Gefäßenerschlossen, bei drei Patienten zu mindestens zu 3/4. Es wird von den Autorendavon ausgegangen, dass die Keramik im menschlichen Knochen - ebenso wie imtierischen Knochen - vollständig einheilen kann, wobei dies auch wesentlich von derQualität der Implantationstechnik abhängt.8.2.5 Endobon ® in der WirbelsäuleKehr und Grosset (2000) beschreiben die Ergebnisse von elf Patienten, bei denenEndobon ® gemischt mit autologem Material im Bereich der Lendenwirbelsäule imRahmen einer Arthrodese implantiert wurde 32 . Die Nachbeobachtungszeit betrugdurchschnittlich ein Jahr. Ein gutes Einheilen der Keramik konnte in allen Fällen abdem dritten Monat beobachtet werden. In einigen Fällen war ein Probennahme beider Entfernung des Osteosynthesmaterials möglich. Nach drei bis sechs Monatenwaren zwei Patienten sehr zufrieden, drei zufrieden, drei waren moderat zufriedenund zwei unzufrieden mit dem Behandlungserfolg.Da die einzelnen Fälle hinsichtlich ihrer Schwere, der Lokalisation und auchhinsichtlich des Beobachtungszeitraums sehr verschieden waren, konnte neben denEinzelfallbeschreibungen lediglich der Gesamteindruck der gewonnenen Erfahrungenbeschrieben werden. Die Autoren bewerten den Einsatz von Endobon ® inder Wirbelsäulenchirurgie als sehr positiv. Es wurden keine Ausfälle oder Infektionenbeobachtet. In allen Fällen kann eine Integration der Keramik in den Knochenangenommen werden.Hierholzer et al. (2008) stellen Untersuchungen von je sechs Patienten vor, dieEndobon ® in Wirbelkörper und den Kalkaneus implantiert bekamen und über 4,5Jahre beobachtet wurden 24 . Komplikationen oder ein mechanisches Versagen derKeramik wurden nicht beobachtet. Im Bereich der Wirbelsäule war das Endobon ® -Granulat nach 6-9 Monaten inhomogen integriert. Die Endobon ® Zylinder imKalkaneus waren in dieser Zeit vollständig integriert. Die Autoren vermuten, dassdieser Befund dadurch erklärt werden kann, dass die ossäre Integration nach derfesten Press-Fit-Implantation des Zylinders homogener erfolgen konnte, als die deseher lose eingebrachten Granulats.8.3 Einsatz von verschiedenen Hydroxylapatitkeramiken in der Mund-, KieferundGesichtschirurgieDie umfangreichsten Erkenntnisse zum klinischen Einsatz von Hydroxylapatitkeramikenkonnten in der Vergangenheit im Bereich der Mund-, Kiefer- undGesichtschirurgie (MKG) gesammelt werden. Das häufigste Ziel einer Knochenersatz-Therapieist hier die Regeneration von knöchernen Strukturen, die durcheine Parodonditis zerstört wurden. Dabei wurden sowohl Granulate als auch Blöckemit Erfolg zur Defektfüllung eingesetzt. Merkx et al. (2003) geben einen Literaturüberblicküber die gefundenen Studien für Knochenimplantate in die Kieferhöhle 46 .Dabei wurden Untersuchungen von Implantaten mit und ohne autologer Spongiosaberücksichtigt. Einzelne Fallbeschreibungen wurden dabei nicht berücksichtigt. BeiWeitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 42 von 58acht der insgesamt 27 gefundenen Studien wurde Hydroxylapatit verwendet. Dasbedeutet, dass fast ein Drittel der Implantationen mit Hydroxylapatitpräparatenerfolgte. Der Beobachtungszeitraum betrug zwischen vier und zwölf Monaten. DieAutoren betonen, dass der Vergleich von Studien verschiedener Arbeitsgruppen undAutoren lediglich Hinweise geben, nicht jedoch statistisch ausgewertet werdenkann. Es fällt auf, dass kein Zusammenhang zwischen der Menge des verwendetenKnochenersatzmaterials und der Zeit, die zur Einheilung des Implantats notwendigwar, gefunden wurde. Eine eindeutige Bewertung, welches das sicherste und effektivsteMaterial zur Füllung von Kieferhöhlendefekten ist, kann nicht abgeleitetwerden. Da Endobon ® erst seit Ende 2007 in Deutschland für den MKG –Bereichzugelassen ist, liegen noch keine Studien für diese Indikation vor.8.4 Studien mit weiteren bovinen KnochenersatzmaterialienNeben dem mit Cerabone ® weitgehend identischen Endobon ® gibt es weiterebovine Knochenersatzstoffe, die sich in ihrer Struktur und ihrer Herstellungverschieden stark von Cerabone ® bzw. Endobon ® unterscheiden. Die Ergebnissevon Studien mit anderen Knochenersatzstoffen können als Hinweise auf dieVerträglichkeit boviner Knochenersatzstoffe insgesamt herangezogen werden.Übersichten über verschiedene, in den USA gebräuchlichen, Knochenersatzmaterialienwerden von mehreren Autoren vorgestellt 8,36 . In USA werden neben allogenemKnochen hauptsächlich die humane Knochenmatrices Grafton ® (Osteotech),DynaGraft ® (GenSci Regeneation Science) und Opteform ® (Exactech) verwendet.An bovinem Material aus Kollagen, Hydroxylapatit und Trikalziumphosphat kommtCollagraft ® (Zimmer) häufig und mit guten Ergebnissen zum Einsatz. Ebenfalls alsImplantat wird ProOsteon ® (Interpore Cross) aus korallinem Hydroxylapatit verwendet.Des Weiteren gibt es einige synthetisch hergestellte Materialien wie z. B.das „bioaktive Glas“ NovaBone ® (UABiomaterials). Die Autoren der Literaturübersichtenbefinden, dass die beschriebenen Knochenersatzstoffe zwar die hartenAnforderungen bezüglich Sicherheit und Effektivität der FDA erfüllen, dass esjedoch keinen objektiven Standard zum quantitativen Vergleich der verschiedenenKnochenersatzstoffe gibt. Ein Vergleich findet daher meistens nur mit allogenemKnochen als Goldstandard statt. Da die Knochenersatzstoffe sehr verschieden sind,muss jeweils eine genaue Indikationsstellung beachtet werden.Wenz und Koch (2005) stellen eine Medline-Recherche zu Knochenersatzmaterialienim Dentalbereich als Entscheidungshilfe für den Zahnarzt vor 65,66 . Dies gibt einenHinweis auf die bis 2003 am häufigsten von Zahnärzten eingesetzten Knochenersatzstoffe.Die hier beschriebene Literaturrecherche ergab, dass das xenogeneKnochenmineral Bio-Oss ® unter den in Deutschland erhältlichen Ersatzmaterialienam besten dokumentiert ist. Zu Bio-Oss ® sind 213 Artikel in dentalen Zeitschriftenveröffentlicht. Davon sind 197 englischsprachig und somit international auswertbar.Das Produkt mit der zweitgrößten Publikationszahl im Dentalbereich ist Biogran ®mit 26 dentalen Artikeln. Osteograf N ® ist in 15, Pepgen 15 ® in 18 Artikelnbeschrieben. Für Cerasorb ® wurden 21 Studien gefunden, von denen zwölf inenglischsprachigen Journals aus dem Dentalbereich veröffentlicht sind.In Tabelle 9 sind Materialien aufgeführt, die entweder dem Cerabone ® vergleichbarsind oder besonders häufig in Studien erscheinen und eingesetzt werden. Die Angabenzur Herstellung und Resorbierbarkeit wurden einer zusammenfassenden Marktübersichtüber Knochenersatzmaterialien im Dentalbereich 17 und der jeweiligenWeitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 43 von 58Homepage des Herstellers entnommen. Die Ähnlichkeit zu Cerabone ® kann aufgrunddes Herstellungsprozesses –besonders der Temperaturbehandlung - beurteiltwerden. In direktem Zusammenhang dazu steht die Stabilität, bzw. die Resorbierbarkeitdes Implantats im Lagergewebe. Die Resorbierbarkeit kann dabeivollständig sein und schnell stattfinden oder sich unvollständig über einen langenZeitraum hinziehen.Herstellung/VertriebCerabone ® aap BovinesKnochenmaterialEndobon ® BioMet BovinesKnochenmaterialPyrost ®OsteografN ®Pepgen 15 ®ehemals:StrykerDensply,FriadentGmbHbovinesKnochenmaterialHydroxylapatit ausAlgen oderbovinem Knochen(Pepgen 15 ® mitPeptid beschichtet)BioOss ® Geistlich bovinesKnochenmatrialPräparat/HandelsnameAusgangsmaterialVerleichbarkeitmitCerabone®1200 0 C Blöcke,GranulatIdentisch 1200 0 C Blöcke,Zylinder,GranulatÄhnlich,jedochlangsameBiodegradationÄhnlich, LautHerstellerjedochlangsamresorbierbarNur bedingtvergleichbar,daresorbierbarBiogran ® Biomet 3i Synthetisch ÄhnlichBioOss® –wirdresorbiertCerasorb ® Curasan SynthetischesTrikalziumohosphatVollständigresorbierbar1250 0 C Versch.Formteile1100 0 C Versch.Granulate300 0 C Blöcke,GranlulatHerstellungstemp.FormulierungIndikationO, MKGO, MKGMKGMKG300 0 C Granulat MKGNichtangegebenGranulat,FormteileO, MKGTabelle 9 Knochenersatzstoffe – Vergleichbarkeit mit Cerabone ® . Indikation: O= Orthopädie, MKG =Mund-Kiefer-Gesichts BereichEs fiel auf, dass die Resorbierbarkeit desselben Materials in verschiedenen Untersuchungendurchaus unterschiedlich bewertet wird. Für die Beurteilung der Sicherheitund Effektivität von Cerabone ® wurde auf den erschöpfenden Vergleich mitresorbierbaren Materialien weitgehend verzichtet, da die Risiken dabei andersbetrachtet werden müssen. Wenn beim Einsatz eines nicht resorbierbaren Materialswie Cerabone ® nicht direkt postoperativ oder zeitlich nahe an der Operation eineEntzündung auftritt, kann davon ausgegangen werden, dass auch im weiterenVerlauf keine Entzündungsreaktionen aufgrund des Implantates mehr auftreten.8.4.1 Pyrost ®Pyrost ® (ehemals Fa. Stryker) wird durch Weichteilentfernung und Verbrennung derverbleibenden organischen Substanzen aus Kälberknochen hergestellt. Im Gegensatzzu Endobon ® unterliegt Pyrost ® laut Herstellerangaben einer langsamen Biodegradation.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 44 von 58In einer großen klinischen Studie wurde Pyrost ® in 1117 Fällen bei folgenden Indikationeneingesetzt 48 : Auffüllung von Knochendefekten nach Spongiosaentnahme,Tumorresektion oder Endoprothesenwechsel, Pfannendachplastik, operativeFrakturbehandlung, Pseuodarthrosen und Verlängerungsosteotomien sowieSpondylodesen. Nach durchschnittlich 2,3 Jahren zeigte sich in 87,3% der Anwendungeneine vollständige Regeneration der Knochendefekte, in 8% eine partielleRegeneration, in 2,7% eine überschießende Knochenbildung und in 2,0% eineunzureichende Regeneration bei Instabilität oder Infektion. Bei den hier aufgetretenenKomplikationen handelte es sich meistenteils um Wundinfektionen. Bei deninsgesamt 34 Fällen (3,2%) war eine Entfernung des Implantats jedoch nur in 20Fällen (1,9 %) erforderlich. Davon handelte es sich in 14 Fällen (1,4%) um Komplikationenbei großen Prothesenwechseloperationen (teilweise mit früherer Vorinfektion),in nur 6 Fällen (knapp 0,6 %) traten Komplikationen bei den übrigenImplantationsfällen auf.Pisano et al. (2004) beschreiben die klinische Beobachtung von 64 Patienten, diePyrost ® nach einer Fraktur in das Tibiaplateau implantiert bekamen 47 . Die Patientenwurden über einen Zeitraum von fünf Jahren röntgenologisch, mittels MRT undauch (wenn möglich) histologisch nachuntersucht. In 85% der Fälle zeigte sich einevollständige Regeneration des Knochendefekts. Der Rest zeigte, möglicherweisebedingt durch ein ungünstiges Transplantationslager, nur eine teilweise oder unbefriedigendeknöcherne Regeneration.Für die Beurteilung von Cerabone ® lässt sich aus diesen Untersuchungen ableiten,dass sich die Sicherheit von Implantationsmaterialien aus Knochen boviner Herkunftin über Tausend Fällen gezeigt hat.8.4.2 Osteograf N ® und Pepgen 15 ®Osteograf N ® erscheint von den aufgeführten Materialien in seiner Herstellung demCerabone ® ebenfalls ähnlich. Es handelt sich um eine Hydroxylapatitkeramik, diebei 1100 0 C mit nur wenig niedrigerer Temperatur als Cerabone ® gesintert wird undin den USA im Dentalbereich zugelassen ist. Allerdings gibt der Hersteller an, dasssein Präparat resorbierbar ist. Da die Präparate durch die Temperaturbehandlungebenso wie Cerabone ® einer Sinterung unterworfen werden, ist dies erstaunlich.Möglicherweise hängt der Abbau nicht nur vom implantierten Material, sondernauch vom Lagergewebe und den individuellen Gegebenheiten des Patienten ab.Bei Pepgen 15 ® handelt es sich um eine Weiterentwicklung von Osteograf N, die miteinem synthetischen Peptid beschichtet ist. Beide Materialien werden ausschließlichim Dentalbereich verwendet. Bei Studien im Dentalbereich werden ausschließlichNichtraucher betrachtet, da Nikotin die Wundheilung sehr ungünstig beeinflusst.31 Patienten mit Pepgen 15 ® -Implantaten im Kieferbereich wurden in einer Langzeituntersuchungüber einen Zeitraum von drei Jahren nachbeobachtet 72 . Der klinischeErfolg war bei den meisten Patienten gut. Bei sechs Patienten war der Defektauch nach drei Jahren nicht vollständig ausgefüllt und musste nachgebessertwerden. Die Untersuchungen zeigten, dass die Keramik nach sechs bis siebenMonaten stabil integriert war – die Daten der Abschlussuntersuchung nach dreiJahren zeigten keine signifikanten Veränderungen mehr.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 45 von 5820 interproximale Knochendefekte bei 16 Patienten wurden mit Pepgen 15 ®gefüllt 10 . In der sechsmonatigen Nachbeobachtungszeit traten keine Komplikationenauf. Die Heilung verlief regelhaft und die Tiefe der Knochendefekte konnte erfolgreichreduziert werden. Radiologisch zeigte sich bei den mit der Keramik behandeltenKnochen eine Defektauffüllung von 70,5% - im Vergleich zu 17,33% in derKontrolle ohne Augmentation. Die Autoren schlussfolgern, dass die Keramik einsehr gut verträgliches und effektives Implantat zur Auffüllung von Knochentaschenim Dentalbereich darstellt.Auch in weiteren Untersuchungen traten keine unerwünschten Ereignisse auf 7,49 .Die Autoren bewerten die Keramik als eine klinisch effektive Langzeitlösung bei derAuffüllung von dentalen Defekten.Die gefundenen Studien belegen, dass sich auch diese, dem Cerabone ®ähnliche, Hydroxylapatitkeramik als sicher und effektiv erwiesen hat.recht8.4.3 Bio-Oss ®Arnold und Zimmermann (1998) beschreiben klinische Erfahrungen mit Bio-Oss ® ,ebenfalls ein Knochenersatzstoff boviner Herkunft, der mit Hilfe spezieller Mazerierungsverfahrengewonnen wird 4 . Bio-Oss ® erfährt jedoch keine Hochtemperaturbehandlungund ist daher mechanisch sehr viel weniger stabil als Cerabone ® . ImGegensatz zu Cerabone ® kann Bio-Oss ® resorbiert werden. Es konnten 100 Patientenmit 179 Bio-Oss ® Implantaten im Kieferbereich über einen maximalen Zeitraumvon sieben Jahren nachbeobachtet werden. Von insgesamt 179 Bio-Oss ® -Implantatengingen 19 verloren. Meist lag dabei eine Infektion oder Abstoßungsreaktionvor. Ein erhöhtes Verlustrisiko bestand bei Frauen mit einer gravierenden internistischenGrunderkrankung und in Abhängigkeit von der Defektgröße. Bio-Oss ® warin diesen Fällen auch nach längerer Liegedauer nachweisbar und wurde knöcherndurchwachsen. Das Material unterlag im Übergangsbereich zum Knochen physiologischenUmbauvorgängen und wies im zentralen Bereich osteokonduktiveWirkungen auf.Auch hier kann für die Beurteilung von Cerabone ® abgeleitet werden, dass sich dieSicherheit und Effektivität von Implantationsmaterialien aus Knochen bovinerHerkunft bestätigt hat.9 Diskussion9.1 Diskussion der klinischen ErgebnisseInsgesamt werden Cerabone ® , respektive Endobon ® , und andere bovine Knochenersatzmaterialienvon den Autoren als sehr gute Alternative zu autologer Spongiosagesehen. Am häufigsten wurden die Keramiken als Implantate nach Tibia- undRadiuskopffrakturen eingesetzt. Diese Frakturen sind im gelenktragenden Fragmentoft von Stauchungszonen begleitet. Um ein anatomisch korrektes Rekonstruktionsergebniszu erreichen und dauerhaft zu erhalten, müssen diese Defekte mit autologerSpongiosa oder mit Knochenersatzmaterialien aufgefüllt werden. Die Verläufewaren in den meisten Fällen regulär und die klinischen Ergebnisse wurden als sehrgut oder gut bewertet. Die Wahl des Knochenersatzmaterials (Endobon ® vs. Spongiosa)besitzt aus Sicht der meisten Autoren auch im Langzeitverlauf keineprognostische Bedeutung. Im Vergleich zum Einsatz autologer Spongiosa konntenWeitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 46 von 58keine klinisch relevanten Abweichungen beobachtet werden 11,43 .Die nicht unerheblichenKomplikationen bei der Spongiosaentnahme am Beckenkamm können vermiedenwerden. Operations- und Narkosedauer werden reduziert 21 . Damit stelltEndobon ® in diesem Bereich eine sehr gute Alternative zur autogenen Spongiosaplastikdar.9.2 Komplikationen, Reklamationen und unerwünschte EreignisseDie meisten der aufgetretenen Komplikationen standen nicht im Zusammenhangmit der Art des verwendeten Implantats. Die häufigsten Komplikationen in denbeschriebenen Studien waren Pseudoarthrosenbildungen. Diese waren wahrscheinlichFolge einer instabilen Verankerung der Keramik im Wirtslager - die einerknöchernen Integration entgegen standen - und nicht ursächlich auf die Keramikzurück zu führen 21 . Darauf weisen auch die Beobachtungen von Gierse und Donath(1999) hin: die drei beobachteten Fälle von Pseudoarthrosenbildung nachEndobon ® -Implantation verschwanden nach einer Stabilisierung wieder 19 ; sieheauch Seite 28.9.2.1 Komplikationen, Reklamationen und unerwünschte Ereignisse - Cerabone®Komplikationen: Es wurde bisher von keinen Komplikationen in Zusammenhang mitCerabone ® berichtet.Unerwünschte Ereignisse: Für Cerabone ®Ereignisse gemeldet.wurden bis heute keine unerwünschtenReklamationen: Seit der Erstzulassung (2002) von Cerabone ® ging lediglich eineproduktbezogene Reklamation ein (2006). Als Reklamationsgrund wurde einZerbröckeln des Blockes bei der Bearbeitung mittels Luer-Zange angegeben. Diereklamierten Teile konnten bedauerlicherweise jedoch nicht zur Untersuchung zurVerfügung gestellt werden.Eine mechanische Instabilität der Keramik ließe sich mit einem zu hohen Anteil vonCaO erklären. Die Untersuchung der Rückstellmuster und der zurück gesandtenBlöcke derselben Charge zeigten jedoch keine Abweichung von den spezifischenWerten. Ein möglicher Grund für das Zerbrechen eines Blocks könnte eineversteckte Wachstumsfuge sein. Bei mechanischer Belastung würde der Block andieser Stelle auseinanderbrechen. Andererseits kann nicht ausgeschlossen werden,dass der betroffene Block durch eine unsachgemäße Handhabung beim Anwendergeschädigt wurde.Von 2002 bis zum ersten Halbjahr 2008 wurden insgesamt 25.693 EinheitenCerabone ® (Blöcke und Granulat, incl. privat Label) verkauft. Die Reklamationshäufigkeitbeträgt damit unter 0,004%.9.2.2 Komplikationen Endobon ®Insgesamt waren in den vorgestellten Studien ca. 1.500 Patienten mit Endobon ® -Implantaten eingeschlossen. Es traten in keinem Fall schwerwiegenden oderlebensbedrohlichen Komplikationen durch die Verwendung von Endobon ® auf.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 47 von 58Bei Untersuchungen von Helber und Ullrich (2000) traten bei zwei von 41 PatientenInfektionen auf. Diese konnten jedoch nicht ursächlich der Keramik angelastetwerden 22 .Langendorff (1994) beobachtet bei einem von 53 behandelten Patienten einen sichpostoperativ entwickelnden Spätinfekt, bei dem die histologische Untersuchungzeigte, dass die Keramik lediglich randständig integriert war. Der Autor diskutiertMikrobewegungen und einen suboptimales Lager als Gründe für die hauptsächlichbindegewebige Einheilung der Keramik 37 , siehe Seite 35.In zwei Fällen wird von einem Abrieb der Keramik berichtet 62 . Ebenfalls dort wirdvon einem Gelenkerguss und einer instabilen Arthrodese berichtet.Ein weiterer, sieben Wochen postoperativ aufgetretener Gelenkerguß im Knie, wirdin Zusammenhang mit einer ungeeigneten Implantationstechnik gesehen 63 .Ebenfalls dort wird von einer Hautreizung im postoperativen Verlauf einerEndobon ® -Implantation bei einer Tibiakopffraktur berichtet. Als Grund wurde eineFremdkörperreizung vermutet. Diese kann jedoch aufgrund der völligen Proteinfreiheitvon Endobon ® nicht durch eine Antigen-Antikörper-Reaktion verursachtworden sein. In diesem Fall ist die mechanische Reizung der Weichteile durch dasImplantat anzunehmen, siehe Seite 35.Briem et al (2002) beobachteten bei der Auswertung von 35 mit Endobon ® behandeltenmetaphysären Tibiafrakturen, dass ein als unbefriedigend bewertetes radiologischesResultat häufig mit einer guten Gelenkfunktion (und einem daher insgesamtguten klinischen Ergebnis) einher ging 11 . Die Grenzflächen der implantiertenKeramiken entwickelten im Verlauf lediglich eine progrediente Strahlentransparenzals Ausdruck einer zunehmenden knöchernen Integration auf. Insgesamt jedochwiesen die implantierten Formkörper im Langzeitverlauf weiterhin eine hohe röntgenologischeStrahlendichte auf. Die Autoren sind daher der Auffassung, dass einePrognose mehr durch das Ausmaß des primären Schadens als durch die im Folgendenbeobachteten radiologischen Veränderungen bestimmt wird.Bei einem Patienten mit Pseudoarthrosenbildung kam es zu einer Fragmentierungund anschließender Resorption, so dass die Keramik nicht mehr eindeutig identifizierbarwar 21 . Da dieser Fall von den Autoren nur stichwortartig beschrieben wird,kann nicht beurteilt werden, inwieweit die Keramik für diese Komplikation verantwortlichzu machen ist.In einem Kollektiv von 74 Patienten wurden bei zwei Tibiakopffrakturen je eineoberflächliche und eine tiefe Spätinfektion gefunden 34 . Im letzteren Fall wurde dasOsteosynthesematerial vorzeitig entfernt. Die entnommene Keramik zeigte histologischbindegewebige Säume und nur punktuelle Knochenkontakte. Für eineerfolgreiche Integration wäre jedoch ein flächiger Kontakt der Keramik zum Lagerknochenförderlicher.Sachse et al (2000) beschreiben intraoperative Zusammenbrüche des Endobonblockes,die sie auf die geringe Scherbelastbarkeit bei moderater Druckbelastbarkeitzurückführen 50 . Hier muss angemerkt werden, dass zum Einpassen einesKeramikblockes in einen Knochendefekt teilweise erhebliche Kraft aufgewendetwerden muss. Mit dem mechanisch stabileren Cerabone ® könnten diese Ausfällemöglicherweise vermieden werden.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 48 von 58Großpeter et al. (2004) beschreiben eine Fragmentierung und anschließendeResorption des Endobon ® bei einem Patienten mit Pseudoarthrosenbildung 21 . Eineechte Resorption von Endobon ist allerdings aufgrund der Materialeigenschaftennicht möglich. Bei der Frakturversorgung nach Tibiakopfimpressionsfrakturen kames hier, wie auch bei Langendorff et al. (1994) 37 beschrieben, bei allen Patienten zueiner guten knöchernen Konsolidierung. Demgegenüber führte die Anwendung vonEndobon ® bei operativer Behandlung von Pseudoarthrosen häufig nicht zu einerKonsolidierung des Defektes. Dies könnte durch die Implantation in ein ersatzschwachesLager mit zu geringer osteogener Potenz bedingt sein.Der einzige bisher beschriebene Fall eines mechanischen Versagens des Endobon ® -Implantats Jahre nach der Operation ist unter anderem durch mehrfache Traumataauf dieselbe Stelle zu erklären 41 , siehe Seite 37.Den Autoren ist es selten möglich, die beobachteten Komplikationen eindeutig aufdas Implantat zurückzuführen. Die Einzelfälle werden sehr kontrovers diskutiert.Nimmt man an, dass von den hier beschriebenen Komplikationen im Zusammenhangmit Endobon ® acht ursächlich auf das Implantat selbst zurück zu führen sind,ergibt sich eine Komplikationsrate von 0,5%. Auf die Schwierigkeit der Zuordnungvon Ereignissen wird weiter im Folgenden noch ausführlicher eingegangen.9.2.3 Unerwünschte Ereignisse bei Osteograf N ® und Pepgen 15 ®Auf den Seiten von MAUDE Datenbank (manufacturer and user facility deviceexperience database) der FDA/CDRH, auf der unerwünschte Ereignisse hinterlegtwerden, wurde eine Suche für den Zeitraum 1995 bis 2008 mit den dem Cerabone ®sehr ähnlichen und in den USA für den Dentalbereich zugelassenen PräparatenOsteograf N ® und Pepgen 15 ® durchgeführt. Osteograf N ® besteht –wie Cerabone ® -aus gesintertem Hydroxylapatit (boviner Knochen oder Koralle). Pepgen 15 ® istzusätzlich mit einem synthetischem Peptid beschichtet.Für Osteograf N ® wurden elf unerwünschte Ereignisse aus dem Bereich der MKG-Chirurgie angezeigt. Dabei handelte es sich in acht Fällen um eine fehlendeOsseointegration, die eine Reoperation notwendig machten. In einem Fall fiel auf,dass das Implantat nicht – wie vom Hersteller angegeben – resorbiert wurde.Einmal wurde eine Infektion in der Implantatregion beobachtet und ein weitererPatient entwickelte postoperativ einen Hautauschlag, der drei Wochen lang anhielt.Dieser verschwand im weiteren Verlauf ohne weitere Interventionen.Für Pepgen 15 ® , das ebenfalls ausschließlich im Dentalbereich verwendet wird,werden 174 unerwünschte Ereignisse angezeigt. Es handelt sich in den meistenFällen um eine mehr oder weniger mangelhafte Osseointegration. Ca. 20 dieserFälle waren von einer Infektion begleitet. In fünf Fällen kam es postoperativ zueiner Infektion, 15-mal wurde von einer postoperativen Schwellung berichtet. Inzwei Fällen kam es zu einem Hautauschlag. Von einer Periimplantitis wurde einmalberichtet. In einem Fall war das Implantat aus unerklärlichen Gründen verschwunden.Die weitaus häufigsten unerwünschten Ereignisse bei den beiden Präparaten wareine mangelnde Integration des Implantats in den Lagerknochen. Im stark beanspruchtenKieferbereich hat dies meist eine weitere Operation zur Folge. DerHersteller merkt dazu an, dass eine mangelnde Integration des Implantats ein zwarWeitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 49 von 58seltenes aber inhärentes Risiko der Operation an sich ist. Dies hänge von vielenUmständen, wie dem Implantationsort, der Qualität des Lagerknochens und derOperationstechnik ab. Eine direkte Zuordnung zu einem einzelnen Faktor, d.h. auchzum Implantat, könne daher nicht gemacht werden.Des Weiteren wird in vielen der Berichte über eine mangelhafte Integration desImplantats darauf hingewiesen, dass der Patient Raucher sei. Bei Rauchern ist dieIntegrationsrate erfahrungsgemäß deutlich schlechter als bei Nichtrauchern. AuchBruxismus (Zähneknirschen) kann die Integration negativ beeinflussen.Bezogen auf die Betrachtung von Cerabone ® kann bei einer eventuell auftretenden,nicht befriedigenden Osseointegration davon ausgegangen werden, dass dieseebenfalls von verschiedenen - nicht voneinander abgrenzbaren - Faktoren beeinflusstwird.9.3 Diskussion der Integration von KnochenersatzstoffenEin unerwünschtes Ereignis bei der Implantation von Knochenersatzstoffen ist diemangelhafte Integration der Keramik in den Lagerknochen.Tierexperimentell und auch klinisch konnte gezeigt werden, dass das Cerabone ® ,bzw. Endobon ® bei einem engen Kontakt zum ersatzstarken Lagerknochen vollständigum- und durchbaut wird 29,57 . Im Gegensatz zu Schnettler et al 57 konnteSoost 59 kein Einwachsen von Knochen bis in das Zentrum der Keramik feststellen.In der klinischen Anwendung sind der Validierung knöcherner Umbauprozesse nachder Rekonstruktion von Knochendefekten durch Knochenersatzmaterialien ethischeund forensische Grenzen gesetzt. Die Entnahme von Gewebeproben ohne medizinischeIndikation ist ebenso wenig zulässig wie die Durchführung engmaschigerbildgebender Verfahren wegen strahlenhygienischer (Röntgen, CT, Skelettszintigraphie)Limitierungen.Die Dynamik der Stoffwechselprozesse des Knochens nach Implantationen kannteilweise durch nuklearmedizinische, nicht jedoch durch röntgenologische Diagnoseverfahrenevaluiert werden 59 . Das Vorhandensein von Resorptionssäumen lässtlediglich den Schluss auf einen randständigen Einbau der Keramik zu. Eine sichereBewertung der Osseointegration kann daher nur histologisch erfolgen.In biologischen Modellen für Knochenreparationen ist keine exakte Trennungzwischen Lager- und Implantatspezifität möglich. Es werden immer beide Prinzipienerfasst. Abhängig von der biologischen Qualität des Lagergewebes bzw. vomKnochenersatzmaterial hat eine Spezifität den größeren Einfluss auf die Reparaturdes Defektes.Im klinischen Bereich spielen weitere, nicht beeinflussbare Faktoren wie das Alterdes Patienten und eventuelle Komorbidität (z. B. Diabetes mellitus) eine große Rollebei der Fähigkeit des Körpers zur Osseointegration. Lokale Gewebeverhältnisse wieVaskularisation, pH- Wert, Alteration des umgebenden Gewebes usw. beeinflussendas Geschehen ebenfalls erheblich. Dies entspricht den Vorgängen der ungestörtenbzw. gestörten Knochenbruchheilung. Es ist daher kaum möglich, die mangelhafteIntegration eines Knochenersatzstoffes auf eine einzige Ursache – nämlich dasImplantat selber - zurückzuführen.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 50 von 58Der Einsatz von Hydroxylapatitkeramiken in ein ersatzschwaches Lager kann alsIndikationsfehler betrachtet werden 22 . Diese „Versager“ sind somit nicht derKeramik, sondern einer falscher Anwendung zuzuschreiben.Bei der Entfernung eines Endobon ® -Implantats von Linhart et al. (2004) zeigte sichintraoperativ, dass der distale Endobon ® -Formkörper lose im umgebenden Gewebelag und ohne Kraftaufwand mit der Pinzette geborgen werden konnte 41 . Die beidenanderen Formkörper waren dagegen fest im spongiösen Knochen integriert. Dieszeigt, dass es sogar innerhalb derselben Knochenhöhle zu einem unterschiedlichenEinwachsverhalten der Keramik kommen kann. Dies wird sicher häufiger als bisherbeschrieben der Fall sein, da in den seltensten Fällen ein Endobon ® -Implantatvollständig histologisch nachuntersucht werden kann, siehe Seite 37.Tröster und Liebendörfer (1997) 40 berichten über fünf Fällen bei denen diePatienten mit Endobon ® -Implantat von Schmerzen berichtet, obwohl die Keramikganz oder überwiegend knöchern integriert war. Es steht zu vermuten, dass derklinische Erfolg maßgeblich durch das Zusammenspiel des Systems aus nativemKnochen, Knochenersatzmaterial und einer eventuellen zeitweisen Unterstützungdurch die Osteosynthesematerialien bestimmt wird und nicht durch die alleinigeFunktion der Hydroxylapatitkeramik. Zu bedenken ist auch, dass lediglich kleineTeile des Implantationsmaterials zur Verfügung standen, so dass endgültige Aussagenalleine auf Basis dieser Untersuchung nicht zu treffen sind.Für Pepgen 15 ® und Osteograf N ® werden in den USA in ca. 150 Fällen eine mangelndeOsseointegration beschrieben. Die Präparate werden hier ausschließlich imDentalbereich verwendet. Die Umbauprozesse des Implantates vollziehen sich vomRande her, also vom Bereich des Kontaktes zum Knochenlager. Sowohl die Auflagendes dünnen defektbegrenzenden Orbitabodens als auch die schmalen Anlageflächenzwischen Jochbogenstümpfen und Implantat reichen möglicherweise für dieanfänglich notwendige Rekrutierung osteogener Zellen nicht aus.In histologischen Untersuchungen von Soost (2000) wurde gezeigt, dass eine engeKnochenanbindung und Periostabdeckung des Implantates (hier Biocoral ® ) geringereentzündliche Reaktionen zur Folge hatte 59 . Ein mobiler Implantatsitz mitDeckung durch lockeres kollagenes Bindegewebe, Fettgewebe oder Muskulaturbewirkt dagegen eine stärkere chronisch-granulierende Entzündung mit Fremdkörperreaktion.Für die Biocoral ® -Implantate zeigten sich nach längerer Liegedauerin histologischen Untersuchungen eine relativ breite Palette an Reaktionen. Diesevariierten von Fall zu Fall. Sogar an ein und demselben Implantat können, in Abhängigkeitvon der Entnahmestelle, unterschiedliche Integrationsergebnissebeobachtet werden.Ein entscheidender Faktor bei der Diskussion der Osseointegration ist die Frage, wiezuverlässig diese im klinischen Bereich evaluiert werden kann.In Untersuchungen von Schaller (1994) erwiesen sich die verschiedenen Visualisierungsverfahrender Osseointegration (bei durchgehend sehr guten klinischenErfolgen) als widersprüchlich 53 : Tomographisch erschien die Keramik komplett integriert,während sich im MRT die Knochendefekte auch noch 12 Monate postoperativunverändert zeigten. Die Autoren betonen jedoch die sichere Stabilisierung derfrakturgefährdeten Knochenhöhle durch die trabekuläre Keramik.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 51 von 58Grimm et al (2000) beschreiben die Möglichkeiten und Grenzen, bildgebende Verfahrenzur Darstellung der ossären Integration des Implantates zu nutzen 20 .Radiologische Untersuchungen und Methoden der Computertomographie könnenkeine Details der Integration sichtbar machen. Die Beurteilung der Integrationanhand von MRT-Bildern kann zwar Hinweise auf den Grad der Integration derKeramik geben, diese jedoch ebenfalls nicht eindeutig beschreiben.Die vorgestellten Beispiele verdeutlichen die Schwierigkeiten bei der Beurteilungder Osseointegration von Knochenersatzstoffen. Die hier aufgeführten Studienlegen die Vermutung nahe, dass die klinischen Ergebnisse nicht immer mit demGrad der Integration der Keramik korrelieren. Entscheidend für die Bewertung istjedoch der vorwiegend gute bis sehr gute klinische Erfolg bei der Implantation derKeramik.9.4 Beurteilung der Äquivalenz von Cerabon ® und Endobon ®Gemäß den Forderungen der MEDDEV 2.7.1 15 muss die Äquivalenz von Cerabone ®mit dem Referenzprodukt Endobon ® hinsichtlich der technischen, biologischen undklinischen Eigenschaften demonstriert werden. In der folgenden Aufstellung wirdauf die Äquivalenzforderungen der MEDDEV im Vergleich von Cerabone ® zumReferenzprodukt Endobon ® eingegangen.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 52 von 58AnforderungMEDDEV 2.7.1 15Erfüllung der ÄquivalenzforderungClinicalused for the same clinical condition or purposeused at the same site in the bodyused in similar population (including age, anatomy,physiology)have similar relevant critical performance accordingto expected clinical effect for specific intended useEndobon ® ist zur Auffüllung und Rekonstruktionvon nicht-infizierten, metaphysären, spongiösenKnochendefekten bestimmt. Die Formkörper(Blöcke, Zylinder) eignen sich besonders zurDefektfüllung unterhalb von lasttragendenGelenkflächen, z.B. nach Tibiaplateaufraktur.Das Granulat hingegen ist besonders zurFüllung von irregulär geformten Defektengeeignet, z. B. nach Ausräumung vonKnochenzysten (Angaben des Herstellers vonEndobon ® und Gebrauchsinformation fürCerabone ® ).Aufgrund der Materialeigenschaften vonEndobon ® ist für Cerabon ® eine äquivalenteklinische Leistungsfähigkeit zu postulieren.Mithin ist dieser Äquivalenzforderung genügt.Technicalused under similar conditions of usehave similar specifications and properties eg tensilestrength, viscosity, surface characteristicsuse similar deployment methods (if relevant)have similar principles of operationWie in der diskutierten Literatur zum klinischenEinsatz von Endobon ® und derGebrauchsinformation Cerabone ® niedergelegtist, diese Äquivalenzforderung voll erfüllt.Es liegen vergleichbare technische Spezifikationenfür Cerabone ® Membrane und das ReferenzproduktEndobon ® vor. Hierzu siehe bitteKapite ‚#Wie in der diskutierten Literatur zum klinischenEinsatz von Endobon ® (#) und derGebrauchsinformation zu Cerabone ®niedergelegt ist, werden beideKnochenersatzstoffe für die gleichen Indikationenund bei gleichem operativen Vorgehen mitdem gleichen Instrumentarium eingebracht.Diese Äquivalenzforderung ist voll erfüllt.Aufgrund der Materialeigenschaften liegen beiCerabone ® und Endobon ® äquivalenteWirkungsmechanismus vor. Mithin ist dieserÄquivalenzforderung genügt.Biologicaluse same materials in contact with the same humantissues or body fluidsSowohl Cerabone ® als auch dasReferenzprodukt Endobon ® bestehen ausgesinterter Hydroxylapatitkeramik. BeideKeramiken kommen, wie in der diskutiertenLiteratur zum klinischen Einsatz von Endobon ®und den Indikationen für Cerabone ®niedergelegt, mit denselben Körpergewebenund –flüssigkeiten in gleicher Art und Weise inKontakt. Überdies ist für beide Präparate eineäquivalente Biokompatibilität belegt. # DieseÄquivalenzforderung ist mithin voll erfüllt.Tabelle 10Nachweis der Äquivalenz von Cerabone ® mit dem Referenzpräparate Endobon ® inÜbereinstimmung mit der MEDDEV 2.7.1 15Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 53 von 58Cerabone ® wurde auf der Basis der Erkenntnisse über Endobon ® als Folgeproduktvon der gleichen Forschungsgruppe entwickelt. Die klinischen Eigenschaften sindgleichwertig. Lediglich die material-, produktions- und anwendungstechnischenProdukteigenschaften wurden verbessert. Einen Vorteil bietet die erhöhte Stabilitätvon Cerabone ® aufgrund des geringeren CaO-Anteils. Weitere produktionstechnischeUnterschiede sind in Kapitel 6.7.2 dargelegt.9.5 Zusammenfassende klinische Nutzen-Risiko-Abwägung für Cerabone ®In Anlehnung an die Leitlinie guidlines on medical devices der Europäischen Kommission,MEDDEV 2.7.1 15 wurde für die klinische Bewertung von Cerabone ®hauptsächlich der Literaturweg beschritten. Dabei wurden das äquivalente ProduktEndobon ® sowie weitere bovine Knochenersatzmaterialien betrachtet.Hydroxylapatitkeramiken wie Cerabone ® gelten als biologisch und klinisch sehr gutverträglich. Dabei erfüllen sie die Funktion einer osteokonduktiven Leitschiene, eineOsteoinduktion geht von ihnen nicht aus. Aus toxikologischer Sicht und hinsichtlichseiner Biokompatibilität ist Cerabone ® bei der Anwendung am Menschen als unbedenklicheinzustufen.Ein Allergisierungspotential oder Risiken, die sich aus den Bestandteilen vonCerabone ® ergeben könnten, bestehen nicht. Ein Risiko der Übertragung der bovinenspongioformen Enzephalopathie (BSE) auf den Patienten kann für Cerabone ®ausgeschlossen werden. Produktionstechnische Risiken sind durch die kontrollierteHerstellung und die Qualitätskontrolle weitestgehend minimiert, wenn nicht sogarausgeschlossen.Die klinisch-funktionellen Resultate in den hier beschriebenen Studien sind denenbei dem Gebrauch von autogener / allogener Spongiosa vergleichbar. Der Einsatzvon Hydroxyapatikeramiken wird von allen hier zitierten Autoren als sinnvollerachtet und empfohlen.Klinischerseits besitzt Cerabone ® gegenüber autologer Spongiosa den Vorteil, dasses in unbegrenzten Mengen und insbesondere ohne Zweiteingriff zur Verfügungsteht. Die Gefahr der fehlenden Osseointegration von Hydroxylapatitkeramiken ist -insbesondere bei fehlerhaftem Einbringen oder Nicht-Beachtung operativerStandards – zwar höher anzusehen als bei Durchführung autologer Spongiosatransplantationen,demgegenüber wird zur Gewinnung der Hydroxylapatitkeramikkein zweiter Eingriff mit dem Risiko passagerer oder dauerhafter Komplikationen ander Spongiosaentnahmestelle benötigt.Gegenüber Spongiosatransplantaten allogener oder xenogener Herkunft besitztCerabone ® eindeutig die Vorteile, dass eine Übertragung von Bakterien, Viren, Prionenoder Tumorzellen aus dem Spendermaterial auszuschließen ist. Ferner bestehtkeine potentielle Gefahr einer immunologischen Abwehrreaktion, da das Materialdurch die verschiedenen Hochtemperaturschritte sicher deproteiniert ist. Hierdurcherübrigen sich zeit- und kostenaufwändige Typisierungstest sowie das Unterhaltenkostenintensiver Knochenbanken. Lohmann et al. (2004) 43 gehen davon aus, dassdurch die Vermeidung der Komplikationen der Spongiosaentnahme am Beckenkammund durch die Verkürzung der Gesamtoperationszeit die Kosten der Keramikabgedeckt werde.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 54 von 58Knipper und Langendorff (1997) 34 weisen darauf hin, dass eine Keramik mit einemder Spongiosa ähnlichen Bruchverhalten physiologischer ist, als Knochenersatzmaterialienmit einer höheren Festigkeit. Materialien mit unphysiologisch hoherFestigkeit können zu subchondralen Versteifungen und dadurch zu einem nachfolgendenKnorpelabbau führen.Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch und Beachtung der Voraussetzungen für dieknöcherne Integration von Biokeramiken, d.h. die stabile Implantation in ein vitalesKnochenlager mit funktioneller Reizübertragung, übernimmt der entstandeneKnochen-Keramik-Verbund die an sie gestellten biomechanischen Anforderungen.Hierbei können Knochendefekte überbrückt und funktionell wiederhergestelltwerden. Eine genaue Indikationsstellung ist für den Einsatz von Cerabone ® unerlässlich.Vor dem Hintergrund der umfangreichen Erfahrungen mit Hydroxylapatikeramiken,besonders mit dem vergleichbaren Endobon ®, erscheint die Anwendungvon Cerabone ® bei bestimmungsgemäßer Verwendung unbedenklich. Nebenwirkungensind aufgrund klinischer Erfahrungen bei sach- und fachgerechterAnwendung nicht zu erwarten.Die Risiko-Nutzen-Bewertung ist bei Betrachtung aller möglicherweise auftretendenRisiken als positiv zu betrachten. Cerabone ® stellt eine vielversprechende Ergänzungder synthetischen Materialien dar. Den nicht zu beseitigenden Restrisikensteht ein vorhersehbarer, belegbarer und ungleich höherer Nutzen für den Patientengegenüber. Die Anwendung von Cerabone ® am Menschen in den bezeichnetenAnwendungsgebieten ist als sicher, nutzbringend und medizinisch vertretbar anzusehen.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

aap BiomaterialsGmbH & Co. KGLagerstr. 11-1564807 DieburgCERABONE ®Klinische BewertungFCR 008Gültig ab14.11.2008Seite 55 von 5810 Literaturverzeichnis1. aap bioimplants markets GmbH. Closed sinus floor augmentation. FEX 010. 2008. Düsseldorf.2. aap bioimplants markets GmbH. Sinus floor augmentation. FEX 009. 2008. Düsseldorf.3. aap bioimplants markets GmbH. Sinus floor augmentation - Two stage. FEX 011. 2008.Düsseldorf.4. Arnold,M. and Zimmermann,M. (1998) Klinische Erfahrungen mit dem bovinenKnochenersatzmaterial Bio-Oss ® im Rahmen implantatbettvorbereitender Maßnahmen. DentImplantol 2(1), 8-17.5. Audige, L., Goldhahns, S., Müller, M., Hanson, B. Ist eine Standardisierung und Klassifikationvon Komplikationen möglich? Deutsche Gesellschaft für Unfallchirurgie. 20077.6. Baer,W., Schaller,P. and Carl,H.D. (2002) Spongy hydroxyapatite in hand surgery--a five yearfollow-up. J Hand Surg [Br.] 27(1), 101-103.7. Barros,R.R., Novaes,A.B., Jr., Roriz,V.M. et al. (2006) Anorganic bovine matrix/p-15 "flow" inthe treatment of periodontal defects: case series with 12 months of follow-up. J Periodontol.77(7), 1280-1287.8. Bauer,T.W. (2007) An overview of the histology of skeletal substitute materials. Arch PatholLab Med 131(2), 217-224.9. Betz, O. Die Heilung von Knochendefekten nach Auffüllung mit synthetischen, resorbierbarenKompositmaterialien im Vergleich zu autogenen Spongiosatransplantaten. 2001.Medizinischen Fakultät der Universität Ulm.10. Bhongade,M.L. and Tiwari,I.R. (2007) A comparative evaluation of the effectiveness of ananorganic bone matrix/cell binding peptide with an open flap debridement in human infrabonydefects: a clinical and radiographic study. J Contemp.Dent.Pract. 8(6), 25-34.11. Briem,D., Linhart,W., Lehmann,W., Meenen,N.M. and Rueger,J.M. (2002) Langzeitergebnissenach Anwendung einer porösen Hydroxylapatitkeramik (Endobon) zur operativen Versorgungvon Tibiakopffrakturen. Unfallchirurg 105(2), 128-133.12. Brug,E., Joosten,U. and Pullen,M. (2000) Fractures of the distal forearm. Which therapy isindicated when? Orthopade 29(4), 318-326.13. Dingeldein,E., Donath,K. and Wahlig,H. (1994) Einheilung einer porösen Hydroxylapatit-Keramik biologischer Herkunft im spongiösen Knochenlager von Kaninchen. Osteo Int 2 112-116.14. Endres,S., Kratz,M., Heinz,M. et al. (2005) Biocompatibility testing of different sterilised ordisinfected allogenous bone grafts in comparison to the gold standard of autologous bonegrafts--an "in vitro" analysis of immunomodulation. Z Orthop Ihre Grenzgeb. 143(6), 660-668.15. European Commision. Guidelines on medical devices. MEDDEV. 2.7.1. 2003.16. Fernandez,B.F. and Benrahho,J. (2006) Treatment of dorsally displaced distal radius fractureswith a double dorsal plate: a study of 12 patients. Chir Main 25(1), 27-32.17. Ganzauge,K. (2003) Knochenersatzmaterialien Marktübersicht. Dental Magazin 4 87-97.18. Gierse,H. and Donath,K. (1995) Clinical experiences with hydroxyapatite ceramics inorthopedic surgery. unknown.19. Gierse,H. and Donath,K. (1999) Reactions and complications after the implantation ofEndobon including morphological examination of explants. Arch Orthop Trauma Surg 119 349-355.20. Grimm,J., Mueller-Huelsbeck,S., Mueller,M., Egbers,H.J., Brinkmann,G. and Heller,M. (2001)Evaluation of hydroxyapatite implants in vertebral bodies and extremities by contrastenhancedmagnetic resonance imaging. Arch Orthop Trauma Surg. 121(3), 158-161.Weitergabe sowie Vervielfältigung dieser Unterlage, Verwertung und Mitteilung ihres Inhalts nichtgestattet, soweit nicht ausdrücklich zugestanden. Zuwiderhandlungen verpflichten zu Schadenersatz.Alle Rechte für den Fall der Patenterteilung oder Gebrauchsmuster-Eintragung vorbehalten.

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