Angelika Semmler - KOPS - Universität Konstanz

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Abkürzungen TG Tenta Gel Thi Thienylalanin THF Tetrahydrofuran TIS Triisopropylsilan TNBS 2,4,6-Trinitrobenzolsulfonsäure TOF time of flight TOCSY total correlation spectroscopy tR Retentionszeit Tris Tri(hydroxymethyl)-aminomethan Trt Trityl UV Ultraviolett Xaa beliebige Aminosäure X
1 Einleitung 1.1 Cyclische Peptide – Was ist ihr Nutzen? 1 Einleitung Cyclische Peptide sind in der Natur weit verbreitet. Man kann sie in Pflanzen, Pilzen [1] , maritimen Schwämmen, anderen einfachen marinen Lebewesen und Bakterien nachweisen. [2, 3] Wie andere Naturstoffe auch, zeigen viele cyclische Peptide ein vielversprechendes therapeutisches Potential. Durch ihre Aminosäurebausteine sind sie dem menschlichen Organismus nicht fremd. Im Vergleich zu ihren linearen Analoga weisen sie eine höhere metabolische Stabilität (verminderter enzymatischer Abbau in vivo) auf, wodurch eine größere Wirkungsdauer bei medizinischem Einsatz zu erwarten ist. Zudem wird die kon- formative Flexibilität des Peptidrückgrats durch die cyclische Form beträchtlich reduziert. Dies kann eine deutliche Erhöhung der Bindungsaffinität und der Rezeptorselektivität hervorrufen. Desweiteren wurde eine erhöhte Membrandurch- gängigkeit postuliert, welche jedoch noch diskutiert wird [4] . Auch heute schon stellen cyclische Peptide eine Verbindungsklasse dar, die entscheidende Beiträge zur Behandlung von Krankheiten leisten konnten. Cyclosporin A 1, auch Ciclosporin, als Medikament unter Sandimmun (Novartis), Cicloral (Hexal) und Ciclosporin Pro (Teva) bekannt (Abb. 1.1), ein Immuno- suppressivum, wird als Calcineurin-Inhibitor vor allem in der Transplantationsmedizin verwendet. Der Wirkstoff bindet an Calcineurin und blockiert im Zellplasma so die Bindung an NF-AT (nuclear factor activating t-Cell), ein Gen-regulierendes Protein. In aktivierten T-Zellen ist Calcineurin für die Dephosphorylierung von NF-AT verantwortlich. Daraufhin kann NF-AT in den Zellen transloziert werden und dort die Transkription von zahlreichen Zytokinen und Zelloberflächenrezeptoren (u. a. Interleukin-2 und Gamma-Interferon) aktivieren. Als Arzneimittel eingesetzt führt Cyclosporin A also zu einer eingeschränkten Aktivität des Immunsystems und senkt somit zum Beispiel das Risiko der Organabstoßung nach einer Transplantation. 1
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N C S Phenylisothiocyanat Kupplung
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5.2 Aufbau einer OBOC-Cyclopeptidbi
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5.3 Das Screening 5 Anwendung der M
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5.4 Die Hitbead-Peptidsequenzen 5 A
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Xaa2 Position Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 A
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5.5.1 Synthese der ausgesuchten Pep
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8 Experimenteller Teil 8.6 SPR-Expe
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9 Literaturverzeichnis 9 Literaturv
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9 Literaturverzeichnis [64] P. D. W
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9 Literaturverzeichnis [133] T. Woh
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10.1.3 Peptid 71 (enzymatische Ring
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10.1.5 SPR Peptide 92-97 H-Lys-His-
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H-Lys-Gln-Pro-His-His-Gly-Glu-βAla
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H-Lys-His-Pro-Gln-His-Gly-Glu-βAla
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10.2 Massenspektren der fluoreszenz
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Intens. 800 600 400 200 Intens. 200
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10 Anhang 197
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Peptid 10 tR = 9,7 min Peptid 10 tR
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Peptid 10 tR = 9,7 min Peptid 10 tR
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10.6 SPR-Experimente Steady state a
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