Dronabinol in der Schmerztherapie/Palliativmedizin

21.08.2012 Aufrufe
NICHTOPIOID-ANALGETIKA Im Unterschied zu den Opioiden ist die analgetische Potenz von Nichtopioid- Analgetika begrenzt, das heißt, eine Steigerung der Dosis über die empfohlene maximale Tagesdosis (MTD) bedingt häufig keine weitere Zunahme der Schmerzlinderung sondern führt nur zu einer Zunahme der Nebenwirkungen. 12 COX-1 (konstruktiv) z.B. Magenprobleme Nierendurchblutung Thrombozytenaggregation 1/2008 NSAR Die klassischen NSAR sind postoperativ gut analgetisch und gut entzündungshemmend. Besonders wichtig in der postoperativen Schmerztherapie ist die Kombination von Nichtopioid-Analgetika mit Opioiden. Damit erreicht man eine Reduktion des Opioidverbrauchs in den ersten 24 Stunden um bis zu 40% zeigt und dadurch bedingt auch geringere Opioidnebenwirkungen; vor allem kommt es zu einer Verringerung von Nausea und Emesis. Da die Thrombozytenaggregation ausschließlich über die Cyclooxygenase I gesteuert wird, kommt es unter den klassischen NSAR zu einer Beeinträchtigung der Thrombozytenfunktion und dadurch zu einer verstärkten perioperativen Blutungsneigung. Besonders hoch ist das Nachblutungsrisiko bei Tonsillektomien. COX-1- und COX-2-Inhibition Konventionelle NSAR Arachidonsäure COX-1 (konstruktiv) z.B. Nierendurchblutung Wundheilung COX-2 (induzierbar) Entzündung Schmerz Werden ausschließlich Opioide zur Analgesie bei Tonsillektomien eingesetzt, liegt das Nachblutungsrisiko bei 1–4%. Beim Einsatz von klassischen NSAR erhöhte sich das Risiko auf 9–14% (6, 11, 19). Die klassischen NSAR zeigen darüber hinaus vor allem gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Gastritis, Ulcus ventriculi oder duodeni und gastrointestinale Blutungen, aber auch renale Nebenwirkungen wie Nierenfunktionsstörungen, Oligurie, Anurie, Proteinurie oder interstitielle Nephritis. Zu beachten sind auch allergische und pseudoallergische Reaktionen besonders bei intravenöser Injektion. Asthmapatienten sind hier besonders gefährdet. Zentral nervöse Nebenwirkungen wie Sedierung, Somnolenz, Sehstörungen, Halluzinationen treten sehr selten auf. Daraus ergeben sich absolute und relative Kontraindikationen bei Anwendung eines klassischen NSAR zur postoperativen Schmerztherapie: Absolute Kontraindikationen: Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, Gastritis, Magen- und Darm-Ulcera, Gerinnungsstörungen, Niereninsuffizienz, schwere Perfusionsminderung der Niere, Analgetisches Wirkungsprofil der Nichtopioide Nichtopioid analgetisch antientzündlich spasmolytisch NSAR +++ +++ + COX-2-Hemmer +++ +++ + Metamizol +++ (+) +++ Paracetamol ++/+++ (+) – (+) sehr gering; + gering; ++ mäßig; +++ stark; – keine Wirkung. Abbildung 1 Selektiver COX-2- Inhibitor Tabelle 2 Herzinsuffizienz, schwere Anämie und Ascites. Auch gleichzeitige Behandlung mit potentiell nephrotoxischen Pharmaka wie Diuretika oder Antibiotika sind Kontraindikationen. Relative Kontraindikationen: Asthma bronchiale, rezidivierende Magen-Darm- Beschwerden und anamnestisch Magenund Darm-Ulcera (2, 14). Bezüglich der Auswirkungen von NSAR auf die Niere ist anzumerken, dass bei kurzzeitiger postoperativer Anwendung bei sonst gesunden Patienten die Nierenfunktion nicht beeinflusst wird (10). Auch thromboembolische Ereignisse, wie sie bei Langzeittherapie mit NSAR eintreten können, sind bei einer postoperativen Kurzzeittherapie nicht zu befürchten. Diclofenac steht als Kombinationspräparat mit Orphenadrincitrat intravenös zur Verfügung. Der Vorteil ist in der Kombination das Orphenadrincitrat, welches ein Methylderivat von Diphenhydramin ist und eine zentral angreifende myotonolytische und zentral analgetische Wirkung hat und zusätzlich noch antihistaminerge und anticholinerge Eigenschaften aufweist. COX-2-Hemmer Aufgrund des Nebenwirkungsprofiles der klassischen NSAR bezüglich Gastrointestinaltrakt, Niere, Lunge und Thrombozyten erwartete man sich von den selektiven COX-2-Hemmern eine deutliche Verringerung des Nebenwirkungsrisikos. In zwei Metaanalysen (14, 17) konnte gezeigt werden, das COX-2- Hemmern (Celebrex oral und Parecoxib i.v.) über die gleiche analgetische Wirksamkeit wie NSAR oder Metamizol verfügen. Der Einsatz von COX-2-Hemmern in Kombination mit patientenkontrollierter intravenöser Opioidanalgesie (PCA) führt zu einer signifikanten Abnahme des Opioidverbrauchs und damit zu einer Reduktion der opioidbedingten Nebenwirkungen wie Sedierung, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Juckreiz. Die COX-2-Hemmer wurden kritisch bewertet und die EMEA (European Medicines Agency) formulierte folgende Kontraindikationen: • klinisch gesicherte koronare Herzerkrankung, • klinisch gesicherte zerebrovaskuläre Erkrankungen,

• Herzinsuffizienz, postoperative Schmerztherapie nach koronarer Bypassoperation und unkontrollierter Hypertonus (nur für Etoricoxib). Der Vorteil der selektiven COX-2-Hemmer in der postoperativen Schmerztherapie liegt darin, dass gastrointestinale Nebenwirkungen im Vergleich zu den NSAR seltener auftreten und die Thrombozytenfunktion nicht beeinflusst wird. Die renale Toxizität unterscheidet sich nicht von den klassischen NSAR, aber das kardiovaskuläre Risiko hinsichtlich Myokardinfarkt, arteriellem Hypertonus, Herzinsuffizienz und Schlaganfall ist erhöht. Weitere Indikationen für den selektiven COX-2-Hemmer sind rückenmarksnahe Anästhesieverfahren/Analgesieverfahren und Eingriffe mit erhöhtem Blutungsrisiko, da die COX-2-Hemmer die Thrombozytenaggregationsfähigkeit nicht beeinflussen. Bei Vorliegen von gastrointestinalen Problemen sollten auch COX-2-Hemmer den nichtsteroidalen Antirheumatika wie Diclofenac oder Ibuprofen vorgezogen werden. Metamizol Metamizol hemmt die Prostaglandinsynthese vorwiegend zentral. Metamizol wirkt analgetisch und spasmolytisch. Im Vergleich zu den NSAR sind Nebenwirkungen von Metamizol eher selten. Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt sind nur schwach ausgeprägt und renale oder kardiale Nebenwirkungen sowie zentrale Nebenwirkungen sind nicht bekannt. Die Indikation, die sehr gut belegt ist, ist der postoperative viszerale Schmerz. Das vieldiskutierte Risiko der Agranulozytose durch Metamizol wird noch immer kontrovers diskutiert. Ältere Arbeiten zeigten, dass Metamizol ein Risiko von 1,1 pro 1 Million Anwendungswochen hat (12). Eine Studie konnte zeigen, dass eine erhöhte Agranulozytoserate nach Metamizolgabe in Schweden von 1:1.431 Verschreibungen zu beobachten war (7). Diskutiert werden genetische Ursachen. Neuere prospektive Studien zeigen, dass das Risiko einer Agranulozytose in Polen niedriger ist als in älteren Arbeiten angeführt(9). Da Metamizol in der postoperativen Schmerztherapie eines der meistverwendeten und am breitesten eingesetzten Nichtopioid-Analgetika im deutschsprachigen Raum ist, kann man Tabelle 3 Kombinationsmöglichkeiten • Paracetamol + NSAID/COX-2-Hemmer • NSAID + Paracetamol/Metamizol • COX-2-Hemmer + Paracetamol/Metamizol • Metamizol + NSAID/COX-2-Hemmer auch aus klinischer Erfahrung den neueren Inzidenzzahlen recht geben. Die gefürchtete massive Hypotension bei intravenöser Gabe lässt sich durch langsame Infusion vermeiden. Diese Infusion sollte über einen Zeitaum von 15–30 Minuten verabreicht werden (10). Paracetamol Paracetamol wirkt analgetisch und antipyretisch und hat keine antiphlogistische Wirkung. Man geht ebenfalls von einer zentralen antinozizeptiven Wirkung aus. Und zwar verhindert Paracetamol spinal die Prostaglandin-E2-Freisetzung und hat einen inhibitorischen Effekt auf die Guanylatzyklase. Auch für eine Aktivierung von serotonerger Mechanismen gibt es Hinweise. Die intravenöse Verabreichung muss rasch als Kurzinfusion gegeben werden, um einen ausreichenden Wirkspiegel im ZNS zu erreichen. Die Kombination von Paracetamol mit anderen Nichtopioid-Analgetika verstärkt die schmerzhemmende Wirkung der Einzelkomponenten (Tab. 3) (8, 10). Eine Untersuchung konnte zeigen, dass, wenn der Patient vorher einen 5-Hydroxy-Tryptamin-3-Antagonisten erhalten hat, die intravenöse Perfalganwirkung abgeschwächt ist (15). Paracetamol hat noch den Vorteil, dass es postoperativ auch während der Schwangerschaft und während der Stillzeit angewendet werden kann. Die gefährlichste Nebenwirkung von Paracetamol ist die Hepatotoxizität. Die Hauptmetabolite sind das Gukuronid (60%) und das Sulfat (ca. 35%). Weniger als 3% werden durch das Zytochrom-P-450-System zu dem toxischen, elektrophilen und oxydierenden IntermediärmetabolitenN-Acetyl-P-Benzochinonimin hydroxyliert, der in der Regel sofort durch Glutathion neutralisiert wird. Bei Überschreiten der Einzel- oder Tageshöchstdosierung von Paracetamol ist die Glutathionreserve rasch erschöpft NICHTOPIOID-ANALGETIKA und der reaktive Metabolit kann dann nicht mehr neutralisiert werden. Durch kovalente Bindung dieses Metaboliten an intrazelluläre Proteine werden lebensbedrohende Leberzellnekrosen induziert (1, 13). Nichtopioidhaltige Analgetika bei Kindern Für die postoperative Schmerztherapie bei Kindern stehen nur wenige Analgetika in kindergerechten Applikationsformen und Dosierungen zur Verfügung (Tab. 4). Paracetamol kann als Zäpfchen bzw.als Tablette bei wenig schmerzhaften Eingriffen bzw. bei Eingriffen an der Körperoberfläche eingesetzt werden. Die Gabe von Suppositorien bereits bei Narkoseeinleitung hat sich bewährt, wobei initial eine Dosierung von 20–40 mg/kg KG eingesetzt wird (1). Die maximale Tagesdosis liegt bei 100 mg/kg KG und diese hohe Dosierung darf nur an drei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden. Die potentielle Lebertoxizität von Paracetamol ist bei Kindern besonders zu beachten (13). Bereits die doppelte Tagesmaximaldosis von 200 mg/kg KG kann zu lebensbedrohlichen Vergiftungen führen. Bei bekannter Leberfunktionsstörung muss auf eine Therapie mit Paracetamol verzichtet werden. Bei knochenchirurgischen Eingriffen bzw. bei Schmerzen, bei denen Entzündungsmediatoren am Schmerzgeschehen beteiligt sind, kommen nichtsteroidale Antiphlogistika wie Diclofenac oder Ibuprofen zum Einsatz. Diclofenac liegt in Zäpfchenform zu 12,5 mg vor. Ibuprofen kann als Saft oder als Brausegranulat verabreicht werden. Bei viszeralen Schmerzen bzw. bei Schmerzen mit kolikartigem Charakter und bei Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl oder Gerinnungsstörungen wird Metamizol eingesetzt. Der intravenöse Bolus (Kurzinfusion über 15 Minuten) beträgt 10–20 mg/kg KG.Als Dauerinfusion werden 2,5–3,0 mg/kg KG/h Metamizol verabreicht. Eine ausführliche Allergieanamnese vor sowie eine Kontrolle des Blutdrucks während der Infusion sind bei Verwendung von Metamizol besonders wichtig, eine Blutbildkontrolle ist zu empfehlen. Es muss noch einmal hervorgehoben werden, dass bei einer unzureichenden Analgesie mit Nichtopioid-Analgetika 1/2008 13

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