SOsteo 1/2013 - Österreichische Gesellschaft für Knochen und ...

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DIAGNOSE & THERAPIEMangel, d. h. eine Bestimmung des25(OH)D bei Risikogruppen für Vitamin-D-Mangel, wie z. B. bei chronischer Niereninsuffizienz,vorschlagen bzw. empfehlen.5, 14, 15 Da ein 25(OH)D-Wert unter20 ng/ml (50 nmol/l) international alsunzureichend angesehen wird, sollte eineVitamin-D-Therapie bei Personen unterhalbdieses Schwellenwerts eingeleitetwerden. Das Minimalziel einer solchenTherapie wäre es, den 25(OH)D-Wert aufzumindest 20 ng/ml (50 nmol/l) zu erhöhen,wobei als optimales Therapieziel einWert von 30 bis 35 (40) ng/ml (75 bis87,5 [100] nmol/l) angesehen werdenkann. 8, 9 Werte bis 50 ng/ml (125 nmol/l)gelten als unbedenklich. 4NebenwirkungenDie Nebenwirkungen einer Vitamin-D-Therapie beziehen sich v. a. auf dasAuftreten einer Hyperkalzämie. Diesetritt, mit wenigen Ausnahmen wie beigranulomatösen Erkrankungen (z. B.bei Sarkoidose), nicht bei Werten unter100 ng/ml (250 nmol/l) auf. Der Bereichzwischen 50 und 100 ng/ml (125bis 250 nmol/l) sollte nicht als Bereicheiner Vitamin-D-Intoxikation gesehenwerden (solche Werte kann man alleinedurch Sonneneinstrahlung erreichen),sondern als ein Wertebereich, über denman einfach noch zu wenig Daten imHinblick auf langfristige Gesundheitsoutcomeshat.Supplementierungsdosis undVitamin-D-SpiegelBzgl. der Vitamin-D-Dosis kann man alssehr grobe Faustregel angeben, dass einetägliche Vitamin-D-Dosis von 1.000 IE(1 µg = 40 IE) die 25(OH)D-Werte umetwa 10 ng/ml (25 nmol/l) anhebt, wobeies hierbei auch große individuelleSchwankungen gibt. Insgesamt zeigt dieKurve zwischen supplementierter Vitamin-D-Dosisund dadurch erreichtem25(OH)D-Spiegel einen nicht-linearenVerlauf mit relativ steilem Beginn, der beihohen Dosen deutlich abflacht. VitaminD kann man sowohl in täglichen (z.B. 1.000 IE pro Tag), wöchentlichen (z.B. 7.000 IE pro Woche) oder monatlichen(z. B. 30.000 IE pro Monat) Dosierungsintervallengeben, wobei die täglicheGabe vermutlich die natürlichste undphysiologischste Form darstellt. Angemerktsei aber auch, dass man derzeitEinzeldosen, welche deutlich über100.000 IE liegen, nicht empfehlenkann. Eine Labortestung, ob die angestrebten25(OH)D-Werte durch eine Therapieauch erzielt wurden, sollte aufgrundder Halbwertszeit des 25(OH)D (~3 Wochen)frühestens nach etwa 3 Monatenerfolgen und – falls erforderlich – eineDosisadaptierung vorgenommen werden.Bezüglich der 25(OH)D-Bestimmungmuss jedoch darauf hingewiesen werden,dass sich zwischen unterschiedlichenLabors und Labormethoden teilsgroße Differenzen in den Messwertenzeigen, weswegen vermehrte Bestrebungenfür eine Standardisierung der Labormessungenim Gange sind. 16 Bei Personenüber 60 bis 65 Jahren mit eingeschränkterSonnenlichtexposition, undhier v. a. bei Pflegeheimbewohnern, istder Vitamin-D-Mangel allerdings so häufig,dass bei diesen Personengruppeneine generelle Vitamin-D -Supplementierungauch ohne vorherige 25(OH)D-Bestimmungernsthaft erwogen werdensollte.17, 18Körpergewicht mitkalkulieren: Weiterssollte auch darauf aufmerksam gemachtwerden, dass bestimmte Faktoren wie v.a. das Körpergewicht einen wichtigenEinfluss auf den durch Supplementierungerzielten 25(OH)D-Wert haben unddass eine kombinierte Kalzium-plus-Vitamin-D-Supplementierungdie Complianceder Vitamin-D-Einnahme reduzierenkann. 19–23 Hierbei sollte man sichbewusst sein, dass der Anstieg des25(OH)D nach Vitamin-D-Supplementierungin fast linearem Zusammenhangmit der Vitamin-D-Dosis pro kg Körpergewichtsteht, was vereinfacht umschriebenbedeutet, dass ein doppelt soschwerer Patient etwa die doppelte Vitamin-D-Dosisbenötigt.AUSBLICK: Die Vitamin-D-Forschungschreitet derzeit rapide voran und einigegroße Vitamin-D-Interventionsstudien inder Allgemeinbevölkerung sind derzeitim Gange. Sie werden etwa 2017 bis2020 publiziert. 24, 25 Die derzeit gezogenenSchlussfolgerungen zum Vitamin Dkönnten sich daher möglicherweise inder Zukunft in die eine oder andere Richtungnoch ändern. Es muss jedoch schonjetzt unterstrichen werden, dass in diesenplacebokontrollierten Vitamin-D-StudienStudienteilnehmer v. a. unabhängigvon ihrem 25(OH)D-Spiegel eingeschlossenwurden und auch eine zusätzlicheVitamin-D-Supplementierung in der Placebogruppeerlaubt wurde. 24, 25 Diesessehr stark von den Studien der pharmazeutischenIndustrie abweichende Studiendesignreflektiert sehr gut die Schwierigkeitenbei der Etablierung dieser mitvergleichsweise geringen Kosten verbundenenVitamin-D-Therapie. 24, 25 ■1 Hintzpeter B. et al., Eur J Clin Nutr 2008; 62:1079-892 Holick M.F., Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357:266-813 Macdonald H.M. et al., Osteoporos Int 2011; 22:2461-724 Ross A.C. et al., J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:53-85 Holick M.F. et al., J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:1911-306 www.dge.de/pdf/ws/Referenzwerte-2012-Vitamin-D.pdf7 Bischoff-Ferrari H.A. et al., N Engl J Med 2012; 367:40-98 Pilz S., Tomaschitz A., März W. et al., Clin Endocrinol 2011; 75:575-849 Bischoff-Ferrari H.A. et al., Am J Clin Nutr 2006; 84:18-2810 Zittermann A. et al., Am J Clin Nutr 2012; 95:91-10011 Pilz S., Iodice S., Zittermann A., Grant W.B., Gandini S., Am J Kidney Dis2011; 58:374-38212 Bjelakovic G. et al., Cochrane Database Syst Rev 2011; 7:CD00747013 www.efsa.europa.eu/de/press/news/120727a.htm14 DVO-Leitlinie 2009 zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie derOsteoporose bei Erwachsenen. Osteologie 2009; 18:304-32815 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD WorkGroup. Kidney Int Suppl 2009; (113):S1-13016 Thienpont L.M. et al., Scand J Clin Lab Invest Suppl 2012; 243:41-917 Dawson-Hughes B. et al., Osteoporos Int 2010; 21:1151-115418 Pilz S., Dobnig H., Tomaschitz A. et al., J Clin Endocrinol Metab 2012;97:653-719 Earthman C.P. et al., Int J Obes (Lond) 2012; 36:387-9620 Rock C.L. et al., Obesity (Silver Spring) 2012; 20:2296-30121 van Groningen L. et al., Eur J Endocrinol 2010; 162:805-1122 Medical Tribune 2012; , 47 (46)23 Autier P. et al., J Clin Endocrinol Metab 2012 Aug; 97 (8):2606-1324 Kupferschmidt K., Science 2012; 337:1476-825 Pilz S., Rutters F., Dekker J.M., Science 2012; 338:88328SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/2013
Die Frakturheilung ist ein sehr komplexer,temporär ablaufender Prozess, der verschiedeneGewebetypen und somit Signaltransduktionswegemit einbezieht, umdie Konsolidierung eines frakturiertenKnochens zu ermöglichen. Neueste tierexperimentelleStudien belegen, dass dieHemmung von Sclerostin einen anabolenZugang zur Förderung der Frakturhei-uu Sclerostin ist eines der Proteine, die an der Steuerung des Wnt-Signalweges zur Regulation derKnochenneubildung beteiligt sind. Es führt zu einer Hemmung der Knochenformation.u Zurzeit befindet sich ein monoklonaler Antikörper gegen Sclerostin – also ein Inhibitor desInhibitors der Knochenneubildung – in klinischer Forschung.u In Tierexperimenten konnte neben einer generellen Zunahme der Knochendichtebereits eine beschleunigte Frakturheilung durch Sclerostin-Antikörpergezeigt werden.Knochenregeneration und Frakturheilung:was kann der Sclerostin-Antikörper?In der Behandlung von Osteoporose stehenunterschiedliche systemische Therapieoptionenzur Verfügung, die denKnochenstoffwechsel direkt beeinflussenund Fragilitätsfrakturen verhindern können.Einerseits kann durch eine antiresorptiveTherapie der Knochenabbau reduziertwerden, andererseits stehen mitosteoanabolen Therapeutika Substanzenzu Verfügung, um die Knochenformationanzuregen. Speziell bei verzögerter Frakturheilungund auch bei Knochendefektenmit großem Frakturspalt sind medikamentöseTherapien zur beschleunigtenKnochenformation gefragt.Wnt-Signaling-PathwayDer Wnt-Signalweg ist entscheidend ander Skelettentwicklung beteiligt undspielt eine große Rolle in der Chondrogeneseund auch in der Reifung von Chondrozytenim Rahmen von Knochenneubildung.Darüber hinaus ist der Signalwegein wichtiger Faktor in der Entwicklungvon Osteoblasten aus pluripotentenmesenchymalen Stammzellen.Die Liganden dieses Signalwegs bindenüber die Rezeptoren LRP5/6 (low densitylipoprotein receptor related proteins 5/6)und Frizzled-Rezeptor und führen damitzu einer Translokation von β-Catenin inden Nucleus, um in weiterer Folgedie Transkription der Wnt-Genezu induzieren.Das Potenzial dieses Signalwegsund sein Einfluss auf die Frakturheilungwurde entdeckt, als eineErhöhung von LRP5-mRNA inproliferativen Chondrozyten, Osteoblastenund Osteoblastenvorläuferzellenin der Kallusformationvon Ratten nachgewiesenwurde.Sclerostin ist ein Glykoprotein,welches von Osteozyten undChondrozyten produziert und sezerniertwird und einen inhibitorischenEffekt auf den Signalweg hat. Damitstellt Sclerostin einen negativen Regulatorder Knochenformation dar – Osteoblastenwerden gehemmt und dieKnochenhomöostase mit Knochenumbauund -aufbau bleibt aufrecht. Daherwurde ein Antikörper gegen Sclerostin,somit ein Inhibitor des Inhibitors, entwickelt,das Medikament befindet sich derzeitin klinischer Forschung. In einerdoppelblinden placebokontrollierten Dosisfindungsstudiemit gesunden Männernund postmenopausalen Frauenzeigte sich ein Anstieg der Knochenformationsmarker(P1NP, BSAP, OC) undauch der Knochendichte an LWS undUniv.-Prof. Dr.Heinrich ReschDr. Judith HaschkaII. Medizinische Abteilung, Krankenhaus der BarmherzigenSchwestern Wienheinrich.resch@bhs.at, judith.haschka@bhs.atHüfte sowie eine Reduktion der KnochenresorptionsmarkerCTX unter Therapiemit dem Sclerostin-Antikörper.Sclerostin-Antikörper undFrakturheilungSPECTRUM OSTEOPOROSE 1/2013 29
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