SOsteo 1/2013 - Österreichische Gesellschaft für Knochen und ...

der kardiovaskulären Verkalkung zeigen.Sie führen die Effekte teilweise auf einedirekte Wirkung auf den in den Gefäßenexprimierten Calcium-sensing-Rezeptorzurück. Andererseits wird auch eine Verbesserungder Verkalkung durch einenindirekten Effekt über eine Verbesserungder Kalzium-Phosphat-Homöostase beschrieben.In experimentellen CKD-Modellen inder Maus – wie der 5/6-Nephrektomie –konnte gezeigt werden, dass die Gabevon Kalzimimetika protektiv auf die Gefäßverkalkungwirkt. Im Gegensatz dazuführt die Gabe von aktivem Vitamin D zueiner Zunahme der Mediasklerose. 7 Mechanistischkonnte gezeigt werden, dassKalzimimetika in Gefäßzellen mehrereGene, die in der Knochenmorphogeneseeine wichtige Rolle spielen, modulieren.Sie steigern die Expression von Matrix-Gla-Protein (MGA), ein Inhibitor der Mineralisation,und reduzieren die Expressionvon PiT-1, ein Promotor der Kalzifikation.Im Weiteren reduzieren sie dievaskuläre Expression des Bone MorphogeneticProtein 2. 7 All dies weist auf einedirekte Inhibition der Gefäßverkalkungam Gefäß selbst hin. Allerdings konnteauch gezeigt werden, dass Kalzimimetikadurch eine Senkung von KalziumundPhosphatspiegel zu einer Verbesserungder Mediasklerose führen. Unklarist bisher, ob dauerhaft erhöhte PTH-Spiegel die Gefäßverkalkung positiv odernegativ beeinflussen. Physiologisch führtnämlich eine Aktivierung des PTH-Rezeptorszu einer Verminderung der peripherenvaskulären Resistenz und desBlutdrucks. 8 Experimentell konnte ebensogezeigt werden, dass eine Stimulationdes PTH-Rezeptors zu einer Verbesserungder kardiovaskulären Verkalkungführt. 9 Allerdings ist bei CKD-Patientendie Expression des PTH-Rezeptors signifikantvermindert 10 und damit könnteauch erklärt werden, dass die Gabe vonPTH bei urämischen Ratten zu keinerVerbesserung der kardiovaskulären Kalzifikationführte. 11Hinsichtlich des kardiovaskulären Benefitsvon Kalzimimetika bei CKD-Patientenan der Dialyse existieren zweigroße randomisiert-kontrollierte Studien.Die ADVANCE-Studie hat 320 CKD-Patientenan der Hämodialyse mit sHPT eingeschlossen.Die Patienten wurde entwedermit einem Kalzimimetikum und niedrigenDosen aktivem Vitamin D oder mitflexiblen Dosen von aktivem Vitamin Dtherapiert. Die Progression der kardiovaskuläreVerkalkung wurde mittels desAgatston-Scores zur Coronary Artery Calcification(CAC) evaluiert. Es konnte gezeigtwerden, dass die Patienten in derKalzimimetika-Gruppe eine geringereProgression der Verkalkung 52 Wochennach Therapiebeginn zeigten (CAC-Zunahme:24 % vs. 31 %). Allerdings wardas Ergebnis nicht signifikant (p =0,073). Subanalysen konnten zeigen,dass die Aortenklappenverkalkung in derKalzimimetika-Gruppe signifikant geringerwar. 12 Nichtsdestotrotz hat die AD-VANCE-Studie viele Limitationen. Einerseitsist die Observationsdauer von 52Wochen zu kurz, andererseits ist auch diekleine Gruppengröße eine Limitation.Die EVOLVE-Studie evaluierte die Hypothese,dass eine Kalzimimetikatherapiemittels Cinacalcet – zusätzlich zur Standardtherapie– das Risiko zu versterbenund das Auftreten von kardiovaskulärenEreignissen (Herzversagen, Myokardinfarkt,Krankenhausaufenthalt bei instabilerAngina pectoris oder ein peripheresvaskuläres Event) bei Patienten an derHämodialyse mit sHPT verringern kann.In den rezent publizierten Ergebnissenkonnte kein Unterschied hinsichtlich diesesprimären Endpunkts der zwei Gruppengezeigt werden (relatives Risiko inder Kalzimimetika-Gruppe vs. Placebo0,93, p = 0,11). Leider war die Studiedurch eine geringere Eventrate, hoheDrop-out-Raten in der Kalzimimetika-Gruppe und hohe Raten an Cross-over-Behandlung (20 % der Patienten in derKontrollgruppe erhielten kommerziell erhältlichesCinacalcet) stark beeinflusst.Darüber hinaus waren die Basischarakteristikader Patienten unterschiedlich. Inder Kalzimimetika-Gruppe waren die Patientenim Schnitt um ein Jahr älter alsin der Placebogruppe (55 vs. 54 Jahre).Wenn nun die Daten auf diese unterschiedlichenBasischarakteristika korrigiertwurden, wurde der Effekt des KalzimimetikumsCinacalcet hinsichtlich desprimären Endpunkts signifikant (HR =0,88; p = 0,008). Zudem wurde eineLag-censoring-Analyse durchgeführt.Hier werden die Events zensuriert, die 6oder mehr Monate nach Absetzen vonCinacalcet aufgetreten sind. In dieserAnalyse zeigte sich ebenso eine signifikanteRisikoreduktion des primären kardiovaskulärenEndpunkts in der Gruppe,die mit Cinacalcet therapiert wurde (HR= 0,85; p = 0,003). Die Unterschiedewurden vor allem durch eine Reduktionder Todesrate und der Krankenhausaufenthalteaufgrund von Herzinsuffizienzerreicht. Interessanterweise gab es keinenUnterschied in der Frakturrate in denbeiden Gruppen (12 % vs. 13 %). 13Zusammenfassend muss zu den Ergebnissender EVOLVE-Studie gesagt werden,dass sie – auch wenn sich in derPost-hoc-Analyse ein kardiovaskulär protektiverEffekt in der Cinacalcet-Gruppebei CKD-Patienten an der Hämodialysezeigte – leider, vor allem aufgrund deroben beschriebenen Probleme in derStudiendurchführung, eher als inkonklusivzu beurteilen sind.RESÜMEE: Experimentell konnte gezeigtwerden, dass Kalzimimetika die Gefäßverkalkungverbessern können. Rezentwurde die EVOLVE-Studie zur Evaluationder kardiovaskulären Mortalität bei CKD-Patienten an der Hämodialyse unter Kalzimimetikatherapiepubliziert. Allerdingskonnte in der Intention-to-Treat-Analysekein Benefit hinsichtlich der kardiovaskulärenEreignisse in der Kalzimimetika-Gruppe gezeigt werden. Erst in Post-hoc-Analysen fand sich ein Benefit. WeitereStudien werden benötigt, um zu evaluieren,ob Kalzimimetika bei CKD-Patientenwirklich zu einer Verbesserung der kardiovaskulärenMortalität führen. ■1 Kramer H. et al., J Am Soc Nephrol 2005; 16:507-5132 Shanahan C.M et al., Circ Res 2011; 109:697-7113 Hutchison A.J. et al., Am J Nephrol 1994; 14:19-294 Brown E.M. et al., Nature 1993; 366:575-5805 Smajilovic S. et al., Biochem Biophys Res Commun 2006; 348:1215-12236 Torres P.A. et al., Kidney Int 2012; 82:19-257 Koleganova N. et al., Kidney Int 2009; 75:60-718 Fritsch S. et al., J Am Soc Nephrol 2004; 15:2588-26009 Cheng S.L. et al., Circ Res 1010; 107:271-28210 Urena P. et al., Nephrol Dial Transplant 1996; 11:2008-201611 Neves K.R. et al., Kidney Int 2007; 71:1262-127012 Raggi P. et al., Nephrol Dial Transplant 2011; 26:1327-133913 Chertow G.M. et al., N Engl J Med 2012; 367:2482-2494SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/2013 17