SOsteo 1/2013 - Österreichische Gesellschaft für Knochen und ...

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FOCUS OSTEOPOROSE INTERDISZIPLINÄRu Der sekundäre Hyperparathyreoidismus (sHPT) ist nach wie vor ein großes Problem bei Patientenmit chronischer Nierenerkrankung (CKD). Die damit assoziierten Veränderungen in derKalzium-Phosphat-Homöostase führen zu der Entstehung der Mediasklerose, die mit einererhöhten kardiovaskulären Mortalität und Morbidität der CKD-Patienten assoziiert ist.u Kalzimimetika erhöhen die Sensitivität des Calcium-sensing-Rezeptors, senken damit die Parathormon-Spiegelund führen zu einer Verbesserung der Kalzium-Phosphat-Homöostase.Benefit für Knochen und GefäßeKalzimimetika bei NiereninsuffizienzEine eingeschränkte Nierenfunktion istassoziiert mit einem gestörten Phosphat-Kalzium-Vitamin-D-Metabolismus.Dies führt zur Entwicklung eines sekundärenHyperparathyreoidismus (sHPT).Die Konsequenz dieser Dysregulation istassoziiert mit einer vermehrten Gefäßverkalkung,die wiederum mit einer erhöhtenkardiovaskulären Mortalität und Morbiditätder Patienten mit chronischerNiereninsuffizienz (CKD) vergesellschaftetist. Im Weiteren werden die experimentellenund klinischen Ergebnissehinsichtlich eines eventuellen protektivenEffekts der Kalzimimetika auf Knochenund Gefäße beschrieben.Sekundärer Hyperparathyreoidismusbei NiereninsuffizienzEin Großteil der CKD-Patienten im Stadium4 und 5 sowie mehr als ein Drittelder Dialysepatienten leidet an sHPT. Diesführt zu einer Zunahme der Gefäßverkalkungund damit zu einer erhöhten kardiovaskulärenMortalität und Morbiditätder CKD-Patienten. 1 Die Verkalkung imBereich der Gefäße betrifft allerdingsgrößtenteils nicht die Intima wie bei Patientenmit koronarer Herzerkrankung,sondern die Media der arteriellen Gefäße.Hier kommt es zu Verkalkungsprozessenim Bereich der arteriellen Muskelzellen,die schließlich in einem knöchernenUmbau der Gefäße resultiert.Dies wird als Mönckeberg-Gefäßsklerosebezeichnet. Auch im Knochen findensich typische Veränderungen im Rahmeneines sHPT, genannt Osteodystrophie.Durch einen vermehrten Knochenumbaukommt es bei CKD-Patienten zu einer erhöhtenFrakturrate. 2Therapie des sHPT beichronischer NiereninsuffizienzVor Einführung der Kalzimimetika bestanddie Therapie des sHPT bei CKD-Patienten aus supraphysiologischen Vitamin-D-Dosierungen,der Gabe von Kalziumund der operativen Sanierung dessHPT mittels Parathyreoidektomie. Allerdingsführten diese medikamentösenund operativen Therapieoptionen zu zusätzlichenVerkalkungen des Gefäßsystems.Die Parathyreoidektomie resultiertin einem dauerhaften Hypoparathyreoidismus.Dieser führt zu einem „LowTurn-over“-Knochen. Dieser Knochenkann in weiterer Folge Kalzium undPhosphor nicht mehr aufnehmen, wodurchdas Risiko von Hyperphosphatämieund der kardiovaskulären Verkalkungdeutlich steigt. 3 Durch die Einführungder Kalzimimetika hat sich bei denCKD-Patienten eine ganz neue Therapieoptiondes sHPT ergeben.Ass.-Prof. PD Dr. Kathrin EllerMedizinische Universität Graz, KlinischeAbteilung für Nephrologiekathrin.eller@medunigraz.atKalzimimetika steigern die Sensitivitätdes Calcium-sensing-Rezeptors hinsichtlichseiner Bindungsaffinität zu Kalzium.Der Rezeptor ist in Organen exprimiert,die die systemische Kalziumhomöostase– wie Niere, Darm, Knochen, Schilddrüseund Nebenschilddrüse – modulieren. 4Allerdings findet sich eine Expressionauch auf anderen Organen wie Haut,Gehirn, Mammae, Hoden, Plazenta,Herz und Gefäßen. 5 In der Nebenschilddrüseführt die Aktivierung des Calciumsensing-Rezeptorszu einer vermindertenPTH-Produktion und Sekretion, wodurchdie Serum-Kalziumspiegel gesenkt werden.Dies wird über eine verminderteKalziumresorption über den Darm undeine vermehrte Kalziumausscheidungüber die Niere mediiert. 6Wirksamkeitsevidenzfür KalzimimetikaZur Wirkung der Kalzimimetika gibt eseine Anzahl an In-vivo- und In-vitro-Studien,die eine signifikante Verbesserung16SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/2013
der kardiovaskulären Verkalkung zeigen.Sie führen die Effekte teilweise auf einedirekte Wirkung auf den in den Gefäßenexprimierten Calcium-sensing-Rezeptorzurück. Andererseits wird auch eine Verbesserungder Verkalkung durch einenindirekten Effekt über eine Verbesserungder Kalzium-Phosphat-Homöostase beschrieben.In experimentellen CKD-Modellen inder Maus – wie der 5/6-Nephrektomie –konnte gezeigt werden, dass die Gabevon Kalzimimetika protektiv auf die Gefäßverkalkungwirkt. Im Gegensatz dazuführt die Gabe von aktivem Vitamin D zueiner Zunahme der Mediasklerose. 7 Mechanistischkonnte gezeigt werden, dassKalzimimetika in Gefäßzellen mehrereGene, die in der Knochenmorphogeneseeine wichtige Rolle spielen, modulieren.Sie steigern die Expression von Matrix-Gla-Protein (MGA), ein Inhibitor der Mineralisation,und reduzieren die Expressionvon PiT-1, ein Promotor der Kalzifikation.Im Weiteren reduzieren sie dievaskuläre Expression des Bone MorphogeneticProtein 2. 7 All dies weist auf einedirekte Inhibition der Gefäßverkalkungam Gefäß selbst hin. Allerdings konnteauch gezeigt werden, dass Kalzimimetikadurch eine Senkung von KalziumundPhosphatspiegel zu einer Verbesserungder Mediasklerose führen. Unklarist bisher, ob dauerhaft erhöhte PTH-Spiegel die Gefäßverkalkung positiv odernegativ beeinflussen. Physiologisch führtnämlich eine Aktivierung des PTH-Rezeptorszu einer Verminderung der peripherenvaskulären Resistenz und desBlutdrucks. 8 Experimentell konnte ebensogezeigt werden, dass eine Stimulationdes PTH-Rezeptors zu einer Verbesserungder kardiovaskulären Verkalkungführt. 9 Allerdings ist bei CKD-Patientendie Expression des PTH-Rezeptors signifikantvermindert 10 und damit könnteauch erklärt werden, dass die Gabe vonPTH bei urämischen Ratten zu keinerVerbesserung der kardiovaskulären Kalzifikationführte. 11Hinsichtlich des kardiovaskulären Benefitsvon Kalzimimetika bei CKD-Patientenan der Dialyse existieren zweigroße randomisiert-kontrollierte Studien.Die ADVANCE-Studie hat 320 CKD-Patientenan der Hämodialyse mit sHPT eingeschlossen.Die Patienten wurde entwedermit einem Kalzimimetikum und niedrigenDosen aktivem Vitamin D oder mitflexiblen Dosen von aktivem Vitamin Dtherapiert. Die Progression der kardiovaskuläreVerkalkung wurde mittels desAgatston-Scores zur Coronary Artery Calcification(CAC) evaluiert. Es konnte gezeigtwerden, dass die Patienten in derKalzimimetika-Gruppe eine geringereProgression der Verkalkung 52 Wochennach Therapiebeginn zeigten (CAC-Zunahme:24 % vs. 31 %). Allerdings wardas Ergebnis nicht signifikant (p =0,073). Subanalysen konnten zeigen,dass die Aortenklappenverkalkung in derKalzimimetika-Gruppe signifikant geringerwar. 12 Nichtsdestotrotz hat die AD-VANCE-Studie viele Limitationen. Einerseitsist die Observationsdauer von 52Wochen zu kurz, andererseits ist auch diekleine Gruppengröße eine Limitation.Die EVOLVE-Studie evaluierte die Hypothese,dass eine Kalzimimetikatherapiemittels Cinacalcet – zusätzlich zur Standardtherapie– das Risiko zu versterbenund das Auftreten von kardiovaskulärenEreignissen (Herzversagen, Myokardinfarkt,Krankenhausaufenthalt bei instabilerAngina pectoris oder ein peripheresvaskuläres Event) bei Patienten an derHämodialyse mit sHPT verringern kann.In den rezent publizierten Ergebnissenkonnte kein Unterschied hinsichtlich diesesprimären Endpunkts der zwei Gruppengezeigt werden (relatives Risiko inder Kalzimimetika-Gruppe vs. Placebo0,93, p = 0,11). Leider war die Studiedurch eine geringere Eventrate, hoheDrop-out-Raten in der Kalzimimetika-Gruppe und hohe Raten an Cross-over-Behandlung (20 % der Patienten in derKontrollgruppe erhielten kommerziell erhältlichesCinacalcet) stark beeinflusst.Darüber hinaus waren die Basischarakteristikader Patienten unterschiedlich. Inder Kalzimimetika-Gruppe waren die Patientenim Schnitt um ein Jahr älter alsin der Placebogruppe (55 vs. 54 Jahre).Wenn nun die Daten auf diese unterschiedlichenBasischarakteristika korrigiertwurden, wurde der Effekt des KalzimimetikumsCinacalcet hinsichtlich desprimären Endpunkts signifikant (HR =0,88; p = 0,008). Zudem wurde eineLag-censoring-Analyse durchgeführt.Hier werden die Events zensuriert, die 6oder mehr Monate nach Absetzen vonCinacalcet aufgetreten sind. In dieserAnalyse zeigte sich ebenso eine signifikanteRisikoreduktion des primären kardiovaskulärenEndpunkts in der Gruppe,die mit Cinacalcet therapiert wurde (HR= 0,85; p = 0,003). Die Unterschiedewurden vor allem durch eine Reduktionder Todesrate und der Krankenhausaufenthalteaufgrund von Herzinsuffizienzerreicht. Interessanterweise gab es keinenUnterschied in der Frakturrate in denbeiden Gruppen (12 % vs. 13 %). 13Zusammenfassend muss zu den Ergebnissender EVOLVE-Studie gesagt werden,dass sie – auch wenn sich in derPost-hoc-Analyse ein kardiovaskulär protektiverEffekt in der Cinacalcet-Gruppebei CKD-Patienten an der Hämodialysezeigte – leider, vor allem aufgrund deroben beschriebenen Probleme in derStudiendurchführung, eher als inkonklusivzu beurteilen sind.RESÜMEE: Experimentell konnte gezeigtwerden, dass Kalzimimetika die Gefäßverkalkungverbessern können. Rezentwurde die EVOLVE-Studie zur Evaluationder kardiovaskulären Mortalität bei CKD-Patienten an der Hämodialyse unter Kalzimimetikatherapiepubliziert. Allerdingskonnte in der Intention-to-Treat-Analysekein Benefit hinsichtlich der kardiovaskulärenEreignisse in der Kalzimimetika-Gruppe gezeigt werden. Erst in Post-hoc-Analysen fand sich ein Benefit. WeitereStudien werden benötigt, um zu evaluieren,ob Kalzimimetika bei CKD-Patientenwirklich zu einer Verbesserung der kardiovaskulärenMortalität führen. ■1 Kramer H. et al., J Am Soc Nephrol 2005; 16:507-5132 Shanahan C.M et al., Circ Res 2011; 109:697-7113 Hutchison A.J. et al., Am J Nephrol 1994; 14:19-294 Brown E.M. et al., Nature 1993; 366:575-5805 Smajilovic S. et al., Biochem Biophys Res Commun 2006; 348:1215-12236 Torres P.A. et al., Kidney Int 2012; 82:19-257 Koleganova N. et al., Kidney Int 2009; 75:60-718 Fritsch S. et al., J Am Soc Nephrol 2004; 15:2588-26009 Cheng S.L. et al., Circ Res 1010; 107:271-28210 Urena P. et al., Nephrol Dial Transplant 1996; 11:2008-201611 Neves K.R. et al., Kidney Int 2007; 71:1262-127012 Raggi P. et al., Nephrol Dial Transplant 2011; 26:1327-133913 Chertow G.M. et al., N Engl J Med 2012; 367:2482-2494SPECTRUM OSTEOPOROSE 1/2013 17
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