Empfehlungen zur Behandlung von Durchbruchschmerz unter ...
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SCHMERZNr. 2a|2010 • ISSN 2076-7625N A C H R I C H T E NZeitschrift der Österreichischen SchmerzgesellschaftP.b.b. 03Z034911 M – Verlagspostamt 1090KONSENSUS-STATEMENT DER ÖSTERREICHISCHEN SCHMERZGESELLSCHAFT<strong>Empfehlungen</strong> <strong>zur</strong> <strong>Behandlung</strong><strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong> <strong>unter</strong>besonderer Berücksichtigungneuer ApplikationsformenB&K/WustingerE X P E R T E N P A N E LVORSITZPrim. Univ.-Prof. Dr.Wilfried IliasSGObwohl <strong>Durchbruchschmerz</strong>en inden meisten Fällen am selben Ortwie der Dauerschmerz auftretenund ihnen grundsätzlich ähnliche pathophysiologischenAbläufe zugrunde liegen, stelltihre Therapie ganz andere Herausforderungenan die Substanzen und deren Applikationsformen.Selbst wenn es gelingt, chronischeTumorschmerzen adäquat medikamentöszu kontrollieren, bleiben <strong>Durchbruchschmerz</strong>enhäufig ein Problem.TEILNEHMERPrim. Univ.-Prof. Dr.Burkhard GustorffPrim. Univ.-Prof. Dr.Johannes MeranPflüglPrivato. Univ.-Prof. DDr.Hans-Georg KressUniv.-Prof. Dr.Hellmut SamoniggB&K/WustingerFoto MoserPrim. Univ.-Prof. Dr.Rudolf LikarUniv.-Prof. Dr.Herbert WatzkeB&K/WustingerB&K/WustingerPrim. Univ.-Prof. Dr.Heinz LudwigDr. Franz ZdrahalB&K/Wustinger B&K/WustingerBisher wurde <strong>Durchbruchschmerz</strong> häufigmit inadäquaten oralen oder parentalen Medikamentenbehandelt. Die transmukosalenApplikationsformen eröffnen neue therapeutischePerspektiven. Die verschiedenen, zumTeil ganz neu verfügbaren Anwendungsformen<strong>von</strong> Bedarfsmedikation sind Schwerpunktder vorliegenden Empfehlung derÖsterreichischen Schmerzgesellschaft. Diesauch, weil ältere Substanzen und Applikationsformenals bekannt vorausgesetzt werdendürfen.Das Konsensus-Statement zeigt, basierendauf der aktuellen wissenschaftlichen Literatur,aber auch auf den Erfahrungen der Autorenverschiedener Fachrichtungen, dassdie wirksame Therapie <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>enderen Spezifika ausreichend berücksichtigenmuss – dies erfordert, im Gegensatz<strong>zur</strong> Therapie des Basisschmerzes,insbesondere den Einsatz einer Bedarfsmedikationmit raschem Wirkeintritt und kurzerWirkdauer.
SG<strong>Empfehlungen</strong> <strong>zur</strong> <strong>Behandlung</strong> <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>1. Charakteristika <strong>von</strong><strong>Durchbruchschmerz</strong>en undihre Verbreitung1.1 DefinitionAls <strong>Durchbruchschmerz</strong>en (breakthroughpain) werden spontan auftretende oderdurch bestimmte Reize ausgelöste, transienteSchmerz-Exazerbationen bezeichnet, dieaufgrund ihrer Intensität die ansonsten suffizienteAnalgesie der Basismedikation„durchbrechen“ und trotz eines relativ stabilenund adäquat kontrollierten Hintergrundschmerzesauftreten können. Dies entwederspontan oder im Zusammenhang mitspezifischen, vorhersehbaren oder unvorhersehbarenTriggern.Hintergrundschmerz ist definiert als ein mindestens12 Stunden pro Tag in der vorangegangenenWoche vorhandener Schmerz bzw.ein Schmerz, der ohne die aktuelle Schmerzmedikationmehr als 12 Stunden pro Tag vorhandengewesen wäre. 1;2 Der Hintergrundschmerzwird als ausreichend kontrolliertangesehen, wenn kein oder nur milderSchmerz für mindestens 12 Stunden pro Tagin der vorangegangenen Woche vorhandenwar. 3 Im Gegensatz zum episodisch auftretenden<strong>Durchbruchschmerz</strong> handelt es sichbeim Hintergrundschmerz (auch: Basis- oderDauerschmerz) um eine Schmerzform, die<strong>von</strong> geringen Intensitätswechseln einerseitsund gleichzeitig lang anhaltendem Schmerzniveauandererseits gekennzeichnet ist. Eskann durchaus zu Änderungen der Schmerzintensitätin Aktivitäts- und Ruhepositionkommen, das Schmerzniveau ändert sich innerhalbeiner Periode aber kaum.Eine typische <strong>Durchbruchschmerz</strong>episodeist <strong>von</strong> mittlerer bis starker Intensität undcharakterisiert durch raschen Beginn (Zeitbis zum Intensitätsmaximum rund drei bisfünf Minuten), kurze Dauer (durchschnittlich30 Minuten) und eine mediane Häufigkeit<strong>von</strong> vier Episoden pro Tag. 4; 5Am häufigsten treten <strong>Durchbruchschmerz</strong>enbei Tumorschmerzen auf, sie sind aber auchbei anderen nicht tumorbedingten chronischenSchmerzzuständen wie Rückenschmerzen,Nackenschmerzen oder einigenneuropathischen Schmerzzuständen bekannt.61.2. Einteilung der Formen <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>Folgende Arten <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>ensind zu beobachten:u Belastungsschmerzen oder „vorhersehbare“<strong>Durchbruchschmerz</strong>en („incidentpain“): Dar<strong>unter</strong> fallen Schmerzspitzenaufgrund bestimmter Aktivitäten oderAuslöser wie Husten, willkürliche Bewegung,aber auch Umbetten oder Miktion.u „Unvorhersehbare“ <strong>Durchbruchschmerz</strong>en(„spontaneous pain“): Spontan auftretende,unvorhersehbare Schmerzenohne erkennbare Auslösefaktoren – diehäufiger auftretende Form <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>.7u Von diesen beiden Formen des <strong>Durchbruchschmerz</strong>esabzugrenzen ist derEnd-of-dose-Schmerz, der auf eine un<strong>zur</strong>eichendeWirkung der Basistherapiehinweist. 81.3. Verbreitung und IntensitätJe nach Studie zwischen 40 und 86 Prozentaller Patienten, die an chronischen Schmerzenleiden, geben <strong>Durchbruchschmerz</strong>en an,lediglich ein Viertel dieser Patienten aberfühlt sich adäquat behandelt. Bei Patientenmit tumorbedingten chronischen Schmerzensind <strong>Durchbruchschmerz</strong>en besonders häufig,je nach Untersuchung bis zu 90 Prozentaller Patienten mit Krebsschmerzen könnenPhasen <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>en erleiden,wobei mit dem Fortschreiten der Erkrankungin der Regel deren Prävalenz steigt. 9<strong>Durchbruchschmerz</strong>en werden <strong>von</strong> Patientenhäufig als schwer bis unerträglich eingestuftund erreichen oft Werte <strong>von</strong> nahe 10auf der Numerischen Analogskala. 10Der weiten Verbreitung <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>en,insbesondere bei Tumorpatienten,steht gegenüber, dass viele Betroffenedas Problem nicht notwendigerweise <strong>von</strong>sich aus thematisieren.Angesichts des häufigen Auftretens <strong>von</strong><strong>Durchbruchschmerz</strong>en ist es <strong>von</strong> größterWichtigkeit, diese schnell zu erkennen undeffektiv zu behandeln.1.4. Ursachen und MechanismenZur effektiven <strong>Behandlung</strong> ist es notwendig,die Ätiologie des <strong>Durchbruchschmerz</strong>es zukennen, um die auslösende Ursache ausschaltenoder eine indizierte medikamentöseTherapie einleiten zu können.Analog zu den Ursachen für die Basisschmerzensind auch die Ursachen <strong>von</strong><strong>Durchbruchschmerz</strong>en variabel. Sie könnensomatische oder viszerale Systeme betreffen,und dabei singuläre oder gemischteSchmerzqualitäten aufweisen. 11Wie bei allen Schmerzen können psycho-sozio-kulturelleFaktoren die Empfindlichkeitgegenüber <strong>Durchbruchschmerz</strong>en verstärken.Chronisch persistierende Schmerzenkönnen zu einer zentralnervösen Schmerzsensibilisierung(„wind-up“) führen und damitauch den <strong>Durchbruchschmerz</strong> verstärken.2. Relevanz <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>im klinischenAlltag und seine Folgen<strong>Durchbruchschmerz</strong>en sind ein häufigerGrund für eine stationäre Einweisung <strong>von</strong>Patienten mit Tumorerkrankungen, bei notfallmäßigenKrankenhauseinweisungen <strong>von</strong>Patienten mit onkologischen Erkrankungensind sie die häufigste Ursache. Damit stellensie nicht nur eine individuelle Belastung,sondern auch einen gesundheitsökonomischenFaktor dar. 12Patienten können immer wieder auftretendeSchmerzattacken trotz ansonsten gut eingestellterSchmerztherapie als besonders demoralisierendund verzweifelnd erleben.Nicht oder un<strong>zur</strong>eichend behandelte <strong>Durchbruchschmerz</strong>ensind mit einer eingeschränktenLebensqualität und signifikantenMorbidität der Betroffenen wie Funktionseinbußenund einem erhöhten Depressionsrisikoverbunden, Patienten mit <strong>Durchbruchschmerz</strong>ensind weniger zufrieden mitihrer Schmerztherapie. <strong>Durchbruchschmerz</strong>enkönnen ein Prädiktor für einen ungünstigenmedizinischen Verlauf sein. BelastendeSymptome einer Tumorerkrankung wie Luftnot,Übelkeit oder Inappetenz werden durchdie wiederholten Schmerzdurchbrüche verstärkt.Auch für Angehörige stellen immerwieder auftretende Schmerzen bei den Patienteneine große Belastung dar. 13Eine besondere Belastung für Patienten sindnicht nur die quälenden Schmerzspitzenselbst, sondern auch die ständige Angst,dass derartige Schmerzen oft auch unerwarteteintreten können. Sofern die Schmerzenmit bestimmten Aktivitäten verbunden2SCHMERZ nachrichten
<strong>Empfehlungen</strong> <strong>zur</strong> <strong>Behandlung</strong> <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>SGsind, werden diese oft aus Angst nicht ausgeübt.Die derzeit noch häufig un<strong>zur</strong>eichende analgetischeVersorgung <strong>von</strong> Patienten mit<strong>Durchbruchschmerz</strong> ist nicht zuletzt <strong>zur</strong>ückzuführenauf das bisher unbefriedigende Repertoire<strong>von</strong> therapeutischen Optionen. 14; 153. Messung und Dokumen -tation <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong><strong>Durchbruchschmerz</strong>en werden häufig un<strong>zur</strong>eichenddiagnostiziert. Eine Ursache dafürist, dass Patienten nicht immer über das tatsächlicheAusmaß ihrer Beschwerden berichten– nicht zuletzt aufgrund vorangegangenerErfahrungen mit inadäquater Therapie.Patienten sollten daher ausdrücklichaufgefordert werden, ihre Behandler überdas Vorhandensein <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>en,insbesondere über die Stärke, die Dauersowie die tägliche Frequenz der Attacken zuinformieren.Die Messung und Evaluierung <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>muss unabhängig vom Basisschmerzerfolgen. 16 Als Instrumente für dieErhebung <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>en habensich Schmerztagebücher bewährt, die auchBegleitumstände und potenzielle Auslösergut dokumentieren, und für die Stärke derSchmerzen Skalen wie die visuelle oder numerischeAnalogskala. Im Arzt-Patient-Gesprächsind die Details des Auftretens (Häufigkeit,Dauer, Intensität, Ursachen, Auslöser,lindernde Faktoren, etc.) zu erfragen. 17Eine adäquate klinische Beurteilung derSymptome <strong>unter</strong>stützt eine umfassende Diagnoseund damit auch die Entwicklung einerindividuell angepassten Strategie desSchmerzmanagements. Zu dieser Erhebungund Beurteilung ist neben einer umfassendenAnamnese auch eine klinische Untersuchungsowie eine Identifikation der vorherrschendenSchmerzform – somatisch, viszeral,neuropathisch oder Mischformen – erforderlich.18Die detaillierte Erhebung ermöglicht es, dieSchmerztherapie den individuellen Bedürfnissender Patienten anzupassen.4. Pharmakologische<strong>Behandlung</strong>soptionen4.1. GrundsätzlichesGrundsätzlich gilt es, das Management der<strong>Durchbruchschmerz</strong>en als eigenständigeTherapie, unabhängig <strong>von</strong> der optimalen <strong>Behandlung</strong>des Basisschmerzes, zu gestalten.Die individuelle Situation, insbesondere diehauptsächlich vorkommende Form <strong>von</strong><strong>Durchbruchschmerz</strong>, muss in der Therapiewahlberücksichtigt werden, ebenso wie Faktorenwie die Betreuungssituation (stationäreBetreuung, Hauskrankenpflege) etc. 19Wie generell in der Schmerztherapie sind zunächstkausale Optionen der Schmerzbekämpfungauch im Zusammenhang mit dem<strong>Durchbruchschmerz</strong> in Betracht zu ziehen –beispielsweise die chirurgische Entfernung einessoliden Tumors oder Strahlentherapie beiKnochenmetastasen. Die Kausaltherapie20; 21ist aber nicht Gegenstand dieser <strong>Behandlung</strong>sempfehlung.4.2 Basismedikation vs. Rescue MedikationGrundlage der Dauertherapie chronischerSchmerzen ist die orale Gabe lang wirksamerZubereitungen <strong>von</strong> angemessenen Analgetikanach festem Zeitschema. Für <strong>Durchbruchschmerz</strong>-Attackensind schnell und kurzwirksame Zubereitungen erforderlich, diesich <strong>von</strong> der Basismedikation somit deutlich<strong>unter</strong>scheiden. Entscheidend für die Wahldes richtigen Analgetikums sind eine umfassendeAnamneseerhebung sowie die Kenntnisder vorliegenden Schmerzform(en).Werden bereits <strong>zur</strong> Therapie des BasisschmerzesOpioide eingesetzt, so ist eine Dosiserhöhungdes Langzeit-Opioides bei nurkurz dauernden, vereinzelten Schmerzattackenwenig sinnvoll, zumal höhere BlutspiegelSedierung und andere unerwünschte Nebenwirkungenverursachen und das Risikoeiner Überdosierung besteht.4.3Die <strong>Behandlung</strong> <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>ensetzt in jedem Fall voraus, dass die Basis-Schmerztherapie mit adäquaten Analgetikadurchgeführt und auf die Schmerzintensivitätund den Schmerzrhythmus des individuellenPatienten abgestimmt wird. Wenn dietäglichen Episoden eine bestimmte Häufigkeiterreichen, nämlich mehr als vier, ist nebender Anwendung einer adäquaten Rescue-Medikationauch an eine erneute Evaluierungund Anpassung der basalen Dauerschmerzmedikationzu denken. 22; 23Anforderungen an die Rescue MedikationDie spezifischen Charakteristiken des<strong>Durchbruchschmerz</strong>es erfordern ein speziellesWirkprofil der eingesetzten Analgetika,nämlich starke Wirksamkeit, raschen Wirkeintrittsowie kurze Wirkdauer. Letzteres istauch <strong>zur</strong> Vermeidung allfälliger Akkumulationmit konsekutiver Verstärkung <strong>von</strong> Nebenwirkungenwünschenswert. 24Von Vorteil ist auch, wenn die Rescue Medikationin einer Verabreichungsform <strong>zur</strong> Verfügungsteht, die dem Patienten, sofern imindividuellen Fall die Voraussetzungen dafürerfüllt sind, einen selbständigen und einfachenEinsatz ermöglicht, da aufgrund des raschenAuftretens der Schmerzen die Anforderungeiner ärztlichen oder pflegerischenIntervention mit<strong>unter</strong> mit einer zu langenWartezeit verbunden sein kann. 25Aufgrund der Möglichkeit <strong>unter</strong>schiedlicherUrsachen und Intensitäten <strong>von</strong> Dauer- und<strong>Durchbruchschmerz</strong> besteht keinerlei zwingendeKorrelation zwischen der Dosierungder Medikation gegen den Dauerschmerzund jener gegen <strong>Durchbruchschmerz</strong>en.4.4. Nicht-OpioideGrundsätzlich kommen NSAR aufgrund ihresnozizeptiven/antiinflammatorischen Mechanismusfür die <strong>Behandlung</strong> <strong>von</strong> bestimmtenFormen <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>enin Betracht und werden vor allem in parenteralenApplikationsformen immer wiedereingesetzt, insbesondere bei eingeschränkterOpioid-Verträglichkeit.Schnell resorbierbare NSAR eignen sich vorallem <strong>zur</strong> <strong>Behandlung</strong> entzündungsbedingterSchmerzen und <strong>von</strong> Knochenschmerzen.Allerdings ist zu beachten, dass Toxizität dieDosis limitiert. Der Wirkeintritt erfolgt erstnach 15 bis 30 Minuten oder später, die Wirkungdauert mehrere Stunden an. Die Anwendungist daher allenfalls in Ausnahmefällenzweckmäßig. 264.5. Opioide<strong>Durchbruchschmerz</strong>en erfordern den Einsatzeines sehr schnell wirksamen Opioids,dessen Wirkprofil an die spezielle Kinetikdieser Schmerzform angepasst ist. Zu unbefriedigendentherapeutischen Effekten führtdaher die Gabe <strong>von</strong> nicht retardierten (IR)Opioiden additiv <strong>zur</strong> lang wirksamen Basismedikation.SCHMERZ nachrichten 3
SG<strong>Empfehlungen</strong> <strong>zur</strong> <strong>Behandlung</strong> <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>Auch wenn im <strong>Behandlung</strong>salltag verbreitetdasselbe Opioid für die <strong>Behandlung</strong> <strong>von</strong> Basis-und <strong>Durchbruchschmerz</strong> eingesetztwird, stützt die Datenlage diese Vorgangsweisenicht. 27Der Einsatz einer Opioid-Rescue-Medikationhat keine negativen Auswirkungen aufden analgetischen Effekt der Hintergrundmedikation.284.5.1. Morphin, Hydromorphon und OxycodonAufgrund der pharmakokinetischen Profilekönnen <strong>Durchbruchschmerz</strong>en durch oraleVerabreichung <strong>von</strong> kurz wirksamen Opioidenwie nicht retardiertem Morphin, Hydromorphonoder Oxycodon nicht ausreichendbehandelt werden: Bei oraler Gabe liegt derWirkeintritt dieser nicht retardierten Opioideim Bereich <strong>von</strong> 30 Minuten, und damit häufigin einem Zeitraum, in dem die Schmerz attackebereits abgeklungen ist. Damit entsprechensie nicht dem zeitlichen Muster <strong>von</strong><strong>Durchbruchschmerz</strong>en, sondern erzielen ihreWirkung erst zu einem Zeitpunkt, zu demhäufig die Schmerzen bereits wieder abgeklungensind. Hinzu kommt eine zu langeWirkdauer <strong>von</strong> – je nach verwendetem Opioid– vier bis acht Stunden. Im Hinblick aufdie erwähnte Schmerzcharakteristik kann somitkeine optimale Schmerzcoupierung oderSchmerzsteuerung erreicht werden. 29In der oralen Formulierung ist zudem dernicht unerhebliche First-pass-Effekt zu beachten.Einschränkungen oraler Medikationergeben sich auch bei Mukositis, Xerostomieoder lokalen Infektionen im Mund- und Rachenraum.Diesen Nachteilen steht eine Auswahlvielfaltin Formulierungen und Dosierungengegenüber.Morphin wirkt bei intravenöser Gabe bereitsnach etwa zehn bis 15 Minuten, bei subkutanerlangsamer, und ist somit vom Wirkeintritther grundsätzlich für die <strong>Behandlung</strong><strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>en in Betracht zuziehen. Neuerdings stehen auch in Österreichparenterale Verabreichungsformen <strong>von</strong>Hydromorphon und Oxycodon <strong>zur</strong> Verfügung,damit gibt es parenterale Alternativenzu Morphin, die auch bei niereninsuffizientenPatienten einsetzbar sind. Weil der Einsatzaber nicht vom Patienten selbst bestimmtwerden kann, außer beim Einsatz einerPCA-Pumpe, können sich zeitliche Verzögerungenzwischen seiner Nachfrage undder tatsächlichen Anwendung ergeben, dienicht den Charakteristika <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>engerecht werden. 304.5.2. BuprenorphinBuprenorphin steht in transdermaler undsublingualer Form <strong>zur</strong> Verfügung und ist, imGegensatz zu anderen Morphinderivaten,aufgrund seines Lösungskoeffizienten gutresorbierbar.Die transdermale Form ist für <strong>Durchbruchschmerz</strong>ennicht geeignet, auch bei der rascherwirksamen sublingualen Applikationist der verzögerte Wirkungseintritt <strong>von</strong> frühestens30 Minuten sowie die lange Wirkdauer<strong>von</strong> sechs bis acht Stunden zu beachten.4.5.3. FentanylDie pharmakokinetischen Eigenschaften <strong>von</strong>Fentanyl mit einem raschen Wirkeintritt undeiner kurzen Halbwertszeit machen die Substanzgrundsätzlich für die <strong>Behandlung</strong> <strong>von</strong><strong>Durchbruchschmerz</strong>en besser geeignet. Daes hochgradig lipophil ist, durchdringt esMembranen sehr schnell und wird rapidevom Körper aufgenommen. Der reine μ-Agonistbildet zudem keine aktiven Metabolitenund versursacht keine Enzyminduktion inder Leber.Parenteral verabreichtes Fentanyl zeigt einenraschen Wirkeintritt <strong>von</strong> etwa fünf Minuten.Für die breite Anwendung <strong>zur</strong> Therapie <strong>von</strong><strong>Durchbruchschmerz</strong>en kommt die Substanzinsbesondere in Betracht, seit sich vermehrtneue Applikationsformen etabliert haben.Diese jetzt <strong>zur</strong> Verfügung stehenden neuenAdministrationswege <strong>von</strong> Fentanyl erweisensich als eine sehr gute Therapieoption.In allen Applikationsformen ist eine individuelleTitration erforderlich, unabhängig<strong>von</strong> der Dosierung der Dauermedikation. Fürdie Dosierung konnte keine Korrelation zwischender Dosis der Basismedikation undder benötigten Fentanyldosis gefunden werden.314.5.3.1 OTFCDer erste therapeutische Fortschritt war dieEinführung <strong>von</strong> oral-transmukosalem Fentanylcitrat(OTFC), das sowohl seine analgetischeÄquipotenz als auch den gleichen raschenWirkeintritt wie intravenös verabreichtesMorphin bewiesen hat. 32; 33Durch Reiben eines Fentanyl-Sticks an derMundschleimhaut löst sich die Matrix, in diedas Fentanylcitrat eingebettet ist, auf. Dabeiwird Fentanyl kontinuierlich innerhalb <strong>von</strong>15 Minuten frei gesetzt, der Wirkeintrittliegt bei fünf Minuten, eine klinisch relevanteSchmerzreduktion tritt nach 15 Minutenein. Die Bioverfügbarkeit beträgt 47 Prozent.34; 35; 36Der oral-transmukosale Fentanyl-Applikator(Actiq®) ist in sechs Wirkstärken (200 bis1.600 μg) verfügbar.Die bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungenhäufig auftretende Mundtrockenheitoder Übelkeit schränken den Gebrauchallerdings ein 37 , der enthaltene Zuckerkann bei häufiger Anwendung Zahnproblemehervorrufen.4.5.3.2. Buccale ApplikationVerfügbar ist Fentanyl auch in Form einerBuccaltablette (Effentora®), die im Falle einer<strong>Durchbruchschmerz</strong>attacke in eine derWangentaschen, also in der Nähe eines Backenzahneszwischen Wange und Zahnfleisch,gelegt wird. Das beim Auflösen freigesetzteKohlendioxyd fördert die Absorptiondes Wirkstoffs weiter. Die Bioverfügbarkeitbeträgt 65 Prozent. 38; 39; 40; 41; 42; 43Der Wirkeintritt liegt bei fünf Minuten, einegegenüber Placebo klinisch relevanteSchmerzreduktion wird nach zehn Minutenerreicht, die analgetische Wirkung hält biszu zwei Stunden an, die Nebenwirkungensind Opioid-typisch. 44; 45; 46; 47; 48; 49; 50Durch die Aufnahme über die Mundschleimhautwird der First-pass Effekt verringert,da das Fentanyl direkt in den Blutkreislaufkommt. 51; 52; 53Falls es <strong>unter</strong> Anwendung der buccalen Applikationzu Irritationen an der Schleimhautkommen sollte, wird ein Wechsel der Applikationsstelleempfohlen.Patienten sind genau aufzuklären, dass dieBuccaltablette nicht gelutscht, gekaut odergeschluckt werden sollte, weil sie sonst ihreoptimale Wirkung verliert.Die Tablette steht in fünf Wirkstärken (100bis 800 μg) <strong>zur</strong> Verfügung.4.5.3.3. Intranasale ApplikationenDie Applikation <strong>von</strong> Wirkstoffen über die Naseist aus anderen Indikationen schon langebekannt und hat eine Reihe <strong>von</strong> Vorteilen:Die Nasenschleimhaut ist gut durchblutet,durchlässig und leicht zugänglich – Eigenschaften,die besonders dann zum Tragenkommen, wenn ein Medikament rasch wirkensoll. 54; 554SCHMERZ nachrichten
<strong>Empfehlungen</strong> <strong>zur</strong> <strong>Behandlung</strong> <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>SGAufgrund der begrenzten Substanzmenge,die über die Nase aufgenommen werdenkann, haben sich potente Opioide mit einemniedrigen Verabreichungsvolumen wie Fentanylals die besten Kandidaten für die intranasaleApplikation erwiesen. 56; 57Die intranasale Verabreichung <strong>von</strong> Fentanylhat sich als interessante <strong>Behandlung</strong>soptionbeim <strong>Durchbruchschmerz</strong> erwiesen, weilsie auch für Patienten mit Schluckbeschwerden,sehr trockenem Mund oder Übelkeitund Erbrechen gut geeignet ist. 58 Intranasalverabreichtes Fentanyl zeichnet sich auchdurch eine hohe Bioverfügbarkeit aus. 59Eine intranasale Applikation steht bereits<strong>zur</strong> Verfügung, eine zweite wird erwartet.Das Fentanyl-Nasenspray Instanyl® zeigte inpharmakokinetischen Studien 60 eine Bioverfügbarkeit<strong>von</strong> 89 Prozent, der Wirkeintrittliegt bei fünf Minuten 63 , nach zehn Minutenstellt sich bei den meisten Patienten bereitseine klinisch relevante Schmerzreduktion<strong>von</strong> mindestens zwei Punkten auf einer elfteiligennumerischen Schmerzskala ein. 61; 62Die Wirkung dauert bis zu einer Stunde (56Minuten).Das Fentanyl-Nasenspray hat nicht nur imVergleich zum Placebo seine Wirksamkeit<strong>unter</strong> Beweis gestellt, sondern auch im direktenVergleich mit OTFC 63 . In dieser Vergleichsstudiezeigte das Fentanyl-Nasenspraynach fünf Minuten eine signifikantbessere mittlere Schmerzintensitätsdifferenzals OTFC.Das Fentanyl-Nasenspray steht in Wirkstärken<strong>von</strong> 50, 100 und 200 μg <strong>zur</strong> Verfügung.Auch ein zweites intranasales Applikationssystem,ein derzeit noch nicht zugelassenesFentanyl-Pektin-Nasenspray (PecFent®), entsprichthinsichtlich des Wirkeintritts und derWirkdauer dem typischen zeitlichen Verlauf<strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>en besser als oralverabreichte Opioide. 64; 65; 66 Pektin <strong>unter</strong>stütztdie Absorption des nasal appliziertenFentanyl noch zusätzlich, Wirkstoffüberdosierungenund Durchnässung bzw. dasSchlucken der Wirkstofflösung sollen so vermiedenwerden. 67; 68Die Daten zeigen einen Wirkeintritt nachfünf Minuten sowie eine klinisch relevanteSchmerzreduktion nach zehn Minuten, die60 Minuten anhält.4.5.3.4. Sublinguale ApplikationÄhnliches gilt für eine neue Sublingualtablette(Abstral®), bei der Fentanyl in Form mikronisierterWirkstoffpartikel zusammenmit mukoadhäsiven Bindungskomponentenbei Kontakt mit Speichel innerhalb <strong>von</strong> zehnbis 15 Sekunden freigesetzt wird. Die eingesetzteF.A.S.T. Technologie sorgt für eine rascheund vollständige Auflösung und Resorptiondes Wirkstoffs über die Mundschleimhaut,wobei sich der Wirkstoff durchdie mikroadhäsiven Bindungskomponentenan der sublingualen Mukosa anhaftet. Diesbietet einen Schutz vor einem akzidentellenVerschlucken. Die Sublingualtablette istauch für Patienten mit Xerostomie, Mukositisund Schluckbeschwerden geeignet.Auch hier zeigen Studien einen Wirkeintrittnach fünf Minuten und eine klinisch relevanteSchmerzreduktion nach zehn Minuten,die analgetische Wirkung hält bis zu einerStunde an. Die geschätzte Bioverfügbarkeitliegt bei 70 Prozent. 69; 70; 71; 72; 73Die Sublingualtablette ist in Dosisstärken<strong>von</strong> 100, 200, 300, 400, 600 und 800 μg verfügbar.Auch die Fentanyl Buccaltablette (Effentora®)kann alternativ sublingual angewendetwerden. Die Bioäquivalenz zwischen dersublingualen und buccalen Anwendungwurde für dieses Arzneimittel nachgewiesen.74Eine vergleichende Übersicht zu den wesentlichenEckdaten der <strong>unter</strong> 4.5.3. besprochenenApplikationsformen findet sich inder Tabelle auf Seite 6.4.6. AdjuvantienZur <strong>Behandlung</strong> <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>enkönnen je nach Ätiologie der Schmerzen geeigneteAdjuvantien eingesetzt werden, zumBeispiel Antiepileptika (Gabapentin). AbdominelleSpasmen können durch die Gabe<strong>von</strong> N-Butyl-Scopolamin oder Octreotid beiVorliegen einer malignen gastrointestinalenObstruktion sehr gut behandelt werden.Beim Auftreten <strong>von</strong> Harnblasenkrämpfen(z.B. durch Tumoreinbruch in die Blase oderHarnblasenkathetern) erweist sich der Einsatz<strong>von</strong> Oxybutin als effektiv. Bei der Versorgung<strong>von</strong> malignen Wunden oder einerausgeprägten Stomatitis können Morphinlösungen<strong>zur</strong> lokalen Applikation eingesetztwerden.Bei <strong>Durchbruchschmerz</strong>en, die belastungsabhängigdurch Knochenmetastasen entstehen,können Bisphosphonate, Bestrahlung(auch hypofraktionär), gegebenenfalls aucheine Radionuklidtherapie eine Rolle spielen.<strong>Durchbruchschmerz</strong>en sind nicht selten mitAngststörungen und/oder Depressionen vergesellschaftet,die Gabe eines schnell wirksamenund hauptsächlich anxiolytisch wirksamenBenzodiazepins und <strong>von</strong> Antidepressivakann zweckmäßig sein.5. Andere <strong>Behandlung</strong>soptionen5.1. Invasive MethodenInvasive Verfahren wie die Neurolyse oder rückenmarksnaheSchmerztherapien zeigen bei<strong>Durchbruchschmerz</strong>en im Verhältnis zu denRisiken häufig unbefriedigende Resultate.5.2. Nichtpharmakologische MethodenFür andere nichtpharmakologische Methodender <strong>Durchbruchschmerz</strong>behandlung wieMassagen, Wärme- oder Kältebehandlungenoder TENS liegen keine Daten aus kontrolliertenStudien vor, Patienten berichten aberüber schmerzlindernde Effekte. Einen positivenEffekt haben auch psychologische Methodender Schmerzbewältigung.Literatur:SCHMERZ nachrichten 5
SG<strong>Empfehlungen</strong> <strong>zur</strong> <strong>Behandlung</strong> <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>Übersicht über die wichtigsten Eckdaten zu den neuen Therapieoptionen und deren EvidenzgradAbstral Actiq Effentora Instanyl PecFentWirkeintritt 5 min 5 min 5 min 5 min 5 minEvidenzgrad: Ib A Evidenzgrad: Ib B Evidenzgrad: Ia C, D Evidenzgrad: Ib E Evidenzgrad: Ia FEintritt einer klinisch 10 min** 15 min*** 10 min*** 10 min** 10 min**relevanten Evidenzgrad Ib G Evidenzgrad Ia H, I Evidenzgrad Ia C Evidenzgrad: Ia J Evidenzgrad: Ia FSchmerzreduktionWirkdauer* 60 min 60 min 120 min 56 min 60 minEvidenzgrad Ib G Evidenzgrad: Ia H Evidenzgrad: Ia C Evidenzgrad: Ib K Evidenzgrad: Ia F, L145 min[Dosis 200 µg,gemessen beiPatienten mit postoperativenSchmerzen]Evidenzgrad Ib BPlasmakonzentration 0,2 -1,3 ng/ml 1,26 ng/mg 1,02 ng/ml 0,35 – 1,2 ng/ml 337 pg/mlCmax [nach Applikation <strong>von</strong> [Dosis: 800 µg] [Dosis: 400 µg] [nach Applikation <strong>von</strong> [Dosis: 100 µg]Einzeldosen <strong>von</strong> 100, 200 Lit/Evidenzgrad: Ia M Evidenzgrad: Ia N Einzeldosen <strong>von</strong> 50, 100 Evidenzgrad: Ia Pund 400 µg bei opioid-bzw 200 µg bei opioidtolerantenTumorpatienten]toleranten Tumorpatienten]Evidenzgrad Ib SEvidenzgrad: Ib OEintritt der maximalen 30 – 60 min 90 min 29 min 12-15 min 19,8 minPlasmakonzentration [nach Applikation <strong>von</strong> [venöse Blutprobe] [arterielle Blutprobe] [nach Applikation <strong>von</strong> Evidenzgrad: Ia Ptmax Einzeldosen <strong>von</strong> 100, 200 Evidenzgrad: Ia M 46,8 min Einzeldosen <strong>von</strong> 50, 100und 400 µg bei opioid- [venöse Blutprobe] bzw 200 µg bei opioidtolerantenTumorpatienten] Evidenzgrad: Ia N toleranten Tumorpatienten]Evidenzgrad Ib SEvidenzgrad: Ib OBioverfügbarkeit 70% 47% 65% 89% absolute Bioverfüg-(absolut) geschätzt; keine Studien Evidenzgrad: Ia M Evidenzgrad: Ia Q Evidenzgrad: Ib R barkeit nicht <strong>unter</strong>sucht133%Vergleich zu OTFCEvidenzgrad: Ia PEvidenzgrade: Level Ia: Mehrere randomisierte, kontrollierte Studien beziehungsweise deren Metaanalyse; Level Ib: Einzelne randomisierte, kontrollierteStudie; Level IIa: Gut geplante nichtrandomisierte, kontrollierte Studie, Level IIb: Gut geplante experimentelle Studie; Level III: Gut geplante nichtexperimentelleStudie, Vergleichsstudie, Korrelations- oder Fall-Kontroll-Studie; Level IV: Nicht evidenzbasierte Expertenmeinung*Zeitraum, über den die Wirksamkeit des Arzneimittels inden angegebenen klinischen Studien <strong>unter</strong>sucht wurde.Aufgrund der begrenzten Dauer <strong>von</strong> <strong>Durchbruchschmerz</strong>en<strong>von</strong> im Median 30 Minuten lässt sich aus den klinischenStudien die Wirkdauer des Arzneimittels in der Regelnicht ermitteln.** mittlere Schmerzintensitätsdifferenz (PID) > 2*** statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo bzw.zum Vergleichspräparat im Anteil an Schmerzepisodenmit einer Reduktion der PID ≥ 33% und ≥ 50%A Lennernäs B et al. Sublingual administration of fentanylto cancer patients is an effective treatment for breakthroughpain: results from a randomized phase II study.Palliative Med 2010; 24:286B Lichtor JL et al. The relative potency of oral transmucosalfentanyl citrate compared with intravenous morphinein the treatment of moderate to severe postoperativepain. Anesth Analg 1999; 89:732-738.C Portenoy RK et al. Fentanyl buccal tablet (FBT) for reliefof breakthrough pain in opioid-treated patients withchronic low back pain: a randomized, placebo-controlledstudy. Curr Med Res Opin 2007. 23: 223-233; SlatkinNE et al. Fentanyl buccal tablet for relief of breakthroughpain in opioid-tolerant patients with cancer-related chronicpain. J Support Oncol 2007; 5: 327-334.D Portenoy RK et al. A randomized, placebo-controlled studyof fentanyl buccal tablet for breakthrough pain inopioid-treated patients with cancer. Clin J Pain 2006;22:805-811;E Mercandante S et al. 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Dr. Berthold Kepplinger, Prof.Dr. Joachim Maly Chefredaktion: Mag. Roland Bettschart, Dr.Birgit Kofler8SCHMERZ nachrichten