Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II und ... - Vascularcare.de

OriginalieCHRISTIAN VON HEYMANN, HELGE SCHÖNFELD, THOMAS VOLK, KLINIK FÜR ANÄSTHESIOLOGIE MIT SCHWERPUNKT OPERATIVE INTENSIVMEDIZIN,CHARITÉ – UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN, CAMPUS VIRCHOW-KLINIKUM UND CAMPUS CHARITÉ MITTEDas paradoxe und klinischführende Symptom stellendie unter der Antikoagulationauftretenden Thromboemboliendar.2,5% der Patienten, die mitUFH behandelt wurden, entwickelteneine HIT II gegenüber0,4% unter Therapiemit NMH.Klinische Symptomatikder HIT IIDie laborchemische Diagnostik ist geprägt durcheinen Abfall der Thrombozytenzahl um mehr als50% [43] des Ausgangswerts oder unter denWert von 100/nl [33]. Dieser Abfall setzt bereitswenige Stunden nach Beginn der Heparintherapie(sog. „rapid onset“) oder ab dem 4. Tag(sog. „typical onset“) ein [39]. Zusätzlich ist eineso genannte „delayed onset“-HIT II beschrieben,die im Mittel 9,2 Tage (Spannweite 5 –19 Tage)nach Absetzen der Heparintherapie auftritt [40]und daher besondere diagnostische Schwierigkeitenbereiten kann.Das paradoxe und klinisch führende Symptomstellen die unter der Antikoagulation auftretendenThromboembolien dar. Diese betreffen dasvenöse und arterielle Gefäßsystem im Sinne vontiefen Beinvenenthrombosen, Sinusvenenthrombosen[38], Verschlüssen von Extremitätenarterien,Lungenarterienembolien [7] etc. Im allgemeinenPatientengut sind häufiger venöse alsarterielle Thromboembolien (Verhältnis 2-3:1)beschrieben worden. Patienten mit Arterioskleroseoder herzchirurgische Patienten weisendagegen eine höhere Inzidenz von arteriellenThromboembolien auf [42]. Unter laufenderoder vor kurzem beendeter Therapie mit UFHoder seltener mit NMH auftretende thromboembolischeKomplikationen erfordern daher unbedingtdie Abklärung einer HIT II. Falls aus logistischenGründen eine zeitnahe Diagnostik nichtmöglich ist, scheint den Autoren die präventiveUmstellung der Antikoagulation auf ein HIT-IIsicheresVerfahren angezeigt, da die HIT II alsprimär klinisches Erkrankungsbild begriffen undbehandelt werden muss.HIT II in der HerzchirurgieIn den letzten Jahren hat sich aufgrund epidemiologischerBeobachtungen die Erkenntnisdurchgesetzt, dass operative Patienten ein deutlichhöheres Risiko haben, eine HIT II zu entwickeln,als Patienten ohne chirurgischen Eingriff.Für post-orthopädische Patienten wurde eineHIT-II-Inzidenz von 2,6% angegeben, wenn sieeine Thromboembolieprophylaxe mit UFH erhielten.Unter einer Prophylaxe mit NMH betrug dieHIT-II-Rate 0,2% [18].Als ursächlich für die hohe Inzidenz von HITII nach operativen Eingriffen wird die Aktivierungvon Thrombozyten durch das chirurgischeTrauma und die Freisetzung von PF 4 aus aktiviertenThrombozyten angesehen. Auch in derHerzchirurgie ist eine erhöhte Inzidenz von HITII in Abhängigkeit von der postoperativen Antikoagulationzu beobachten: 2,5% der Patienten,die mit UFH behandelt wurden, entwickelteneine HIT II gegenüber 0,4% unter Therapiemit NMH [25].Der pathophysiologische Hintergrund der erhöhtenHIT-II-Inzidenz in der Herzchirurgie ist derbereits erwähnte Nachweis von HIT-II-Antikörpernbei 13 bis 51% der Patienten nach kardiopulmonalerBypass-OP. In diesem Zusammenhangist zu betonen, dass nicht jeder Nachweisvon HIT-II-Antikörpern mit einer klinischen HIT-II-Symptomatik assoziiert ist. Dies scheint insofernrelevant, als eine alternative Antikoagulation beifälschlich positiver Interpretation vorliegenderAntikörperbefunde mit einer erhöhten Inzidenzvon Blutungen vergesellschaftet sein kann.In einer kürzlich erschienenen Publikation wurdenherzchirurgische Patienten des UniversitätsklinikumsGreifswald, die postoperativ längerals sieben Tage auf der Intensivstation behandeltwurden und die fünf Tage nach der Operationeine Thrombozytopenie entwickelt hatten,untersucht. Dabei ergab sich bei 14,3% (1048 Vascular Care 1/2009 Vol. 16

von 70) der Patienten ein positiver IgG-Antikörpertest.Bei sechs dieser Patienten war auch derFunktionstest (HIPA) positiv; bei ihnen wurdedaher eine HIT II diagnostiziert. Die Inzidenz derHIT II wurde im Gesamtkollektiv der post-herzchirurgischenIntensivpatienten mit 1,8% (6von 329 Patienten, 95% CI: 0,7 – 3,9%) und inder Gruppe der thrombozytopenen Intensivpatientenmit 8,6% (6 von 70 Patienten, 95% CI:3,2 – 17,7%) angegeben [27]. Insgesamt hatten0,48% (17 von 3.559 Patienten, 95%CI:0,25 – 0,7%) aller Intensivpatienten des UniversitätsklinikumsGreifswald im Untersuchungszeitraum2003 bis 2004 eine HIT II erlitten [12].Die Thromboseprophylaxe bei bekannter oderklinisch auch nur vermuteter HIT II muss miteinem Antikoagulans erfolgen, welches keineImmunkomplexe mit PF 4 bildet und somit einePlättchenaktivierung verhindert. Hierfür stehenunterschiedliche Substanzen zur Verfügung. InDeutschland sind die direkten ThrombininhibitorenLepirudin und Argatroban sowie das HeparinoidDanaparoid für diese Indikation zugelassen.Auch die kürzlich für die Thromboembolieprophylaxenach elektiver Hüft- und Kniegelenkschirurgiezugelassenen direkten oralen ThrombininhibitorenDabigatran und Rivaroxabanscheinen für die postoperative Antikoagulationbei HIT II geeignet, besitzt hierfür aber keineZulassung. Für den intravenös verfügbaren,direkten Thrombininhibitor Bivalirudin besteht inden USA, Kanada und Neuseeland eine Zulassung,diese bezieht sich allerdings primär auf dieAntikoagulation während Herzkatheterintervention.Das Pentasaccharid Fondaparinux galt bislangals sichere therapeutische Option, da nicht voneiner Immunkomplexbildung mit PF 4 ausgegangenwurde. Neuere Daten zeigen, dass einegering ausgeprägte Antikörperbildung gegenPF 4/Heparin unter Fondaparinux nachweisbar ist[8]. Bei hoher Fondaparinux-Dosierung ließ sicheine Hemmung der Antikörperbindung an PF 4/Polysaccharid-Komplexe beobachten. Dies legtzumindest eine Interaktion von PF 4 und Fondaparinuxnahe [34]. Die klinische Wertigkeit dieserBefunde ist derzeit umstritten [41]. Die Autorenhalten aus eigener Erfahrung heraus eine prophylaktischeund therapeutische Antikoagulationvon HIT-II-Patienten mit Fondaparinux zumgegenwärtigen Zeitpunkt für sicher und effektiv.Die Thromboseprophylaxebei bekannter oder klinischauch nur vermuteter HIT IImuss mit einem Antikoagulanserfolgen, welches keineImmunkomplexe mit PF 4bildet und somit eine Plättchenaktivierungverhindert.Eine Übersicht über pharmakokinetische Datenund Dosierungen der einzelnen Substanzen, diepostoperativ zur Prophylaxe oder Therapie beiHIT II eingesetzt werden können, gibt Tabelle 1.Eine ausführliche Darstellung der genanntenSubstanzen mit Diskussion von praxisrelevantenCharakteristika kann der Literatur entnommenwerden [16, 30].Bei allen Patienten mit einer neu festgestelltenHIT II sollte eine weiterführende Bein- undBeckenvenendiagnostik durchgeführt werden,um okkulte Venenthrombosen zu identifizieren[32].Vascular Care 1/2009 Vol. 16 49

OriginalieCHRISTIAN VON HEYMANN, HELGE SCHÖNFELD, THOMAS VOLK, KLINIK FÜR ANÄSTHESIOLOGIE MIT SCHWERPUNKT OPERATIVE INTENSIVMEDIZIN,CHARITÉ – UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN, CAMPUS VIRCHOW-KLINIKUM UND CAMPUS CHARITÉ MITTETabelle 1: Pharmakokinetische Datenund DosierungenSubstanz Halbwertszeit PlasmaproteinbindungEliminationUltrafiltrierbarkeitDosierungCaveLepirudin0,8 – 1,7 Std.(Bolus),1,1 – 2,0 Std.(6 Std.-Infusion)gering ~90% renal ja Thrombosetherapie(nierengesunde Patienten):0,2 – 0,4 mg/kg KG Bolus i.v.,0,1 – 0,15 mg/kg KG/Std.Infusion;NiereninsuffizienzThromboseprophylaxe(nierengesundePatienten):2 x 15 – 25 mg s.c. je nachIndikationArgatroban 52 Minuten 54% primärhepatisch,geringfügigrenalgering0,5 – 2 µg/kg KG/min,bei Intensivpatienten:0,1 – 0,5 µg/kg KG/min(eig. Erfahrungen)LeberinsuffizienzBivalirudin 25 Minuten keine primärenzymatischeProteolyse,geringfügig renaljakeine Zulassungzur ThromboseprophylaxeNiereninsuffizienzDanaparoidAnti-Xa-Aktivität~25 Std.gering >50% renal nein 2 – 3 x 750 I.E. s.c.,200 – 600 I.E./Std. Infusionund in Abhängigkeit vonder IndikationNiereninsuffizienzFondaparinuxAnti-Xa-Aktivität~17 – 20 Std.95% renal 1 x 2,5 – 10 mg s.c.(nach Indikation)Niereninsuffizienz50 Vascular Care 1/2009 Vol. 16

Antikoagulation während HLMbei HIT-II-PatientenFür Patienten mit bekannter HIT II, bei denendie Indikation für eine Herzoperation unter Einschlussder HLM besteht, stellt sich die Frage,welche Antikoagulation während der extrakorporalenZirkulation sicher durchgeführt werdenkann. UFH stellt in diesem Setting aufgrund dereffektiven Hemmung des plasmatischen Gerinnungssystems,der einfachen bettseitigen Überwachungmit der „activated clotting time“ (ACT)sowie der Antagonisierbarkeit mit Protamin undder damit verbundenen guten Steuerbarkeit dasAntikoagulans der Wahl dar.Tabelle 2: Therapeutische Alternativenzur Antikoagulation während HLM bei HIT IILepirudin Bivalirudin Argatroban DanaparoidDosierung währendHLM0,25 mg/kg KG Bolus vorAnschluss an die HLMInfusion von 0,5 mg/minbis zum Ende der HLMBolus:0,75 mg/kg KGInfusion:1,75 mg/kg KGbis 15 Minuten vorHLM-Ende (ggf. Bolivon 0,1 – 0,5 mg/kg KGerforderlich)0,1 mg/kg KG Bolus vorAnschluss an die HLM,2 – 10 µg/kg KG/minalternativ:kein Bolus, sondernkontinuierliche Gabevon 2 µg/kg KG/minbis Zielwert erreicht ist(dieses Regime erfordertevtl. intermittierendeBoli)Bolus:125 I.E./kg KG;3 I.E./ml Priming-Flüssigkeit HLMInfusion:7 I.E./kg KG/Std.während HLM bis 45 Min.vor geplantem HLM-Ende(Bolus-Dosis: 1.250 I.E.)Monitoring/Zielwert ECT: 350 – 400 sec ACT: > 300 sec ACT: > 400 sec Anti-FXa-Aktivität:1,5 I.E./mlBesonderheiten/NebenwirkungenVerlängerung derHalbwertszeit bei Niereninsuffizienzenzymatischer Abbauvon Bivalirudin in„stehendem“ Blut,reduzierte enzymatischeProteolyse beiHypothermieHypotension nachBolusgabeVerlängerung derHalbwertszeit bei NiereninsuffizienzVascular Care 1/2009 Vol. 16 51

OriginalieCHRISTIAN VON HEYMANN, HELGE SCHÖNFELD, THOMAS VOLK, KLINIK FÜR ANÄSTHESIOLOGIE MIT SCHWERPUNKT OPERATIVE INTENSIVMEDIZIN,CHARITÉ – UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN, CAMPUS VIRCHOW-KLINIKUM UND CAMPUS CHARITÉ MITTESind HIT-II-Antikörper nachweisbar,muss bei einer Reexpositionmit Heparin voneiner akuten Immunreaktionausgegangen werden ...Für die Antikoagulation während HLM ist dasVorliegen von HIT-II-Antikörpern, also die Aktivierungdes Immunsystems, entscheidend:Akute HIT II (positiver Antikörpernachweis)Sind HIT-II-Antikörper nachweisbar, muss beieiner Reexposition mit Heparin von einer akutenImmunreaktion ausgegangen werden; dabeikann es zu einer Boosterung der Antikörperbildungkommen [17], es können sich intrakardialeThromben bilden oder ein Clotting der extrakorporalenZirkulation auftreten [14]. Bei Patientenmit positivem oder unbekanntem, aber wahrscheinlichpositivem Antikörperstatus sollte einealternative Antikoagulation ohne Heparin (Lepirudin,Bivalirudin oder Danaparoid) oder eineHeparingabe unter dem „Schutz“ einer vorherbegonnenen thrombozytenaggregationshemmendenTherapie mit GP-IIb/IIIa-Inhibitoren [15]oder Prostazyklin bzw. dem Prostaglandin-AnalogonIloprost [1, 4] erfolgen. Tabelle 2 fasst dieDosierungen von Lepirudin, Danaparoid undBivalirudin zur Antikoagulation bei HLM zusammen.Subakute HIT II (kein Antikörpernachweis)Patienten mit anamnestisch bekannter HIT II, diekeine Reexposition von Heparin erfahren haben,zeigen einen zeitabhängigen Abfall des Antikörpertitersund weisen in der Regel nach ca. 100Tagen keine Antikörper mehr auf [37]. Bei diesenPatienten besteht die Option einer Heparin-Reexposition,da B-Lymphozyten in der Regel dreibis fünf Tage für die Bildung klinisch relevanterAntikörpertiter benötigen [22, 23]. Die Patientenkönnen mit Heparin während HLM antikoaguliertwerden, sollten aber postoperativ aufgrunddes getriggerten Pathomechanismus einealternative Prophylaxe erhalten. Dieses Vorgehenist publiziert [22, 23] und wird als Behandlungsstandardfür Patienten mit anamnestischbekannter HIT II ohne zirkulierende Antikörper inden ACCP-Guidelines von 2004 empfohlen.Die Gabe von Heparin unter dem Schutz einerthrombozytenaggregationshemmenden Therapiemit Prostazyklin/Iloprost ist klinisch effektivund sicher [3, 4, 29, 44], auch wenn bislang fürdieses Behandlungsprotokoll nur wenige Datenpubliziert sind. Aufgrund der vasodilatierendenEigenschaften des Prostazyklins kommt es regelhaftnach Infusionsbeginn zu einer Hypotension,die eine Infusion von Vasopressoren zur Stabilisierungder Hämodynamik erfordert. Nach Antagonisierungder Heparinwirkung mit Protaminwird das Prostazyklin schrittweise reduziertund parallel dazu auch die Vasopressoren-Dosisgesenkt [30]. Zu beachten ist, dass die genanntenPräparate keine Zulassung für diese Indikationhaben.Die Reexposition von HIT-II-Patienten mit Heparinunter laufender Therapie mit einem GP IIb/IIIa-Inhibitor (sog. „platelet anesthesia“) ist ebenfallsals effektiv beschrieben worden [15]. Ähnlichwie bei der Therapie mit Prostazyklin/Iloprostmuss die postoperative Antikoagulation bei mitTirofiban/Heparin behandelten Patienten miteinem HIT-II-sicheren Antikoagulans erfolgen,um die Antikörperbildung und Plättchenaktivierungnicht zu unterhalten. Besondere Vorsichtist bei der Anwendung von Tirofiban bei niereninsuffizientenPatienten geboten, da Tirofibankumulieren und refraktäre Blutungen verursachenkann. Aufgrund von drei tödlich verlaufenenAnwendungen von Tirofiban zur Antikoagulationwährend HLM bei niereninsuffizientenHIT-II-Patienten, weist der Hersteller (MSD Sharp& Dohme, Haar, Deutschland) ausdrücklich daraufhin, dass Tirofiban für diese Indikation keineZulassung besitzt und daher nicht angewendetwerden sollte.Die Abbildungen 1 bis 3 geben eine Übersichtüber die Antikoagulation mit Prostazyklin,Iloprost und Tirofiban während extrakorporalerZirkulation bei HIT-II-Patienten.52 Vascular Care 1/2009 Vol. 16

Abbildung 1: Antikoagulation mit Prostazyklin währendHLM bei HIT II [4]Prostazyklin 5 ng/kg KG/minbeginnen, bis 30 ng/kg KG/minsteigern vor HeparingabeNach Protamin: Prostazyklinin 5 ng/kg KG/min-SchrittenreduzierenStart OP Sternotomie Beginn HLM Ende HLM Ende OPHeparin(300 – 400 I.E./kg KG)Protamin(1:1-Antagonisierung)Abbildung 2: Antikoagulation mit Iloprost währendHLM bei HIT II [3]Nach Anästhesieeinleitung:HIPA negativHIPA positivHeparin 100 – 300 I.E./kg KGund Fortführung der Iloprost-InfusionSchrittweise Erhöhungder Iloprost-Infusionum 6 ng/kg KG alle10 Min. und Wiederholendes HIPA bis HIPA negativBeenden der Iloprost-Infusion 20 Min. nachProtamin-GabeVascular Care 1/2009 Vol. 16 53

OriginalieAbbildung 3:Antikoagulation mit Tirofiban während HLM bei HIT II [15]10 Minuten vor Kanülierung der Aorta:Tirofiban-Bolus: 10 µg/kg KGBeginn Tirofiban-Infusion: 0,15 µg/kg KG/Std. nach Bolus5 Minuten nach Tirofiban-Bolus:Heparin 400 I.E./kg KGACT > 480 sec = Start HLMACT < 480 sec = erneuterBolus (z.B. 3.000 – 5.000 I.E.Heparin)ACT < 480 sec während HLM:Heparin-Bolus möglichACT > 480 sec = Start HLMStopp Tirofiban: 60 Minuten vor HLM-Ende54 Vascular Care 1/2009 Vol. 16

ZusammenfassungHerzchirurgische Patienten weisen eineim Vergleich zu anderen Patientengruppenhohe Inzidenz von HIT-II-Antikörpernund auch klinisch nachgewiesenen HIT-II-Erkrankungsfällen auf. Postoperativ erfordertbereits der dringende HIT-II-Verdachtdie Umstellung auf ein sicheres Antikoagulansund die Einleitung einer serologischenDiagnostik; sonografisch sind okkulte Bein–und Beckenvenenthrombosen abzuklären.Zur postoperativen Antikoagulation stehenunterschiedliche Substanzen zur Verfügung,von denen allerdings nicht alleeine Zulassung für die Behandlung vonPatienten mit HIT II besitzen.Für die Antikoagulation an der HLM beiPatienten mit bekannter HIT II ist nach denaktuellen Empfehlungen der Antikörperstatusentscheidend. Sind keine oder nurniedrige Antikörpertiter nachweisbar, kanneine einmalige Gabe von Heparin währendder Operation erfolgen. Befindet sich derPatient noch in einem akuten Stadium derHIT II mit positivem Antikörper- und Funktionstest(z.B. Plättchenaggregationstest,HIPA), ist eine alternative Antikoagulationmit Lepirudin, Danaparoid oder Bivalirudinzugelassen und klinisch indiziert.Alternativ kommt eine thrombozytenaggregationshemmendeTherapie mit Prostazyklinoder einem GP-IIb/IIIa-Inhibitor inFrage, nach dessen Aufsättigung die einmaligeGabe von Heparin erfolgen kann.Postoperativ muss in beiden Fällen eineHIT-II-sichere Antikoagulation erfolgen.Literatur[1] Addonizio VP Jr, Fisher CA, Kappa JR, Ellison N: Prevention ofheparin-induced thrombocytopenia during open heart surgery withiloprost (ZK36374). Surgery 102 (1987) 796–807[2] Amiral J, Bridey F, Wolf M, Boyer-Neumann C, Fressinaud E, VissacAM, Peynaud-Debayle E, Dreyfus M, Meyer D: Antibodies tomacromolecular platelet factor 4-heparin complexes in HIT: a studyof 44 cases. Thrombosis and Haemostasis 3 (1995) 21–28[3] Antoniou T, Kapetanakis EI, Theodoraki K, Rellia P, Thanopoulos A,Kotiou M, Zarkalis D, Alivizatos P: Cardiac surgery in patients withheparin-induced thrombocytopenia using preoperatively determineddosages of iloprost. Heart Surg Forum 5 (2002) 354–57[4] Aouifi A, Blanc P, Piriou V, Bastien OH, French P, Hanss M, Lehot JJ:Cardiac surgery with cardiopulmonary bypass in patients with typeII heparin-induced thrombocytopenia. Ann Thorac Surg. 71 (2001)678–83[5] Bauer TL, Arepally G, Konkle BA, Mestichelli B, Shapiro SS, CinesDB, Poncz M, McNulty S, Amiral J, Hauck WW, Edie RN, MannionJD: Preva-lence of heparin-associated antibodies without thrombosisin patients undergoing cardiopulmonary bypass surgery.Circulation. 95 (1997) 1242–46[6] Cines DB, Tomaski A, Tannenbaum S. Immune endothelial-cell injuryin heparin-associated thrombocytopenia. N Engl J Med 316 (1987)581–89[7] Claeys LG: Lethal heparin-associated pulmonary embolism – casereports. Angiology 53 (2002) 475–78[8] Greinacher A, Alban S, Omer-Adam MA, Weitschies W, WarkentinTE: Heparin-induced thrombocytopenia: A stoichiometry-basedmodel to explain the differing immunogenicities of unfractionatedheparin, low-molecular-weight heparin, and fondaparinux indifferent clinical settings. Thromb Res Feb 7 (2008) [Epub ahead ofprint])[9] Greinacher A, Farner B, Kroll H, Kohlmann T, Warkentin TE, EichlerP: Clinical features of heparin-induced thrombocytopenia includingrisk factors of thrombosis. A retrospective analysis of 408 patients.Thromb Haemost 94 (2005) 132–35[10] Greinacher A, Michels I, Kiefel V, Mueller-Eckhardt C: A rapid andsensitive test for diagnosing heparin-associated thrombocytopenia.Thrombosis and Haemostasis 66 (1991) 734–36[11] Greinacher A, Michels I, Mueller-Eckhardt C: Heparin-associatedthrombocytopenia: the antibody is not heparin specific. ThrombHaemost 67 (1992) 545–49[12] Greinacher A: Heparin-induced thrombocytopenia: Frequency andpathogenesis. Pathophysiol Haemost Thromb 35 (2006) 37–45Vascular Care 1/2009 Vol. 16 55

Originalie[13] Kelton JG, Smith JW, Warkentin TE, Hayward CP, Denomme GA,Horsewood P: Immunoglobulin G from patients with heparininducedthrombocytopenia binds to a complex of heparin andplatelet factor 4. Blood 83 (1994) 3232–39[14] Koster A, Crystal GJ, Kuppe H, Mertzlufft F: Acute heparin-inducedthrombocytopenia type II during cardiopulmonary bypass. J CardiothoracVasc Anesth. 14 (2000) 300–303[15] Koster A, Kukucka M, Bach F, Meyer O, Fischer T, Mertzlufft F, LoebeM, Hetzer R, Kuppe H: Anticoagulation during cardiopulmonarybypass in patients with heparin-induced thrombocytopenia type IIand renal impairment using heparin and the platelet glycoproteinIIb-IIIa antagonist tirofiban. Anesthesiology. 94 (2001) 245–51[16] Kozek-Langenecker S: Direkte Thrombininhibitoren. AnästhesistMarch 2 (2008) [epub ahead of print][17] Lubenow N, Kempf R: Heparin-induced thrombocytopenia: temporalpat-tern of thrombocytopenia in relation to initial use or reexposure.Chest 122 (2002) 37–42[18] Martel N, Lee J, Wells PS: Risk for heparin-induced thrombocytopeniawith unfractionated heparin and low-molecular-weight heparinthromboprophylaxis: a meta-analysis. Blood 106 (2005) 2710–15[19] Merz S, Fehr R, Gulke C: Sinus vein thrombosis. A rare complicationof heparin-induced thrombocytopenia type II. Anaesthesist.53 (2004) 551–54[20] Meyer O, Salama A, Pittet N, Schwind P: Rapid detection ofheparin-induced antibodies with particle gel immunoassay(ID-HPF4). Lancet 354 (1999) 1525–26[21] Newman PM, Chong B: Heparin-induced thrombocytopenia: newevidence for the dynamic binding of purified anti-PF4-heparinantibodies to platelets and the resultant platelet activation. Blood96 (2000) 182–87[22] Olinger GN, Hussey CV, Olive JA, Malik MI. Cardiopulmonary bypassfor patients with previously documented heparin-induced plateletaggregation. J Thorac Cardiovasc Surg 87 (1984) 673-77[23] Pötzsch B, Klövekorn WP, Madlener K: Use of heparin during cardiopulmonarybypass in patients with a history of heparin-inducedthrombocytopenia. N Engl J Med. 343 (2000) 515[24] Pouplard C, Iochmann S, Renard B, Herault O, Colombat P, AmiralJ, Gruel Y: Induction of monocyte tissue factor expression byantibodies to heparin-platelet factor 4 complexes developed inheparin-induced thrombocytopenia. Blood 97 (2001) 3300–302[25] Pouplard C, May MA, Regina S, Marchand M, Fusciardi J, Gruel Y:Changes in platelet count after cardiac surgery can effectively predictthe development of pathogenic heparin-dependent antibodies.Br J Haematol 128 (2005) 837–41[26] Selleng S, Lubenow N, Wollert HG, Müllejans B, Greinacher A:Emergency cardiopulmonary bypass in a bilaterally nephrectomizedpatient with a history of heparin-induced thrombocytopenia:successful reexposure to heparin. Ann Thorac Surg 71 (2001)1041–42[27] Selleng S, Selleng K, Wollert HG, Müllejans B, Lietz T, Warkentin TE,Greinacher A: Heparin-induced thrombocytopenia in patients requiringprolonged intensive care unit treatment after cardiopulmonarybypass. J Thromb Haemost 6 (2008) 428–35[28] Sheridan D, Carter C, Kelton JG: A diagnostic test for heparininducedthrombocytopenia. Blood 67 (1986) 27–30[29] von Heymann C, Hagemeyer E, Kastrup M, Ziemer S, Proquitté H,Konertz WF, Spies C: Heparin-induced thrombocytopenia type II inan infant with a congenital heart defect-anticoagulation duringcardiopulmonary bypass with epoprostenol sodium and heparin.Pediatr Crit Care Med 7 (2006) 383–85[30] von Heymann C, Vargas Hein O, Kastrup M, Morgera S, Ziemer S,Spies C: Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT II) in deroperativen Medizin – Therapeutische Optionen. Vascular Care 8(2005) 34–53[31] Walenga JM, Jeske WP, Prechel MM, Bakhos M: Newer insightson the mechanism of heparin-induced thrombocytopenia. SeminThromb Hemost. 30 (2004) 57–67[32] Wallis DE, Workman DL, Lewis BE: Failure of early heparin cessationas treatment for heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med 106(1999) 629–35[33] Warkentin TE, Chong BH, Greinacher A: Heparin-induced thrombocytope-nia:Towards consensus. Thromb Haemost 79 (1998) 1–7[34] Warkentin TE, Cook RJ, Marder VJ, Sheppard JA, Moore JC,Eriksson BI, Greinacher A, Kelton JG: Anti-platelet factor 4/heparinantibodies in orthopedic surgery patients receiving antithromboticprophylaxis with fondaparinux or enoxaparin. Blood 106 (2005)3791–96[35] Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CP, Johnston MA, Russett JI,Kelton JG: The pathogenesis of venous limb gangrene associatedwith heparin-induced thrombocytopenia. Ann Intern Med 127(1997) 804–12[36] Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia:recognition, treatment, and prevention: the Seventh ACCP Conferenceon Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 126(3Suppl) (2004) 311S–337S[37] Warkentin TE, Greinacher A: Heparin-induced Thrombocytopeniaand Cardiac Surgery. Ann Thorac Surg 76 (2003) 2121–31[38] Warkentin TE, Kelton JG: Delayed-onset heparin-induced thrombocytopeniaand thrombosis. Ann Intern Med. 135 (2001) 502–656 Vascular Care 1/2009 Vol. 16

[39] Warkentin TE, Kelton JG: Interaction of heparin with platelets, includingheparin-induced thrombocytopenia. In: Low-Molecular-WeightHeparins in Prophylaxis and Therapy of Thromboembolic Diseases.Bounameaux H, ed. Marcel Dekker, New York (1994) 75–127[40] Warkentin TE, Kelton JG: Temporal Aspects of Heparin-InducedThrombocytopenia. N Engl J Med 344 (2001) 1286–92[41] Warkentin TE, Maurer BT, Aster RH: Heparin-induced thrombocytopeniaassociated with fondaparinux. N Engl J Med 356 (2007)2653–55[42] Warkentin TE: An overview of the heparin-induced thrombocytopeniasyndrome. Semin Thromb Hemost. 30 (2004) 273–83[43] Warkentin TE: An overview of the heparin-induced thrombocytopeniasyndrome. Semin Thromb Hemost. 30 (2004) 273–83[44] Yamamoto K, Sakata R, Iguro Y, Ueno T, Ueno M, Ueno T:Intraoperative infusion of epoprostenol sodium for patients withheparin-induced thrombocytopenia undergoing cardiac surgery.Jpn J Thorac Cardiovasc Surg. 54 (2006) 348–50Priv.-Doz. Dr. med. Christian von Heymann,DEAAKlinik für Anästhesiologie mit Schwerpunktoperative IntensivmedizinCharité – Universitätsmedizin BerlinCampus Virchow-KlinikumAugustenburger Platz 113353 BerlinVascular Care 1/2009 Vol. 16 57