HerzSupplement - Pentalong von Actavis

Unterschiede in den freigesetzten NO-
Spezies erklären vielleicht die unterschiedlichen
expressionellen Wirkungen
von NTG und PETN
Eine mögliche Erklärung für die starken
Unterschiede der Effekte von NTG und
PETN auf die Genexpression könnte sein,
dass aus beiden Nitraten unterschiedliche
Vasodilatatoren freigesetzt werden. Es gibt
Publikationen, die zeigen, dass NTG in klinisch
relevanten Dosen (< 1 µM) gar kein
authentisches NO freisetzt. Weiterhin zeigen
diese Daten, dass die bei hohen suprapharmakologischen
Dosen von NTG messbare
NO-Freisetzung nicht mit der Relaxation
von Gefäßen korreliert [24, 25]. In allen
Publikationen, die eine NTG-abhängige
NO-Freisetzung beschreiben, werden hohe,
suprapharmakologische NTG-Konzentrationen
(>10 µM) verwendet (siehe [26]).
Dagegen ist aber klar gezeigt worden, dass
die NTG-vermittelte Vasodilatation von
der sGC abhängt [27]. Es gibt gute Belege,
dass NTG eine S-Nitros(yl)ierung von Proteinen
im Blut und Geweben induziert [28].
Somit könnte NTG entweder eine direkte
Bildung von S-Nitrothiolen oder die Entstehung
von einer bis jetzt nicht genauer
definierten Häm-NO-Spezies induzieren.
PETN scheint dagegen direkt authentische
NO freizusetzen [29]. Da NO (wie oben
dargestellt) die Aktivität/Expression verschiedener
TF und RNA-BP modifiziert,
könnte dies die Unterschiede in den gefundenen
Expressionsprofilen erklären.
Schlussfolgerungen
Die Daten der Expressionsstudie mithilfe der
DNA-Microarray-Technik legen den Schluss
nahe, dass eine NTG-Behandlung im Herzen
ein Netzwerk von TF aktiviert/induziert, das
kardiotoxische Prozesse begünstigt. Diese
Daten erklären vielleicht teilweise den Befund,
dass Langzeit-Behandlung mit NTG
mit einem erhöhten kardiovaskulären Todesfallrisiko
verbunden ist [30].
Eine PETN-Behandlung scheint dagegen
kein kardiotoxisches, sondern eher ein
kardioprotektives TF-Netzwerk zu aktivieren/induzieren.
Somit müsste die Prognose
von Patienten, die für längere Zeit mit
PETN behandelt werden, besser als im Fall
einer NTG-Behandlung sein. n
Summary
Nitric oxide (NO) has been described to
have multiple effects on gene expression.
Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel
NO regulates gene expression by modulating
the activity of transcription factors and
thereby the activity of the promoters of
NO-regulated genes. In addition, also posttranscriptional
effects of NO (mRNA-stability,
-translatability, -localization) and
also post-translational effects (Protein-stability,
-localization) have been described.
Organic nitrates like nitroglycerin (NTG)
and pentaerithrityl tetranitrate (PETN) are
used in the treatment of angina pectoris,
myocardial infarction, and congestive heart
failure. Organic nitrates are believed to be
donors for nitric oxide (NO) and their cardiovascular
effects are attributed to this
NO.
There are also reports showing effects of
organic nitrates (mostly NTG) on gene expression.
However, recent data show
marked differences in the effects of NTG
and PETN on expression of genes. For example,
in endothelial cells PETN but not
NTG enhances the expression of the antioxidative
protein heme oxygenase-I (HO-
1) or the heavy chain of ferritin (FeHc).
Analyses of the effects of NTG or PETN
on the total genomic expression profiles in
rat hearts indicate marked differences in
the expressional effects of these organic
nitrates. A close analysis of the expression
profiles induced by NTG or PETN indicate
that NTG-treatment results in the induction
of cardiotoxic gene expression networks
leading to an activation of mechanisms,
which result in pathologic changes in
cardiomyocytes. In contrast, PETN-treatment
seems to activate gene expression
networks, which result in cardioprotective
effects. These data may explain the described
adverse cardiovascular effect associated
with long-term NTG-treatment.
Keywords: Nitroglycerin (NTG) – pentaerithrityl
tetranitrate (PETN) – gene expression
– genomic expression profiles –
DNA microarrays – cardiotoxicity
Literatur
1. Morse RH. Transcription factor access to promoter
elements. J Cell Biochem 2007;102(3):560–570
2.. Halbeisen RE et al. Post-transcriptional gene regulation:
from genome-wide studies to principles. Cell
Mol Life Sci 2008;65(5):798–813
3. Pfeilschifter J. Beck K.F. Nitric Oxide and Gene Expression
in Nitric Oxide, Cell Signaling, and Gene Expression,
Cadenas E., et al., Editors. 2005, Taylor and Francis
group: Boca Raton, FL, USA:327–348.
Organische Nitrate
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