HerzSupplement - Pentalong von Actavis

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Herz Supplement Cardiovascular Diseases 1 Institut für Pharmakologie, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg- Univer-sität, Mainz, Deutschland 2 II. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität, Mainz, Deutschland 56 Regulation der Genexpression durch organische Nitrate Andrea Pautz 1 , Peter Rauschkolb 1 , Julia Art 1 , Cornelia Voss 1 , Susanne Karbach 1 , Philip Wenzel 2 , Matthias Oelze 2 , Ulrich Förstermann 1 , Andreas Daiber 2 , Hartmut Kleinert 1 Zusammenfassung: Stickstoffmonoxid (NO) hat weitreichende Effekte auf die Genexpression. Dabei werden Wirkungen auf die Aktivität von Genpromotoren (Transkription) sowie die Stabilität und Translatierbarkeit von mRNAs und die Stabilität von Proteinen (posttranskriptionelle Effekte) beschrieben. Auch die Induktion/Änderung posttranslationaler Modifikationen von Proteinen durch NO ist bekannt. Seit mehr als 100 Jahren werden organische Nitrate (wie Nitroglycerin, NTG und Pentaerithrityltetranitrat, PETN) als Therapeutika zur Behandlung der Angina pectoris, des Herzinfarkts und der Herzinsuffizienz eingesetzt. Organische Nitrate werden als (indirekte) Donoren für NO angesehen und ihre kardiovaskulären Effekte werden der NO-Freisetzung zugeschrieben. Es gibt nur wenig Berichte der expressionellen Effekte von organischen Nitraten, wobei zumeist die Wirkungen von NTG analysiert wurden. Neuere Daten zeigen, dass unterschiedliche Nitrate (wie z.B. NTG oder PETN) unterschiedliche Wirkungen auf die Genexpression haben können. So erhöht PETN z.B. die Expression Ebene der Regulation der Genexpression Alle Informationen, die zur Ausbildung und Aufrechterhaltung eines Organismus notwendig sind, finden sich in der DNA (in den Genen), die bei tierischen Zellen im Zellkern zu finden ist (Ausnahme mitochondriale DNA). Die Regulation der Expression der Gene bestimmt daher das Aussehen und die Fähigkeiten jeder einzelnen Zelle und mithin des Gesamtorganismus. Dabei kann die Genexpression auf verschiedenen Ebenen reguliert werden (Abb. 1). Ein wichtiger Schritt ist die Regulation der Aktivität der DNA-Abschnitte, die als Promotoren über die Transkription der nachfolgenden Gensequenzen entscheiden. der antioxidativ wirkenden Hämoxygenase I (HO-1) oder der schweren Kette des Ferritins (FeHc) in Endothelzellen, während NTG dies nicht vermag. Unsere Analysen der durch NTG bzw. PETN bewirkten Veränderungen der totalgenomischen Expressionsprofile im Rattenherz zeigen deutliche Unterschiede der Effekte, die durch diese beiden Nitrate induziert werden. Eine genaue Auswertung dieser Genexpressionsprofile legt nahe, dass eine NTG-Behandlung die Induktion kardiotoxischer Expressionsnetzwerke bedingt, die zur Aktivierung pathophysiologischer Prozesse führen. Dagegen scheint eine PETN-Behandlung Expressionsnetzwerke zu induzieren, die eine kardioprotektive Funktion haben. Diese Daten erklären vielleicht teilweise den Befund, dass Langzeit-Behandlung mit NTG anscheinend mit einem erhöhten kardiovaskulären Todesfallrisiko verbunden ist. Schlüsselwörter: Nitroglyzerin (NTG) – Pentaerithrityltetranitrat (PETN) – Genexpression – totalgenomische Expressionsprofile – Microarray-Technik – Kardiotoxizität Dabei hat neben dem Verpackungsgrad der DNA (Histonmodifikationen etc.) auch die An- bzw. Abwesenheit von Transkriptionsfaktoren (TF), die an diese Promotorsequenzen binden, eine zentrale Bedeutung [1]. Die Transkription ergibt dann eine Vorläufer-RNA (hnRNA), die durch komplexe und z.T. stark regulierte Reifungsschritte (Capping, Splicing, Polyadenylierung) eine reife Boten-RNA (mRNA) ergibt. Dabei wird die hnRNA in Protein/ RNA-Komplexe verpackt, die für die Prozessierungsschritte eine wichtige Rolle spielen. Schon im Zellkern kann auch die Stabilität der mRNA reguliert werden. Die reife mRNA muss nun in das Zytoplasma Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel
der Zellen exportiert werden. Auch die Lokalisation von mRNAs (Kern/Zytoplasma) kann die Expression der kodierten Proteine beeinflussen. Im Zytoplasma kann nun die Stabilität sowie die Translatierbarkeit der mRNA eine Regulation unterliegen, wobei an spezifische RNA-Sequenzen binden RNA-bindende Proteine (RNA-BP) eine zentrale Rolle spielen [2]. Diese posttranskriptionellen Prozesse spielen z.B. bei der Regulation der Expression vieler immunmodulatorischer Proteine eine sehr wichtige Rolle. Die entstehenden Proteine unterliegen hinsichtlich ihrer Stabilität und Lokalisation in der Zelle auch vielfachen Kontrollmechanismen. Regulation der Genexpression durch Stickstoffmonoxid (NO) In der Literatur finden sich viele Beispiele für eine Modulation der Genexpression durch NO [3, 4] (Abb. 2). Dabei sind sowohl transkriptionelle wie posttranskriptionelle NO-abhängige Mechanismen beschrieben worden. Einmal kann NO über dieAktivierung der löslichen Guanylatcyclase (sGC) die Menge an zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) erhöhen und damit über die Aktivierung der cGMP-abhängigen Proteinkinasen (PKGs) in die Regulation der Genexpression eingreifen. Die PKGs können dann posttranslationale Modifizierungen von für die Regulation der Expression wichtigen Proteinen wie TF oder an die RNA-BP induzieren. Es wurden aber auch cGMP-unabhängige Effekte von NO auf die Genexpression beschrieben. Hier führt NO direkt zu einer posttranslationalen Modifizierung der TF und RNA- BP, wobei Nitrierungen und S-Nitrosylierungen dieser Proteine beschrieben wurden. Die transkriptionelle Regulation NOregulierter Gene beruht einmal auf der cGMP-mediierten Modulation der Aktivität von TF wie z.B. CREB (cAMP-response element binding protein) oder NFAT (nuclear factor of activated T cells) [5]. Zum anderen kann NO auch cGMP-unabhängig die Aktivität verschiedener TF wie NF-πB (nuclear factor-πB), AP-1 (activating protein 1), NRF2 (NF-E2-related factor 2) oder Egr-1 (early growth response 1) [6] beeinflussen. Neben der Regulation der Promotoraktivität sind aber auch posttranskriptionelle Mechanismen für die NO-modulierte Genexpression von ent- Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel Transkriptionsfaktoren Promotor Nukleus Zytoplasma hnRNA Cap Genomische DNA I 1 I 2 I 3 I 4 Translation (Initiation, Elongation) Capping, poly A Protein RNA Splicing scheidender Bedeutung [3]. So reguliert NO die Gen-Expression (zumindest teilweise) auf der Ebene der mRNA-Stabilität wie z.B. die Expression der Matrixmetalloproteinase 9 (MMP9 [7]) oder der Hämoxygenase-1 (HO-1 [8]). Daneben wurde auch eine NO-abhängige Regulation der Translation beschrieben wie z.B. bei der Translation der mRNA für die schwere Kette des Ferritins (FeHc [9]). Diese Regu- E 1 E 2 E 3 E 4 E 5 RNA Export mRNA AAAAA Translation RNA Initiation, Elongation bindende Proteine Ubiquitinligasen Proteasom Organische Nitrate poly A AAAAA Degradation Degradation Degradation Abb. 1: Ebene der Regulation der Genexpression bei Eukaryoten. Dargestellt sind die verschiedenen Ebenen, auf denen die Genexpression in eukaryoten Zellen reguliert werden kann. Enzyme sGC Mitochondriale Funktion mRNA-Stabilität HO1 MMP9 TfR NF-κB AP1 Zinkfinger-TF NO Transkription Translation FeHc NRF2 Membranproteine Transporter, Kanäle Hemmung Aktivierung Abb. 2: Regulation der Genexpression durch NO. NO kann über die Aktivierung der sGC und damit folgend durch Erhöhung der cGMP-Konzentration oder direkt durch Wechselwirkungen mit vielfältigen Proteinen (Enzyme, Kanäle, Transporter, Transkriptionsfaktoren, RNA bindende Proteine) verschiedene zelluläre Prozesse wie auch die Genexpression beeinflussen. 57
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