HerzSupplement - Pentalong von Actavis
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Herz Supplement<br />
Cardiovascular Diseases<br />
1 Institut für Pharmakologie,<br />
Universitätsmedizin der<br />
Johannes Gutenberg-<br />
Univer-sität, Mainz,<br />
Deutschland<br />
2 II. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin<br />
der Johannes<br />
Gutenberg-Universität, Mainz,<br />
Deutschland<br />
56<br />
Regulation der Genexpression<br />
durch organische Nitrate<br />
Andrea Pautz 1 , Peter Rauschkolb 1 , Julia Art 1 , Cornelia Voss 1 , Susanne Karbach 1 ,<br />
Philip Wenzel 2 , Matthias Oelze 2 , Ulrich Förstermann 1 , Andreas Daiber 2 , Hartmut Kleinert 1<br />
Zusammenfassung: Stickstoffmonoxid<br />
(NO) hat weitreichende Effekte auf die<br />
Genexpression. Dabei werden Wirkungen<br />
auf die Aktivität <strong>von</strong> Genpromotoren<br />
(Transkription) sowie die Stabilität und<br />
Translatierbarkeit <strong>von</strong> mRNAs und die<br />
Stabilität <strong>von</strong> Proteinen (posttranskriptionelle<br />
Effekte) beschrieben. Auch die Induktion/Änderung<br />
posttranslationaler Modifikationen<br />
<strong>von</strong> Proteinen durch NO ist<br />
bekannt.<br />
Seit mehr als 100 Jahren werden organische<br />
Nitrate (wie Nitroglycerin, NTG und Pentaerithrityltetranitrat,<br />
PETN) als Therapeutika<br />
zur Behandlung der Angina pectoris, des<br />
Herzinfarkts und der Herzinsuffizienz eingesetzt.<br />
Organische Nitrate werden als (indirekte)<br />
Donoren für NO angesehen und<br />
ihre kardiovaskulären Effekte werden der<br />
NO-Freisetzung zugeschrieben.<br />
Es gibt nur wenig Berichte der expressionellen<br />
Effekte <strong>von</strong> organischen Nitraten,<br />
wobei zumeist die Wirkungen <strong>von</strong> NTG<br />
analysiert wurden. Neuere Daten zeigen,<br />
dass unterschiedliche Nitrate (wie z.B.<br />
NTG oder PETN) unterschiedliche Wirkungen<br />
auf die Genexpression haben können.<br />
So erhöht PETN z.B. die Expression<br />
Ebene der Regulation der Genexpression<br />
Alle Informationen, die zur Ausbildung<br />
und Aufrechterhaltung eines Organismus<br />
notwendig sind, finden sich in der DNA (in<br />
den Genen), die bei tierischen Zellen im<br />
Zellkern zu finden ist (Ausnahme mitochondriale<br />
DNA). Die Regulation der Expression<br />
der Gene bestimmt daher das Aussehen<br />
und die Fähigkeiten jeder einzelnen<br />
Zelle und mithin des Gesamtorganismus.<br />
Dabei kann die Genexpression auf verschiedenen<br />
Ebenen reguliert werden (Abb.<br />
1). Ein wichtiger Schritt ist die Regulation<br />
der Aktivität der DNA-Abschnitte, die als<br />
Promotoren über die Transkription der<br />
nachfolgenden Gensequenzen entscheiden.<br />
der antioxidativ wirkenden Hämoxygenase<br />
I (HO-1) oder der schweren Kette des Ferritins<br />
(FeHc) in Endothelzellen, während<br />
NTG dies nicht vermag.<br />
Unsere Analysen der durch NTG bzw.<br />
PETN bewirkten Veränderungen der totalgenomischen<br />
Expressionsprofile im Rattenherz<br />
zeigen deutliche Unterschiede der<br />
Effekte, die durch diese beiden Nitrate induziert<br />
werden. Eine genaue Auswertung<br />
dieser Genexpressionsprofile legt nahe,<br />
dass eine NTG-Behandlung die Induktion<br />
kardiotoxischer Expressionsnetzwerke bedingt,<br />
die zur Aktivierung pathophysiologischer<br />
Prozesse führen. Dagegen scheint<br />
eine PETN-Behandlung Expressionsnetzwerke<br />
zu induzieren, die eine kardioprotektive<br />
Funktion haben.<br />
Diese Daten erklären vielleicht teilweise<br />
den Befund, dass Langzeit-Behandlung mit<br />
NTG anscheinend mit einem erhöhten kardiovaskulären<br />
Todesfallrisiko verbunden<br />
ist.<br />
Schlüsselwörter: Nitroglyzerin (NTG) –<br />
Pentaerithrityltetranitrat (PETN) – Genexpression<br />
– totalgenomische Expressionsprofile<br />
– Microarray-Technik – Kardiotoxizität<br />
Dabei hat neben dem Verpackungsgrad der<br />
DNA (Histonmodifikationen etc.) auch die<br />
An- bzw. Abwesenheit <strong>von</strong> Transkriptionsfaktoren<br />
(TF), die an diese Promotorsequenzen<br />
binden, eine zentrale Bedeutung<br />
[1]. Die Transkription ergibt dann eine<br />
Vorläufer-RNA (hnRNA), die durch komplexe<br />
und z.T. stark regulierte Reifungsschritte<br />
(Capping, Splicing, Polyadenylierung)<br />
eine reife Boten-RNA (mRNA) ergibt.<br />
Dabei wird die hnRNA in Protein/<br />
RNA-Komplexe verpackt, die für die Prozessierungsschritte<br />
eine wichtige Rolle<br />
spielen. Schon im Zellkern kann auch die<br />
Stabilität der mRNA reguliert werden. Die<br />
reife mRNA muss nun in das Zytoplasma<br />
Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel