HerzSupplement - Pentalong von Actavis

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Herz Supplement Cardiovascular Diseases tischen Erfahrungen und Vorteile einer Freisetzung von Stickstoffmonoxid zunutze zu machen. Mit dem 2-Aminoethylnitrat wurde ein Mononitrat vorgestellt, das ähnlich potent wie Nitroglyzerin ist, aber dessen negativen Nebeneffekt wie die Induktion des oxidativen Stresses und der Nitrattoleranz nicht teilt (Roegler und Lehmann, Jena). Diese Substanz stellt eine Substruktur des Nitratteils im Nicorandil dar. Dagegen wurde ein niedrig potentes Trinitrat (Triethylamintrinitrat) synthetisiert, das eine vergleichbare Potenz wie ISDN aufweist, aber durch die ALDH-2 bioaktiviert wird sowie oxidativen Stress und Toleranz induziert. Diese Daten haben gezeigt, dass die bisherigen Kriterien für eine ALDH-2-abhängige Bioaktivierung nochmals überdacht werden müssen. Nachdem mit PETN bereits ein toleranzfreier Nitrovasodilatator in klinischer Verwendung ist, stellt sich andererseits die Frage, ob die Entwicklung von neuartigen organischen Nitraten noch attraktiv und sinnvoll ist. Zukünftige Studien werden zeigen, ob es klinisch-pharmakologische Gründe für die Neueinführung derartiger Substanzen gibt. ALDH- – valider Marker für die Nitrattoleranz ... Die antioxidativen Eigenschaften von PETN wurden in der Vergangenheit durch eine Vielzahl von Zellkulturen und tierexperimentellen Studien untermauert. Daneben zeigen mehrere klinische Probandenstudien mit kleinem Kollektiv, dass PETN keine Toleranz induziert und die Spiegel der reaktiven Sauerstoffspezies nicht erhöht (meist gemessen anhand der Marker für oxidativen Stress wie Malondialdehyd oder Isoprostane). Eine erste modernen Maßstäben entsprechende klinische Studie (die PENTA- Studie unter der Leitung von Ascan Warnholtz, Mainz) zeigte, dass die chronische PETN-Therapie bei KHK- Patienten keine Verschlechterung der Endothelfunktion bewirkte und sogar die antiischämische Wirksamkeit von Nitroglyzerin verbesserte. Aktuell konnte in einer Human-Studie mit einem kleinen Kollektiv Freiwilliger erstmals gezeigt werden, dass die ALDH-2- Aktivität in weißen Blutzellen ein valider Marker für die Nitrattoleranz ist und PETN im Gegensatz zu Nitroglyzerin nach einmaliger oraler Gabe keine akute Nitrattoleranz (Tachyphylaxie) induziert und die ALDH-2- Aktivität intakt lässt (Wenzel und Daiber, Mainz). ... und zu erwartende ischämische Schäden nach Myokardinfarkt Aktuelle Studien an der isolierten, rekombinanten humanen ALDH-2 unterstützen diese In-vivo-Beobachtungen und deuten auf verschiedene Bioaktivierungsmechanismen für Nitroglyzerin und PETN am Enzym hin (Daiber und Kleinert, Mainz). So bewirkte Nitroglyzerin eine signifikante Inhibition der ALDH-2, wohingegen diese in Anwesenheit von PETN deutlich geringer ausfiel. Diese Befunde könnten vor dem Hintergrund einer letztes Jahr in Science erschienenen Arbeit von besonderem Interesse sein: Dort wurde gezeigt, dass die ALDH- 2-Aktivität direkt mit den ischämischen Schäden (Infarkt-Fläche) in einem experimentellen Infarkt-Modell korreliert. Die Hemmung der ALDH-2-Aktivität durch Nitroglyzerin führte zu einer Zunahme der Infarkt-Fläche. Dementsprechend sollte PETN im Gegensatz zu Nitroglyzerin nicht zu einer Prognoseverschlechterung führen. Nachdem in einer früheren Studie gezeigt wurde, dass die Toleranz durch Induktion der Hämoxygenase-1 aufgehoben werden kann, stellte sich die Frage, ob die PETN-abhängige Induktion der Hämoxygenase-1 auch die vaskuläre Pathogenese der arteriellen Hypertonie bzw. des Diabetes mellitus (Typ 1) positiv beeinflussen kann. Wie die Daten einer gerade abgeschlossenen Studie eindrucksvoll belegten, führt die chronische PETN Therapie im Tiermodell der arteriellen Hypertonie zu einer Verbesserung der Endothelfunktion, zu einer Absenkung des oxidativen Stresses und einer positiven Beeinflussung der Funktionalität der NO-Synthase (Oelze und Daiber, Mainz). Dieser Befund ist von besonders großem Interesse, da er erstmalig zeigt, dass ein organisches Nitrat den prognostisch-bedeutsamen Parameter „Endothelfunktion“ positiv beeinflusst. In einer Folgestudie wurden diese Parameter ebenfalls in einem tierexperimentellen Modell des Diabetes mellitus (Typ 1) verbessert. Da Diabetiker zur Hochrisikogruppe bzgl. kardiovaskulärer Ereignisse gehören, wäre die antiischämische Therapie mittels PETN sicher wünschenswert und hilfreich – vor allem wenn diese PETN-Therapie zusätzlich zu anderen kardiovaskulär wirksamen Medikamenten eine Verbesserung der Prognose bewirken würde. Auf diesem Hintergrund und unter Berücksichtigung der vielseitigen antioxidativen Eigenschaften von PETN wurde dessen Anwendbarkeit bei der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) diskutiert (Daiber, Mainz). Experimentelle Befunde lassen vermuten, dass die Komplikationen der PAH sehr gut auf eine Induktion der Hämoxygenase-1 ansprechen. Nachdem die PETN Therapie eine vermehrte Expression der Hämoxygenase-1 bewirkt, erscheint dieser Ansatz für die Therapie der PAH sehr attraktiv. Neues Verfahren zur Messung des nitratinduzierten oxidativen Stresses Basierend auf den Daten einer pharmakologischen Doktorarbeit konnte ein neues HPLC-basiertes Verfahren vorgestellt werden, um nitratinduzierten oxidativen Stress zu messen (Bauer und Rösen, Köln). Dihydrorhodamin (DHR) wurde als Fluoreszenzfarbstoff für die nitratinduzierte Bildung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies in Endothelzellen validiert und speziell für die Verwendung in Mitochondrien getestet. Es konnte gezeigt werden, dass das Oxidationsprodukt von DHR, Rhodamin (Rh), nicht wie bisher postuliert als geladenes Molekül in den Mitochondrien bleibt, sondern dass Rh sowohl durch die mitochondriale Permeabilitäts-Transitions-Pore (mPTP), als auch durch den Transporter p-Glycoprotein aus der mitochondrialen Matrix ins Zytosol gelangen kann. Wenn diese Transportwege durch Cyclospo- Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel
in A gehemmt wurden, dann fand kein Efflux des oxidierten Rh mehr statt und das oxidative Stresssignal nach Nitroglyzerin-Behandlung blieb stabil in den Mitochondrien. Für PETN wurde eine deutlich geringere mitochondriale reaktive Speziesbildung in den Mitochondrien beobachtet und für Isosorbiddinitrat (ISDN) wurde hauptsächlich zytosolisches Rh detektiert, ein Hinweis, dass ISDN-induzierter oxidativer Stress nicht mitochondrial lokalisiert ist. Nitratauswahl beeinflusst Expression kardioprotektiver Gene Das positive Wirkprofil von PETN wird durch seine genregulatorischen Eigenschaften unterstrichen, die weit über die Induktion der Hämoxygenase und des Ferritins hinausgehen. Einen interessanten Ansatz stellt die Analyse der totalgenomischen RNA mittels Microarrays dar (Kleinert und Pautz, Mainz). Eine erste Auswertung der Genexpressionsprofile zeigt, dass die Nitroglyzerin-Behandlung in der Erhöhung der Expression von Genen resultiert, die als Marker für kardiotoxische Prozesse angesehen werden. Weiterhin verringert die Nitroglyzerin- Behandlung die Expression von Genen, die als kardioprotektiv beschrieben wurden, wohingegen die PETN- Behandlung die Expression als kardioprotektiv beschriebener Gene erhöht. In einer Folgestudie in Endothelzellen konnte ein tiefer Einblick in die Mechanismen der Genregulation durch diese Nitrate gewonnen und erste Transkriptionsfaktoren identifiziert werden, die am differenziellen Genexpressionsprofil ursächlich beteiligt sind (Kleinert und Pautz, Mainz). Translation in die Klinik Es ist nun von großer Bedeutung, diese Befunde aus überwiegend zellbiologischen bzw. tierexperimentellen Untersuchungen in klinischen Studien zu verifizieren, um dann die durchweg positiven Beobachtungen für PETN in den klinischen Alltag zu translatieren. Die Weichen hierfür sind gestellt und die Vorbereitungen für die CAESAR und CLEOPATRA Studie laufen. Im Rahmen der randomisierten, kontrol- Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel lierten CAESAR-Studie („ClinicAl Efficacy Study of Pentalong ® for PulmonAry Hypertension in HeaRt Failure“ wird die Wirksamkeit und Sicherheit von PETN bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und pulmonal venöser Hypertonie untersucht, der bei Weitem häufigsten Form von Lungenhochdruck. An der Phase-II- Studie CAESAR werden sich voraussichtlich 15 Universitätskliniken unter der Leitung von Erland Erdmann, Köln, beteiligen. Die CLEOPATRA- Studie („Clinical Efficacy Of Pentalong ® in stable Angina patients after Twelve weeks of Routine Administration“) soll den geänderten Anforderungen zum Nachweis der Wirksamkeit Rechnung tragen. Insbesondere wird heute von den Arzneimittelbehörden ein Nachweis für eine Besserung der Belastbarkeit und Lebensqualität des Patienten gefordert. Bei CLEOPATRA handelt es sich um eine multinationale, randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Phase-III-Studie, bei der 778 Patienten mit stabiler Angina pectoris eingeschlossen werden sollen. Mainz und Jena, im Dezember 2009 A. Daiber und J. Lehmann Vorwort
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der Zellen exportiert werden. Auch
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A B NRF2 HuR-abhängige Stabilisier
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a Relative Luciferaseaktivität [%
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die nach Literaturangaben (siehe [1
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Unterschiede in den freigesetzten N
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