HerzSupplement - Pentalong von Actavis
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Herz Supplement Cardiovascular Diseases Relaxation [%] 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 MCT-Kontrolle MCT, 2 Wochen MCT, 4 Wochen MCT, 6 Wochen – 9 – 8 – 7 log (ACh) [M] – 6 den Suchworten „monocrotaline“ und „pulmonary hypertension“ findet man über 660 Treffer in PubMed. 4. Pulmonale Hypertonie und PETN Die Rationale für die Therapie der PAH mit PETN liegt klar auf der Hand. Aufgrund des guten Ansprechens der PAHBegleiterscheinungen auf eine vermehrte HO 1Induktion [21–23] erscheint eine Therapie mit PETN sehr vielversprechend. Für PETN wurde wiederholt gezeigt, dass dieses Nitrat die HO1 und das Ferritin sowohl in Zellkultur als auch in Ratten unter chronischer Behandlung hochreguliert [8, 9, 18, 19, 27]. Daneben besitzt PETN die bereits oben beschriebenen potenten antioxidativen Eigenschaften, die höchstwahrscheinlich der endothelialen Dysfunktion und dem oxidativen Stress in der PAH entgegenwirken würden. Basierend auf diesen Überlegungen erscheint der Therapieansatz der PAH mit PETN naheliegend. n Summary Previous cell culturebased, animal experimental or clinical studies have demonstrated that pentaerithrityl tetranitrate (PETN) is different from other organic nitrates in many aspects: PETN is devoid of tolerance development under chronic therapy and is characterized by its pleiotropic antioxidant properties. We here discussed whether the pulmonary arterial hypertension (PAH) could be another indication for PETN therapy. Especially the highly reliable responsiveness of the PAH to the induction of the intrinsic antioxidant enzymatic system, the heme oxygenase1 (HO1), argues for a successful therapy of the PAH by PETN. It was assumed that an appreciable part of the protective effects of PETN is based on the induction of HO1 and ferritin. Moreover, PETN normalized endothelial dysfunction and vascular oxidative stress in several animal models of cardiovascular disease (e.g. Diabetes, arterial hypertension), also pointing to an effective treatment of PAH by PETN. PAH is also characterized by dysfunctional pulmonary vessels and increased pulmonary oxidative stress. Based on these considerations, the therapy of PAH with PETN looks very promising and represents a straightforward concept. Keywords: organic nitrates – pentaerithrityl tetranitrate – monocrotaline – pulmonary arterial hypertension – oxidative stress – vascular function Danksagung Wir danken der Johannes GutenbergUniversität für die finanzielle Unterstützung durch MAIFOR und Förderfonds Beihilfen (A.D.) und der Actavis Deutschland GmbH für die fortwährende Unterstützung. 48 Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel 3-Nitrotyrosin-Gehalt [%] 200 150 100 50 0 Kontrolle MCT Abb. 3: Die Manifestation der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) wurde anhand der endothelabhängigen (ACh-induzierten) Relaxation isolierter Pulmonalarterien nach einer zwei-, vier- und sechswöchigen Behandlung mit Monocrotalin (MCT) gemessen (links). Die Manifestation des MCTinduzierten oxidativen Stresses wurde anhand der Protein-Tyrosinnitrierung in Pulmonalarterien nach vierwöchiger Behandlung erfasst (rechts). Nach Oelze und Daiber, nicht publizierte Daten
Literatur 1. Schwemmer M, Bassenge E. New approaches to overcome tolerance to nitrates. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:159–173 2. Zeiher AM, Dabrowski M, Lehmacher W. Das Langzeitnitrat PETN (Pentalong® 80) ist ISDN-SR nicht unterlegen und zeigt therapeutische Vorteile in der Langzeitbehandlung der stabilen Angina pectoris. Z. Kardiol 2004;93 (suppl. 5):112 3. Mullenheim J, Muller S, Laber U, Thamer V, Meyer W, Bassenge E, Fink B, Kojda G. The effect of high-dose pentaerythritol tetranitrate on the development of nitrate tolerance in rabbits. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2001;364:269–275 4. Keimer R, Stutzer FK,Tsikas D,Troost R, Gutzki FM, Frolich JC. Lack of oxidative stress during sustained therapy with isosorbide dinitrate and pentaerythrityl tetranitrate in healthy humans: a randomized, double-blind crossover study. J Cardiovasc Pharmacol 2003;41:284–292. 5. Fink B, Bassenge E. Unexpected, tolerance-devoid vasomotor and platelet actions of pentaerythrityl tetranitrate. J Cardiovasc Pharmacol 1997;30:831–836 6. Jurt U, Gori T, Ravandi A, Babaei S, Zeman P, Parker JD. Differential effects of pentaerythritol tetranitrate and nitroglycerin on the development of tolerance and evidence of lipid peroxidation: a human in vivo study. J Am Coll Cardiol 2001;38:854–859 7. Munzel T, Daiber A, Mulsch A. Explaining the phenomenon of nitrate tolerance. Circ Res 2005;97:618–628 8. Oberle S, Abate A, Grosser N, Hemmerle A. Vreman HJ, Dennery PA, Schneider HT, Stalleicken D, Schroder H. Endothelial protection by pentaerithrityl trinitrate: bilirubin and carbon monoxide as possible mediators. Exp Biol Med (Maywood) 2003;228:529–534 9. Oberle S, Schwartz P, Abate A, Schroder H. The antioxidant defense protein ferritin is a novel and specific target for pentaerithrityl tetranitrate in endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1999;261:28–34 10. Hacker A, Muller S, Meyer W, Kojda G. 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Daiber A, Oelze M, Sulyok S, Coldewey M, Schulz E, Treiber N, Hink U, Mulsch A, Scharffetter-Kochanek K, Munzel T. Heterozygous deficiency of manganese superoxide dismutase in mice (Mn-SOD+/-): A novel approach to assess the role of oxidative stress for the development of nitrate tolerance. Mol Pharmacol 2005;68:579-588; 2005. 15. Daiber A, Oelze M, Coldewey M, Kaiser K, Huth C, Schildknecht S, Bachschmid M, Nazirisadeh Y, Ullrich V, Mulsch A, Munzel T, Tsilimingas N. Hydralazine is a powerful inhibitor of peroxynitrite formation as a possible explanation for its beneficial effects on prognosis in patients with congestive heart failure. Biochem Biophys Res Commun 2005;338:1865–1874 16. Wenzel P, Hink U, Oelze M, Seeling A, Isse T, Bruns K, Steinhoff L, Brandt M, Kleschyov AL, Schulz E, Lange K, Weiner H, Lehmann J, Lackner KJ, Kawamoto T, Munzel T, Daiber A. Number of nitrate groups determines reactivity and potency of organic nitrates: a proof of Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel concept study in ALDH-2-/- mice. Brit J Pharmacol 2007;150:526–533 17. Koenig A, Lange K, Konter J, Daiber A, Stalleicken D, Glusa E, Lehmann J. Potency and in vitro tolerance of organic nitrates: partially denitrated metabolites contribute to the tolerance-devoid activity of pentaerythrityl tetranitrate. J Cardiovasc Pharmacol 2007;50:68–74 18 Wenzel P, Oelze M, Coldewey M, Hortmann M, Seeling A, Hink U, Mollnau H, Stalleicken D, Weiner H, Lehmann J, Li H, Forstermann U, Munzel T, Daiber A. Heme oxygenase-1: a novel key player in the development of tolerance in response to organic nitrates. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1729–1735 19. Mollnau H, Wenzel P, Oelze M, Treiber N, Pautz A, Schulz E, Schuhmacher S, Reifenberg K, Stalleicken D, Scharffetter-Kochanek K, Kleinert H, Munzel T, Daiber A. 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Lopez-Lopez JG, Moral-Sanz J, Frazziano G, Gomez-Villalobos MJ, Flores-Hernandez J, Monjaraz E, Cogolludo A, Perez-Vizcaino F. Diabetes induces pulmonary artery endothelial dysfunction by NADPH oxidase induction. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2008;295: L727–732 25. Brennan LA, Steinhorn RH,Wedgwood S, Mata-Greenwood E, Roark EA, Russell JA, Black SM. Increased superoxide generation is associated with pulmonary hypertension in fetal lambs: a role for NADPH oxidase. Circ Res 2003;92:683–691 26. Khoo JP, Zhao L, Alp NJ, Bendall JK, Nicoli T, Rockett K, Wilkins MR, Channon KM. Pivotal role for endothelial tetrahydrobiopterin in pulmonary hypertension. Circulation 12005;11:2126–2133 27. Dragoni S, Gori T, Lisi M, Di Stolfo G, Pautz A, Kleinert H, Parker JD.Pentaerythrityl tetranitrate and nitroglycerin, but not isosorbide mononitrate, prevent endothelial dysfunction induced by ischemia and reperfusion. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1955–1959 Für die Verfasser: Prof. Dr. Andreas Daiber Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg- Universität Mainz II. Medizinische Klinik – Labor für Molekulare Kardiologie Obere Zahlbacher Str. 63 55101 Mainz, Germany Tel.: +49 (0)6131 17 9722 Fax: +49 (0)6131 17 97 23 E-Mail: daiber@uni-mainz.de Organische Nitrate 49
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Cardiovascular Diseases<br />
Relaxation [%]<br />
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MCT-Kontrolle<br />
MCT, 2 Wochen<br />
MCT, 4 Wochen<br />
MCT, 6 Wochen<br />
– 9 – 8 – 7<br />
log (ACh) [M]<br />
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den Suchworten „monocrotaline“ und „pulmonary<br />
hypertension“ findet man über 660<br />
Treffer in PubMed.<br />
4. Pulmonale Hypertonie und PETN<br />
Die Rationale für die Therapie der PAH<br />
mit PETN liegt klar auf der Hand. Aufgrund<br />
des guten Ansprechens der PAHBegleiterscheinungen<br />
auf eine vermehrte HO<br />
1Induktion [21–23] erscheint eine Therapie<br />
mit PETN sehr vielversprechend. Für<br />
PETN wurde wiederholt gezeigt, dass dieses<br />
Nitrat die HO1 und das Ferritin sowohl in<br />
Zellkultur als auch in Ratten unter chronischer<br />
Behandlung hochreguliert [8, 9, 18,<br />
19, 27]. Daneben besitzt PETN die bereits<br />
oben beschriebenen potenten antioxidativen<br />
Eigenschaften, die höchstwahrscheinlich<br />
der endothelialen Dysfunktion und<br />
dem oxidativen Stress in der PAH entgegenwirken<br />
würden. Basierend auf diesen<br />
Überlegungen erscheint der Therapieansatz<br />
der PAH mit PETN naheliegend. n<br />
Summary<br />
Previous cell culturebased, animal experimental<br />
or clinical studies have demonstrated<br />
that pentaerithrityl tetranitrate (PETN)<br />
is different from other organic nitrates in<br />
many aspects: PETN is devoid of tolerance<br />
development under chronic therapy and is<br />
characterized by its pleiotropic antioxidant<br />
properties. We here discussed whether the<br />
pulmonary arterial hypertension (PAH)<br />
could be another indication for PETN<br />
therapy. Especially the highly reliable responsiveness<br />
of the PAH to the induction of<br />
the intrinsic antioxidant enzymatic system,<br />
the heme oxygenase1 (HO1), argues for a<br />
successful therapy of the PAH by PETN.<br />
It was assumed that an appreciable part<br />
of the protective effects of PETN is based<br />
on the induction of HO1 and ferritin. Moreover,<br />
PETN normalized endothelial dysfunction<br />
and vascular oxidative stress in<br />
several animal models of cardiovascular disease<br />
(e.g. Diabetes, arterial hypertension),<br />
also pointing to an effective treatment of<br />
PAH by PETN. PAH is also characterized<br />
by dysfunctional pulmonary vessels and increased<br />
pulmonary oxidative stress. Based<br />
on these considerations, the therapy of PAH<br />
with PETN looks very promising and represents<br />
a straightforward concept.<br />
Keywords: organic nitrates – pentaerithrityl<br />
tetranitrate – monocrotaline – pulmonary<br />
arterial hypertension – oxidative stress –<br />
vascular function<br />
Danksagung<br />
Wir danken der Johannes GutenbergUniversität<br />
für die finanzielle Unterstützung<br />
durch MAIFOR und Förderfonds Beihilfen<br />
(A.D.) und der <strong>Actavis</strong> Deutschland GmbH<br />
für die fortwährende Unterstützung.<br />
48 Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel<br />
3-Nitrotyrosin-Gehalt [%]<br />
200<br />
150<br />
100<br />
50<br />
0<br />
Kontrolle MCT<br />
Abb. 3: Die Manifestation der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) wurde anhand der endothelabhängigen<br />
(ACh-induzierten) Relaxation isolierter Pulmonalarterien nach einer zwei-, vier- und<br />
sechswöchigen Behandlung mit Monocrotalin (MCT) gemessen (links). Die Manifestation des MCTinduzierten<br />
oxidativen Stresses wurde anhand der Protein-Tyrosinnitrierung in Pulmonalarterien<br />
nach vierwöchiger Behandlung erfasst (rechts).<br />
Nach Oelze und Daiber, nicht publizierte Daten
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