HerzSupplement - Pentalong von Actavis

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Herz Supplement Cardiovascular Diseases Proteinexpression [%] 200 175 150 125 * 100 75 50 25 0 * Kontrolle GTN Kontrolle PETN Kontrolle GTN Kontrolle PETN kDa 52 - ALDH-2 HO-1 kDa - 32 liger akuter Gabe in humanen Probanden protektive Eigenschaften besitzt oder eine Tachyphylaxie induziert, und vergleichen die Wirkung von PETN mit der von GTN. Dies ist eine interessante Fragestellung, da bei einer akuten, kurzzeitigen Behandlung die Hämoxygenase1 und Ferritinvermittelten, schützenden Effekte von PETN nicht aktiv sind. Die Induktion dieser Schutzenzyme beginnt erst nach mindestens sechsstündiger Behandlung. Im Gegensatz zu Nitroglyzerin induzierte eine InvivoBehandlung mit PETN (verabreicht durch osmotische Minipumpe oder Schlundfütterung) in WistarRatten keine Nitrattoleranz oder Kreuztoleranz. Daneben wurde keine signifikante Erhöhung des mitochondrialen und vaskulären oxidativen Stress und auch keine vermehrte Inaktivierung des GTN/PETNbioaktivie renden Enzyms ALDH2 beobachtet. Eine mögliche Erklärung der antioxidativen/protektiven Effekte von PETN könnte in der verstärkten Expression der HO1 sowie von Ferritin bestehen. Unsere Befunde zu diesem Thema sind in den folgenden Diagrammen dargestellt (Abb. 1) und wurden 2007 publiziert [18]. Auch in Endothelzellen war die HO1mRNAExpression unter PETN Therapie erhöht (Abb. 2). Daneben konnten wir zeigen, dass PETN sogar in Mäusen mit partieller ManganSuperoxiddismutaseDefizienz (MnSOD +/ Mäuse) keine Toleranz induziert, obwohl diese Mäuse aufgrund ihrer erhöhten mitochondria len Superoxidspiegel anfälliger für die Entwicklung einer Nitrattoleranz sind [19]. Auch die endotheliale Dysfunktion wurde unter PETNTherapie in diesen MnSOD +/ Mäusen nicht beobachtet. 46 Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel mRNA-Expression [%] 200 175 150 125 100 75 50 25 0 * Kontrolle GTN Kontrolle PETN Kontrolle GTN Kontrolle PETN HO-1 Ferritin Abb. 1: Effekt einer In-vivo-Behandlung mit PETN (in DMSO) bzw. mit GTN (in Ethanol) auf die vaskuläre Proteinexpression der ALDH-2 und HO-1 (links) und HO-1 sowie Ferritin mRNA-Expression rechts). HO-1 mRNA-Expression [%] 350 300 250 200 150 100 50 0 Kontrolle 10 µM PETN 50 µM PETN Abb. 2: Induktion der HO-1-mRNA-Expression in Endothelzellen (EA.hy 926) durch PETN. * * Nach Wenzel et al [18] Nach Mollnau et al [19]
2. Pulmonale Hypertonie – klinische Aspekte Die pulmonale Hypertonie wird in fünf Hauptgruppen eingeteilt: pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankung, pulmonale Hypertonie assoziiert mit Hypoxie (COPD), pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer thrombotischer und/oder embolischer Erkrankungen, sonstige Ursachen (Sarkoidose) und die pulmonal arterielle Hypertonie (IPAH, PVOD). Unter dem Begriff einer pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) fasst man verschiedene Formen eines Lungengefäßhochdruckes zusammen, die entweder ohne bekannte Ursache (wie die idiopathische pulmonal arterielle Hypertonie – IPAH) auftreten oder aber sich im Rahmen einer anderen Erkrankung wie z. B. einer Leberzirrhose, einer Bindegewebserkrankung, einer HIVInfektion oder bestimmter angeborener Herzerkrankungen manifestieren. In den letztgenannten Situationen spricht man von einer assoziierten pulmonal arteriellen Hypertonie (APAH). Die PAH ist letztlich eine Erkrankung unbekannter Ätio logie. Durch eine zunehmende Obliteration (Verengung) der Lungenstrombahn kommt es zu einer progredienten Belastung des rechten Herzens, die schlussendlich zu einem Rechtsherzversagen führen kann. Während es für die PAH noch vor wenigen Jahren außer der Lungentransplantation keine Behandlungsmöglichkeit gab, können die meisten Patienten heute mit Endothelinantagonisten (Bosentan, Tracleer ® , Ambrisentan, Volibris ® oder Sitaxentan, Thelin ® ), PhosphodiesteraseInhibitoren (Sildenafil, Revatio ® sowie in Zukunft auch Tadalafil, Adcirca ® ) und/oder Prostanoiden (z.B. Iloprost) wirksam behandelt werden. Die hohe Sterblichkeit bei PAH ist vor allem durch das Herzversagen bedingt. Bis zu 90% der Patienten mit chronischen obstruktiven Lungenerkrankungen (laut Hochrechnungen weltweit die dritthäufigste Todesursache bis zum Jahr 2020) haben eine moderate bis bedenkliche PH. Im Hinblick auf die öffentliche Gesundheit ist die PAH eine wichtige Herausforderung aufgrund der späten Diagnose und der lediglich symptomatischen Therapie, die keine dauerhafte Heilung verspricht [20]. 3. Pulmonale Hypertonie – experimentelle Modelle Experimentell kann die pulmonal arterielle Hypertonie neben chronischer Haltung der Tiere unter hypoxischen Bedingungen [21, Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel 22] auch durch Injektion von Monocrotalin (MCT) induziert werden, einem hoch toxischen Alkaloid aus Crotalaria spectabilis. Die Symptome entsprechen denen der klinischen PH: Die MCTBehandlung bewirkt eine Verdickung der pulmonalen Arterienwand mit stark erhöhtem rechtsventrikulärem Druck in Kombination mit pulmonaler Entzündung (detektiert durch erhöhte Expression des TumorNekroseFaktors und vermehrte Infiltration von Neutrophilen im Lungengewebe) [23]. Diese negativen Effekte konnten durch eine HO1 Induktion normalisiert werden [23]. Dies stellt einen interessanten Ansatzpunkt für die CoTherapie mit dem HO1 induzierenden Nitrat PETN dar. Aufgrund der inflammatorischen Natur der MCTinduzierten PAH spielt oxidativer Stress (iNOS, NADPHOxidasen) eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Krankheit. Die PAH ist eine häufige Begleiterscheinung beim Diabetes mellitus [24]. Auch die Pathogenese der chronisch hypoxischen PAH wird maßgeblich durch oxidativen Stress bestimmt und konnte durch endogene Hochregulation der HO1 deutlich verbessert werden [21, 22]. Für die experimentelle PAH in Lämmern konnte eine Schlüsselrolle der NADPHOxidase gezeigt werden [25]. Es wurde weiterhin gezeigt, dass die BH4Defizienz mit der Entwicklung einer PAH assoziiert ist und durch das Fehlen dieses wichtigen CoFaktors der eNOS eine endotheliale Dysfunktion induziert wird [26]. Daher ist zu erwarten, dass eine antioxidative CoTherapie jeglicher Art (z. B. durch PETNinduzierte HO1Expression) den Verlauf der Krankheit positiv beeinflusst und sich die Wiederherstellung der vaskulären BH4Spiegel (z. B. durch PETNinduzierte GTPCH1 Expression) besonders positiv auswirkt. Es bleibt zu bemerken, dass es sich bei der MCTinduzierten PAH um ein sehr gut etabliertes Tiermodell handelt, das den chronischen Verlauf und die Langzeitauswirkungen der PAH sehr zuverlässig im Zeitraffer abbildet. Binnen vier bis sechs Wochen können die schweren Begleiterscheinungen einer PAH beobachtet werden (Abb. 3). Ein ähnliches Bild bzgl. der ProteinTyrosinNitrierung wie in den Pulmonalarterien ergab sich auch in Lungengewebe (nicht gezeigt), wohingegen kein systemischer oxidativer Stress in der thorakalen Aorta bzw. im Herzmuskel beobachtet werden konnte (nicht gezeigt). Zu Organische Nitrate 47
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