HerzSupplement - Pentalong von Actavis
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Herz Supplement<br />
Cardiovascular Diseases<br />
Anteil Kontrollle [%]<br />
300<br />
250<br />
200<br />
150<br />
100<br />
50<br />
0<br />
Herz: NADPH-Oxidase-Aktivität<br />
(Luzigenin [5 µM] ECL)<br />
Kontrolle<br />
*<br />
*<br />
* #<br />
* #<br />
*<br />
Aorta: Superoxid-Produktion<br />
(DHE-Kryoschnitte)<br />
* #<br />
STZ + PETN + ISDN + ISMN + Ins<br />
schung (15 bzw. 10 mg/kg/d) und ISMN<br />
über Trinkwasser (75 mg/kg/d) verabreicht.<br />
Nach acht Wochen wurden die<br />
Tiere untersucht und Diabetes anhand<br />
eines drei- bis vierfachen Anstiegs des<br />
Blutzuckerspiegels und einer dramatisch<br />
reduzierten Gewichtszunahme diagnostiziert.<br />
Zusätzlich wurde ein kleines Kollektiv<br />
<strong>von</strong> STZ-Ratten mit Insulin (2,5 U/d<br />
für zwei Wochen über osmotische Minipumpen)<br />
behandelt. Reaktive Sauerstoffspezies<br />
(ROS) wurden über Chemilumineszenz,<br />
HPLC und Fluoreszenzmikroskopie<br />
<strong>von</strong> Dihydroethidin-(DHE-)gefärbten<br />
Kryoschnitten detektiert. Die Proteinexpression<br />
wurde über Westernblot ermittelt<br />
und für Endothel- und Gefäßmuskelfunktion<br />
wurden isometrische Spannungsmessungen<br />
durchgeführt. Zusätzlich wurde<br />
die antioxidative Kapazität im Blutserum<br />
über die Reduktion des DPP-Radikals<br />
photometrisch bei 517 nm bestimmt. Nach<br />
acht Wochen zeigte sich bei den STZ-behandelten<br />
Ratten eine dramatische Steigerung<br />
des Blutzuckerspiegels, eine reduzierte<br />
Gewichtszunahme, ein Erhöhung<br />
der vaskulären und kardialen ROS-Produktion<br />
(Mitochondrien und NADPH-<br />
Oxidase), ein annähernd kompletter Verlust<br />
der antioxidativen Kapazität des Serums<br />
und eine gestörte Endothel- und<br />
*+<br />
* +<br />
Gefäßmuskelfunktion. PETN verbesserte<br />
alle gemessenen Parameter effizienter als<br />
ISDN mit Ausnahme der Endothel- und<br />
Gefäßmuskelfunktion, bei der beide Nitrate<br />
die gleichen positiven Eigenschaften<br />
aufzeigten. Im Gegensatz dazu und in<br />
Übereinstimmung mit den vorangegangenen<br />
Untersuchungen im Hypertoniemodell<br />
hatte ISMN, was als Vergleich zu seinem<br />
Dinitrat-Derivat ISDN in die Untersuchungen<br />
einbezogen wurde, keine protektiven<br />
Effekte. Eine Insulinbehandlung<br />
über die letzten zwei Wochen vor Versuchsbeginn<br />
normalisierte alle gemessenen<br />
Parameter vollständig (Abb. 6).<br />
Somit konnte in der aktuellen Studie<br />
zum ersten Mal gezeigt werden, dass ein<br />
organisches Nitrat wie PETN in einer<br />
Langzeittherapie bei gut etablierten Modellen<br />
für oxidativen Stress die Endothelfunktion<br />
verbessern und den oxidativen<br />
Stress reduzieren kann, anstatt über die<br />
Ausbildung einer Toleranz den Zustand zu<br />
verschlechtern. Obwohl ISMN als Mononitrat<br />
nachweislich nicht über die mitochondriale<br />
Aldehyddehydrogenase biotransformiert<br />
wird [14], was eines der entscheidenden<br />
Kriterien der GTN-induzierten<br />
Toleranz ist [20], kommt es unter<br />
ISMN-Langzeittherapie zur Ausbildung<br />
einer Nitrattoleranz. Ebenso wie bei GTN<br />
ist diese Toleranz verknüpft mit der Ausbildung<br />
<strong>von</strong> oxidativem Stress [13], der<br />
hierbei vermutlich als maßgebende Ursache<br />
der Toleranz- und Kreuztoleranz anzusehen<br />
ist und den negativen Befund bei<br />
AT-II-induzierter Hypertonie erklären<br />
könnte. Wie wir schon in einer früheren<br />
Arbeit zeigen konnten, spielt die antioxidative<br />
Kapazität der HO-1 eine Schlüsselrolle<br />
bei der Unterdrückung einer durch<br />
organische Nitrate ausgelösten Toleranz<br />
[21]. Somit lassen sich die vorwiegend positiven<br />
Ergebnisse einer PETN-Co-Therapie<br />
zum einen mit der Aktivierung <strong>von</strong><br />
antioxidativen Mechanismen wie HO-1 sowie<br />
der damit verknüpften Aufrechterhaltung<br />
der vasodilatatorischen Nitratwirkung<br />
erklären und zum anderen mit der Induktion<br />
<strong>von</strong> BH4-synthetisierenden Enzymen<br />
GCH-I und DHFR, die einer eNOS-Entkopplung<br />
entgegenwirken.<br />
Da die Entstehung einer Arteriosklerose<br />
im Wesentlichen mit kardiovaskulärem oxidativem<br />
Stress sowie einer eNOS-Entkopplung<br />
verknüpft ist [22, 23], deutet sich an,<br />
dass sich PETN aufgrund seines anti-<br />
42 Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel<br />
# #<br />
Abb. 6: Effekte einer In-vivo-PETN-, ISDN-, ISMN- und Insulin-Therapie auf die ROS-<br />
Produktion bei mit Streptozotocin (STZ) behandelten Ratten in Herz und Aorta:<br />
NADPH-Oxidase-Aktivität in Herz-Membranfraktionen (Luzigenin-[5 µM]-Chemilumineszenz,<br />
weiß) und basale Superoxidproduktion in Aorten (dihydroethidingefärbte<br />
Kryoschnitte, schwarz); p < 0,05: * vs. Kontrolle; # vs. STZ; + vs. STZ+PETN;<br />
^ vs. STZ+ISDN.<br />
Vorläufige Daten, unveröffentlicht