HerzSupplement - Pentalong von Actavis

Herz Supplement
Cardiovascular Diseases
tischen Erfahrungen und Vorteile einer
Freisetzung von Stickstoffmonoxid
zunutze zu machen.
Mit dem 2-Aminoethylnitrat wurde
ein Mononitrat vorgestellt, das ähnlich
potent wie Nitroglyzerin ist, aber
dessen negativen Nebeneffekt wie die
Induktion des oxidativen Stresses und
der Nitrattoleranz nicht teilt (Roegler
und Lehmann, Jena). Diese Substanz
stellt eine Substruktur des Nitratteils
im Nicorandil dar. Dagegen wurde ein
niedrig potentes Trinitrat (Triethylamintrinitrat)
synthetisiert, das eine
vergleichbare Potenz wie ISDN aufweist,
aber durch die ALDH-2 bioaktiviert
wird sowie oxidativen Stress
und Toleranz induziert. Diese Daten
haben gezeigt, dass die bisherigen Kriterien
für eine ALDH-2-abhängige
Bioaktivierung nochmals überdacht
werden müssen. Nachdem mit PETN
bereits ein toleranzfreier Nitrovasodilatator
in klinischer Verwendung ist,
stellt sich andererseits die Frage, ob
die Entwicklung von neuartigen organischen
Nitraten noch attraktiv und
sinnvoll ist. Zukünftige Studien werden
zeigen, ob es klinisch-pharmakologische
Gründe für die Neueinführung
derartiger Substanzen gibt.
ALDH- – valider Marker für die
Nitrattoleranz ...
Die antioxidativen Eigenschaften von
PETN wurden in der Vergangenheit
durch eine Vielzahl von Zellkulturen
und tierexperimentellen Studien untermauert.
Daneben zeigen mehrere
klinische Probandenstudien mit
kleinem Kollektiv, dass PETN keine
Toleranz induziert und die Spiegel der
reaktiven Sauerstoffspezies nicht erhöht
(meist gemessen anhand der
Marker für oxidativen Stress wie Malondialdehyd
oder Isoprostane). Eine
erste modernen Maßstäben entsprechende
klinische Studie (die PENTA-
Studie unter der Leitung von Ascan
Warnholtz, Mainz) zeigte, dass die
chronische PETN-Therapie bei KHK-
Patienten keine Verschlechterung der
Endothelfunktion bewirkte und sogar
die antiischämische Wirksamkeit von
Nitroglyzerin verbesserte. Aktuell konnte
in einer Human-Studie mit einem
kleinen Kollektiv Freiwilliger erstmals
gezeigt werden, dass die ALDH-2-
Aktivität in weißen Blutzellen ein valider
Marker für die Nitrattoleranz ist
und PETN im Gegensatz zu Nitroglyzerin
nach einmaliger oraler Gabe
keine akute Nitrattoleranz (Tachyphylaxie)
induziert und die ALDH-2-
Aktivität intakt lässt (Wenzel und
Daiber, Mainz).
... und zu erwartende ischämische
Schäden nach Myokardinfarkt
Aktuelle Studien an der isolierten, rekombinanten
humanen ALDH-2 unterstützen
diese In-vivo-Beobachtungen
und deuten auf verschiedene Bioaktivierungsmechanismen
für Nitroglyzerin
und PETN am Enzym hin
(Daiber und Kleinert, Mainz). So bewirkte
Nitroglyzerin eine signifikante
Inhibition der ALDH-2, wohingegen
diese in Anwesenheit von PETN deutlich
geringer ausfiel. Diese Befunde
könnten vor dem Hintergrund einer
letztes Jahr in Science erschienenen
Arbeit von besonderem Interesse sein:
Dort wurde gezeigt, dass die ALDH-
2-Aktivität direkt mit den ischämischen
Schäden (Infarkt-Fläche) in
einem experimentellen Infarkt-Modell
korreliert. Die Hemmung der
ALDH-2-Aktivität durch Nitroglyzerin
führte zu einer Zunahme der
Infarkt-Fläche. Dementsprechend
sollte PETN im Gegensatz zu Nitroglyzerin
nicht zu einer Prognoseverschlechterung
führen.
Nachdem in einer früheren Studie
gezeigt wurde, dass die Toleranz durch
Induktion der Hämoxygenase-1 aufgehoben
werden kann, stellte sich die
Frage, ob die PETN-abhängige Induktion
der Hämoxygenase-1 auch die
vaskuläre Pathogenese der arteriellen
Hypertonie bzw. des Diabetes mellitus
(Typ 1) positiv beeinflussen kann.
Wie die Daten einer gerade abgeschlossenen
Studie eindrucksvoll belegten,
führt die chronische PETN
Therapie im Tiermodell der arteriellen
Hypertonie zu einer Verbesserung
der Endothelfunktion, zu einer Absenkung
des oxidativen Stresses und
einer positiven Beeinflussung der
Funktionalität der NO-Synthase (Oelze
und Daiber, Mainz). Dieser Befund
ist von besonders großem Interesse,
da er erstmalig zeigt, dass ein organisches
Nitrat den prognostisch-bedeutsamen
Parameter „Endothelfunktion“
positiv beeinflusst. In einer Folgestudie
wurden diese Parameter
ebenfalls in einem tierexperimentellen
Modell des Diabetes mellitus (Typ 1)
verbessert. Da Diabetiker zur Hochrisikogruppe
bzgl. kardiovaskulärer
Ereignisse gehören, wäre die antiischämische
Therapie mittels PETN sicher
wünschenswert und hilfreich – vor
allem wenn diese PETN-Therapie zusätzlich
zu anderen kardiovaskulär
wirksamen Medikamenten eine Verbesserung
der Prognose bewirken
würde. Auf diesem Hintergrund und
unter Berücksichtigung der vielseitigen
antioxidativen Eigenschaften
von PETN wurde dessen Anwendbarkeit
bei der pulmonal arteriellen Hypertonie
(PAH) diskutiert (Daiber,
Mainz). Experimentelle Befunde lassen
vermuten, dass die Komplikationen
der PAH sehr gut auf eine Induktion
der Hämoxygenase-1 ansprechen.
Nachdem die PETN Therapie eine
vermehrte Expression der Hämoxygenase-1
bewirkt, erscheint dieser Ansatz
für die Therapie der PAH sehr
attraktiv.
Neues Verfahren zur Messung des
nitratinduzierten oxidativen Stresses
Basierend auf den Daten einer pharmakologischen
Doktorarbeit konnte
ein neues HPLC-basiertes Verfahren
vorgestellt werden, um nitratinduzierten
oxidativen Stress zu messen
(Bauer und Rösen, Köln). Dihydrorhodamin
(DHR) wurde als Fluoreszenzfarbstoff
für die nitratinduzierte
Bildung reaktiver Sauerstoff- und
Stickstoffspezies in Endothelzellen
validiert und speziell für die Verwendung
in Mitochondrien getestet. Es
konnte gezeigt werden, dass das Oxidationsprodukt
von DHR, Rhodamin
(Rh), nicht wie bisher postuliert als
geladenes Molekül in den Mitochondrien
bleibt, sondern dass Rh sowohl
durch die mitochondriale Permeabilitäts-Transitions-Pore
(mPTP), als
auch durch den Transporter p-Glycoprotein
aus der mitochondrialen Matrix
ins Zytosol gelangen kann. Wenn
diese Transportwege durch Cyclospo-
Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel