HerzSupplement - Pentalong von Actavis
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iosklerose verlangsamt werden könnte. Die<br />
kommenden großen klinischen PETN-Studien<br />
werden zeigen, ob die durchweg positiven<br />
Befunde vom Tiermodell in die Klinik<br />
übertragen werden können.<br />
Hintergrund<br />
Eine arterielle Hypertonie ist assoziiert mit<br />
einer Aktivierung des zirkulierenden und<br />
lokalen Renin-Angiotensin-Systems und<br />
gesteigertem oxidativem Stress in den Gefäßwänden<br />
[1, 2]. Eine Behandlung mit Angiotensin-II<br />
(AT-II) induziert eine endotheliale<br />
Dysfunktion, die vornehmlich<br />
durch einen Anstieg reaktiver Sauerstoffspezies<br />
(ROS) ausgelöst wird [3, 4]. Hierfür<br />
bekannte ROS-Quellen sind die NADPH-<br />
Oxidasen [3], eine entkoppelte endotheliale<br />
NO-Synthase (eNOS) [4] als auch eine<br />
mitochondriale Superoxidproduktion [5].<br />
Die Rolle der NADPH-Oxidasen als ausschlaggebende<br />
Superoxid-Quellen konnte<br />
in Experimenten gezeigt werden, in denen<br />
bei einer AT-II-induzierten Hypertonie<br />
zum einen eine Nox1-Überexpression die<br />
negativen Effekte steigerte [6] und zum anderen<br />
durch eine Nox1-Defizienz der Blutdruck<br />
gesenkt wurde [7]. Interessanterweise<br />
sind eine gesteigerte vaskuläre ROS-<br />
Produktion und eine endotheliale Dysfunktion<br />
mit einem Anstieg der eNOS-Expression<br />
verbunden, wobei allerdings die NO-<br />
Produktion reduziert ist [8]. Dieses Phänomen<br />
scheint zumindest teilweise auf einer<br />
verstärkten Aktivierung der Proteinkinase<br />
C (PKC) zu beruhen, da die Inhibition einer<br />
gesteigerten vaskulären PKC-Aktivität<br />
partiell die Superoxidproduktion reduziert<br />
und die NO/cGMP-Signaltransduktion verbessert<br />
[4]. Vorangegangene Studien konnten<br />
zeigen, dass kardiovaskuläre Komplikationen<br />
bei Diabetes mellitus ebenfalls mit<br />
der Ausbildung <strong>von</strong> oxidativem Stress verknüpft<br />
sind. Unsere Arbeitsgruppe konnte<br />
kürzlich in einem tierexperimentellen Modell<br />
für Diabetes mellitus demonstrieren,<br />
dass eine pharmakologische Intervention<br />
mit einem Statin oder einem AT1-Rezeptorblocker<br />
eine vaskuläre Dysfunktion und<br />
die Ausbildung <strong>von</strong> oxidativem Stress unterdrückt<br />
[9, 10]. Ferner konnte eine verringerte<br />
Expression <strong>von</strong> Tetrahydrobiopterin<br />
(BH4) synthetisierenden Enzymen, GTP-<br />
Cyclohydrolase (GCH-I) und Dihydro-<br />
Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel<br />
Schlüsselwörter: Angiotensin-II – Diabetes<br />
mellitus – oxidativer Stress, endotheliale<br />
Dysfunktion – Isosorbid-5-mononitrat –<br />
Isosorbiddinitrat – Pentaerythrityltetranitrat<br />
– Insulin<br />
folat-Reduktase (DHFR) als ein Schlüsselereignis<br />
für die Entstehung einer endothelialen<br />
Dysfunktion mit entkoppelter eNOS<br />
identifiziert werden [8].<br />
Organische Nitrate wirken als endothelunabhängige<br />
Vasodilatatoren auf das Gefäßsystem.<br />
Nitroglyzerin (Glyceroltrinitrat,<br />
GTN) ist eines der am meisten benutzten<br />
antiischämischen Medikamente seit mehr<br />
als hundert Jahren. Organische Nitrate eignen<br />
sich hervorragend zur akuten Behandlung<br />
verschiedenster kardiovaskulärer Erkrankungen<br />
wie des akuten Koronarsyndroms,<br />
der stabilen koronaren Herzerkrankung<br />
sowie der akuten und chronischen<br />
Herzinsuffizienz. Trotz nachweislich guter<br />
antiischämischer Wirkung bei akuter Gabe<br />
ist die chronische Therapie mit organischen<br />
Nitraten durch zwei Nebenwirkungen limitiert:<br />
die Entwicklung einer Nitrattoleranz<br />
und die endotheliale Dysfunktion. Neuere<br />
Daten zeigen, dass dem eine GTN-induzierte,<br />
gesteigerte ROS-Produktion zugrunde<br />
liegt, da sich diese Phänomene<br />
durch den Einsatz <strong>von</strong> Antioxidanzien unterdrücken<br />
ließen [11, 12]. Eine chronische<br />
Behandlung mit Mono- und Dinitraten<br />
führt ebenfalls zur Ausbildung einer Toleranz<br />
und endothelialen Dysfunktion [13],<br />
obwohl diese Nitratgruppen nachweislich<br />
nicht über die mitochondriale Aldehyddehydrogenase<br />
(ALDH-2) bioaktiviert<br />
werden [14]. Diese Ergebnisse könnten die<br />
gesteigerte Mortalitätsrate einer Meta-Studie<br />
erklären, in der Myokardinfarktpatienten<br />
mit Mono- und Dinitraten behandelt<br />
wurden [15]. Zu den medizinisch<br />
am meisten verwendeten organischen Nitraten<br />
gehören GTN, Pentaerythrityltetranitrat<br />
(PETN, in Deutschland), Isosorbiddinitrat<br />
(ISDN) und Isosorbid-5-mononitrat<br />
(ISMN, in den USA).<br />
Sowohl unsere als auch andere Arbeitsgruppen<br />
konnten zeigen, dass verschiedene<br />
organische Nitrate unterschiedliche pharmakologische<br />
Effekte haben bezüglich ihrer<br />
Bioaktivierung und ihrer Kapazität, die<br />
vaskuläre Superoxidproduktion zu stimu-<br />
Organische Nitrate<br />
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