HerzSupplement - Pentalong von Actavis

Weitere Magazine

Empfehlungen

Info

Nach Wenzel et al [52] Herz Supplement Cardiovascular Diseases Relative RONS-Bildung mittels L-012 ECL [%] 500 400 300 200 100 0 WT = Wildtyp WT EtOH -/- EtOH WT GTN (10 µg/h) * -/- GTN (10 µg/h) WT GTN (50 µg/h) -/- GTN (50 µg/h) der keinen steigernden Effekt auf die GTNBioaktivierung und daraus resultierende sGCAktivierung und kann daher offensichtlich nicht in Kombination mit GTN verwendet werden, um dessen vasodilatatorische Potenz zu steigern. In einer gerade abgeschlossenen Studie aus unserem Labor konnten wir an der isolierten ALDH2 zeigen, dass diese sehr effizient durch GTN, aber deutlich geringer durch PETN inhibiert wird (Abb. 8). Dieser Befund könnte neben der Induktion der Hämoxygenase1 durch PETN unter chronischer Therapie [14, 18, 19] und dem kontrollierten Anfluten mit schonender Aufnahme bei oraler Gabe [30, 31] eine weitere Erklärung für die protektiven Effekte von PETN darstellen. Wenn PETN wirklich sein Bioaktivierungssystem, die ALDH2, intakt lässt, könnte dies die fehlende Toleranzentwicklung durch PETN erklären. Wie erwartet war auch die RONSBildung durch die ALDH2 im Beisein von PETN deutlich geringer als mit GTN (Abb. 9). Basierend auf diesen Befunden stellt sich die Frage, ob die ALDH2 selbst in der GTNinduzierten Nitrattoleranz eine signifikante RONSQuelle darstellen könnte, wie von Mayer und Mitarbeitern spekuliert wird [45]. Dieser Schlussfolgerung widersprechen zahlreiche ältere Befunde aus unserem Arbeitskreis. So konnte in Koo WT GTN (100 µg/h) -/- GTN (100 µg/h) WT GTN (100 µg/h) Rotenone -/- GTN (100 µg/h) Rotenone Abb. 10: Messung der mitochondrialen RONS�Bildung in isolierten Mitochondrien von Wildtyp�(WT�) und ALDH�2�Knock�out�Mäusen (�/�) nach GTN�In�vivo�Behandlung mittels L�012�Chemilumineszenz. peration mit Szöcs et al. gezeigt werden, dass die ALDH eher als Radikalfänger fungiert, den oxidativen Abbau von NO verhindert und im zellulären System die Hemmung der ALDH durch Benomyl einen Anstieg der RONS bewirkt [51]. In einer nachfolgenden Studie konnten wir zeigen, dass die InvivoBehandlung mit GTN in ALDH2KnockoutMäusen zu höheren RONSBildungsraten führt, d.h. die Wegnahme der ALDH2 führte zu einer verringerten antioxidativen Kapazität und zur vermehrten GTNinduzierten RONSBildung (Abb. 10) [52]. Auch die akute Verabreichung von GTN zeigte eher keine signifikanten Unterschiede in Wildtyp versus ALDH2KnockoutTieren (Abb. 11) [40]. Zusammen mit dem Befund, dass die ALDH2 ein wichtiges antioxidatives Schutzenzym beim Alterungsprozess darstellt [53] und dass seine pharmakologische Inhibition die RONSProduktion nach Inkubation isolierter Mitochondrien mit GTN eher erhöhte als verringerte [54], spricht gegen eine essenzielle Rolle der ALDH2 als Quelle für oxidativen Stress in der Nitrattoleranz und anderen Komplikationen. Demnach handelt es sich vermutlich bei der RONSBildung durch die isolierte ALDH2 eher um ein Artefakt aufgrund eines fehlenden CoFaktors, Schutzsystems etc. Die unter 32 Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel * * *
L-012-Chemilumineszenz [min] 1,2 × 10 5 0,8 × 10 5 0,4 × 10 5 0 × 10 5 WT = Wildtyp B6 WT schiedliche Wirkung von GTN und PETN ist jedoch hochinteressant und wird vermutlich demnächst durch Mayer und Mitarbeiter aufgeklärt, die eine Konformationsänderung im Enzym für das unterschiedliche Verhalten von GTN und PETN hinsichtlich der Inaktivierung und RONS Bildung verantwortlich machen. n Summary The hemodynamic and antiischemic effects of nitroglycerin (GTN) are blunted due to the rapid development of a nitrate tolerance. Recent studies could identify new tolerance mechanisms such as the inhibition of the nitratebioactivating enzyme, the mitochondrial aldehyde dehydrogenase (AL DH2) as well as the formation of mitochondrial reactive oxygen and nitrogen species (RONS) leading to inhibition of GTN bioactivation. Based on these findings there is a direct link between nitrateinduced oxidative stress and the concept of desensitization (inhibition) of the nitrate bioactivation at the level of ALDH2. Recent animal studies suggest that reduced lipoic acid prevents oxidative inactivation of ALDH2 and that pentaerithrityl tetranitrate (Pentalong ® , PETN) is devoid of nitrate tolerance induction due to intrinsic antioxidant properties (e.g. induction of heme oxygenase1 and ferritin). The fact that PETN prevents ALDH2 inhibition is even more important since besides GTN also PETN and its trinitrate metabolite PETriN is bioactivated by ALDH2. A just completed study from our laboratory showed that PETN, in comparison with Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel * GTN – ALDH -/- GTN Abb. 11: Messung der mitochondrialen RONS�Bildung in isolierten Mitochondrien von Wildtyp� und ALDH�2�knockout�Mäusen nach GTN�Inkubation mittels L�012�Chemilumineszenz. GTN, also acts qualitatively different with the purified human ALDH2. Interestingly, GTN caused a severe concentrationdependent inactivation of the ALDH2 activity and an increase in RONS formation (directly formed by ALDH2), whereas PETN only showed a moderate effect on these parameters. Detailed studies revealed that the reactive species formed by ALDH2 in the presence of GTN is most probably identical to peroxynitrite, which is responsible for uncoupling of endothelial NO synthase and subsequent endothelial dysfunction. Keywords: organic nitrates – bioactivation; superoxide – peroxynitrite – mitochondrial aldehyde dehydrogenase – mitochondrial oxidative stress – vascular function Danksagung Wir danken der Johannes Gutenberg Universität für die finanzielle Unterstützung durch MAIFOR und Förderfonds Beihilfen (A.D.) und der Actavis Deutschland GmbH für ihre fortwährende Unterstützung (A.D.). Literatur 1. Abrams J. The role of nitrates in coronary heart dis� ease. Arch Intern Med 1995;155(4):357–364 2. Stewart DD. Remarkable tolerance to nitroglycerin. Philadelphia Polyclinic 1888;6:43 3. Elkayam U. Tolerance to organic nitrates: evidence, mechanisms, clinical relevance, and strategies for prevention. Ann Intern Med 1991;114:667–677 4. Abrams J. A reappraisal of nitrate therapy. J Am Med Assoc 1988;259:396–401 * Aus Schuhmacher et al. [40]. Organische Nitrate 33
Seite 1 und 2: Herz Supplement Cardiovascular Dise
Seite 3 und 4: Vorwort PETN- und PETN-Verwandtes I
Seite 5 und 6: in A gehemmt wurden, dann fand kein
Seite 7 und 8: Entwicklung einer LC-MS-Methode zur
Seite 9 und 10: Bildung von FormiatAddukten zu ge
Seite 11 und 12: Summary Pentaerythritol tetranitrat
Seite 13 und 14: von Cholesterolsynthesehemmern (Sta
Seite 15 und 16: Aggregation [%] 120 100 80 60 40 20
Seite 17 und 18: Der durch Fluoreszenzmessungen erka
Seite 19 und 20: eigene Klasse von Nitrovasodilatato
Seite 21 und 22: tenverzweigung führte zu abgeschw
Seite 23 und 24: nische Nitrate wirken, weil aus ihr
Seite 25 und 26: mitierung der organischen Nitrate d
Seite 27 und 28: A 5,5 p = 0,427 B C Durchmesser der
Seite 29 und 30: fokussiert. Wir konnten in älteren
Seite 31: Nach Daiber et al. In Vorbereitung
Seite 35 und 36: chondrial nitrite reduction coupled
Seite 37 und 38: iosklerose verlangsamt werden könn
Seite 39 und 40: L-NAME Puffer Nicht bestimmte Einhe
Seite 41 und 42: Nach Schuhmacher et al. Hypertensio
Seite 43 und 44: oxidativen Spektrums nicht nur auss
Seite 45 und 46: Pulmonale Hypertonie - ein weiteres
Seite 47 und 48: 2. Pulmonale Hypertonie - klinische
Seite 49 und 50: Literatur 1. Schwemmer M, Bassenge
Seite 51 und 52: Klinisch von Bedeutung sind vor all
Seite 53 und 54: a 123-Rhodaminfluoreszenz ∆% zu u
Seite 55 und 56: we speculate that GTN affects ROS f
Seite 57 und 58: der Zellen exportiert werden. Auch
Seite 59 und 60: A B NRF2 HuR-abhängige Stabilisier
Seite 61 und 62: a Relative Luciferaseaktivität [%
Seite 63 und 64: die nach Literaturangaben (siehe [1
Seite 65 und 66: Unterschiede in den freigesetzten N

HerzSupplement - Pentalong von Actavis

Sie wollen auch ein ePaper? Erhöhen Sie die Reichweite Ihrer Titel.

Template löschen?

Als Template speichern?