HerzSupplement - Pentalong von Actavis

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Herz Supplement Cardiovascular Diseases Abb. 4: Charakterisierung der nitratinduzierten Tachyphyla� xie anhand verschiedener Blutparameter (vorgeschla� gener Mechanismus): Die einmalige orale Gabe von Nitroglyzerin (GTN, 0,8 mg) induziert eine akute Abnahme der ALDH�2�Aktivität in weißen Blutzellen, aber auch in Gefäß� gewebe von Aorten und kardia� len Mitochondrien. Zusätzlich wurden im Serum die Throm� boxanspiegel erhöht und die antioxidative Kapazität verrin� gert. Diese Parameter charak� terisieren die nitroglyzerinin� duzierte Tachyphylaxie (rote Stoffwechselwege) und die negativen Effekte der Nitro� glyzeringabe konnten nahezu komplett durch eine Co�The� rapie mit Liponsäure (600 mg) aufgehoben werden (blaue Stoffwechselwege). Im Gegen� satz zu Nitroglyzerin bewirkte die einmalige orale Behand� lung mit PETN (80 mg) weder eine Abnahme der ALDH�2� Aktivität noch eine signifikante [30] al Zunahme der Thromboxan� et spiegel oder eine Abnahme der antioxidativen Kapazität im Wenzel Serum (grüne Stoffwechsel� wege). Nach 4. Wechselwirkung organischer Nitrate mit isolierter humaner mitochondrialer Aldehyddehydrogenase (ALDH�2) Aktuelle Studien belegen, dass die Langzeitanwendung von Mono und Dinitraten bei Patienten mit koronaren Herzkrankheiten nicht unproblematisch ist und sogar schädliche Nebenwirkungen haben könnte [23, 33]. Obwohl die Mechanismen, die der Nitrattoleranz zugrunde liegen, multifaktoriell sind, zeigen aktuelle Studien, dass vor allem zwei Mechanismen, die Stimulie rung vaskulärer reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und die Inhibition des GTNbioaktivierenden Enzyms (ALDH2), als Hauptursache für die Nitrattoleranz angesehen werden können [34, 35]. Die Rolle der ALDH2 als Marker bzw. Verursacher der Nitrattoleranz wurde in zwei aktuellen Übersichtsartikeln ausführlich diskutiert [36–38]. Die bisher postulierte Umsetzung von Nitroglyzerin durch die ALDH2 zu Nitrit und 1,2Glyzeryldinitrat als essenziellem Mechanismus für die nitroglyzerinvermittelte Vasodilatation ALDH S S TxA2 Prot-SH Antioxidanzien Nitroglyzerin Liponsäure wurde durch Mayer und Mitarbeiter hinterfragt. In ihrer aktuellen Studie zeigen die Autoren, dass die nitroglyzerinabhängige Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase (sGC) in einem InvitroSystem aus isolierten Mitochondrien und aufgereinigter sGC nicht nitritabhängig abläuft [39]. Nitrit induzierte zwar auch eine Aktivierung der sGC, konnte aber direkt durch Inhibitoren der mitochondrialen Atmungskette blockiert werden, wohingegen die nitroglyzerinabhängige sGCAktivierung durch diese Inhibitoren nicht unterdrückt wurde. In einer aktuellen Studie wurde die Bioaktivierung eines neuartigen organischen Mononitrats (Aminoethylnitrat) untersucht, das eine ähnliche Potenz wie Nitroglyzerin zeigt, aber nicht über die ALDH2 bioaktiviert wird [40]. Auch wurde die Bioaktivierung von Nitroglyzerin durch die GlutathionSTransferase und ALDH2 verglichen [41]. Im letzten Teil dieses Übersichtsartikels wird auf die Wechselwirkung zwischen organischen Nitraten und der isolierten ALDH2 28 Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel PETN ALDH HS SH TxA2 Prot-SH Antioxidanzien
fokussiert. Wir konnten in älteren Arbeiten zeigen, dass die ALDH2 in isolierten Mitochondrien durch Nitroglyzerin oder mitochondriale reaktive Sauerstoff und Stickstoffspezies (e.g. Peroxynitrit und Superoxid) oxidativ inaktiviert wird [42]. Ellman’s Reagenz, eine Thiol oxidierende Substanz zur Quantifizierung von Thiolgruppen, bewirkte eine Inaktivierung des Enzyms – ein Hinweis auf die Beteiligung von Thiolgruppen am Katalysezyklus [42]. 2008 wurde erstmals an gereinigter, isolierter, rekombinanter, humaner ALDH2 gezeigt, dass dieses Enzym eindeutig eine Bioaktivierung von GTN katalysiert [43]. Die Autoren verwendeten als Nachweissystem für die direkte Bioaktivierung von GTN durch die ALDH2 die gereinigte lösliche Guanylatzyklase (sGC): Der durch die ALDH2 und GTN gebildete Vasodilatator (NO oder eine NOähnliche Spezies) aktiviert die sGC und damit die Bildung von cGMP – ein elegantes Testsystem. Hier wurde auch erstmals gezeigt, dass die gereinigte zytosolische ALDH1Isoform ebenfalls eine Bioaktivierung von GTN bewirkt, allerdings ist sie um den Faktor 33 weniger potent als ALDH2 (Abb. 5) [43]. B ALDH2-Aktivität [µM 2-Hydroxy-3-Nitrobenzolsäure] 80 70 60 50 40 30 20 10 0 + 0,1 mM LA Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel * A A340 [a.u.] 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Ethanol in vivo GTN in vivo Aus der gleichen Gruppe wurde vor Kurzem eine Arbeit publiziert, die zeigte, dass GTN eine teils irreversible Inaktivierung des isolierten ALDH2Enzyms be µmol cGMP × min –1 × mg –1 ALDH 7 6 5 4 3 2 1 0 GTN ALDH-1 ALDH-2 BSA DTT 0 0 400 800 1200 1600 Zeit [s] C 120 100 80 * # 60 * 40 20 0 + 0,1 mM LA ALDH2-Aktivität [%] Kontrolle + 0 Organische Nitrate 10 –8 10 –7 10 –6 10 –5 10 –4 10 –3 GTN [M] Abb. 5: Die Nitroglyzerin�(GTN�)Bioaktivierung durch gereinigte, isolierte, rekombi� nante, humane ALDH�1 (50 µg) und ALDH�2 (25 µg) wurde anhand der Aktivierung einer im System befindlichen löslichen Guanylatzyklase und der daraus resultie� renden cGMP�Bildung gemessen. Als negative Kontrolle wurde mit dem Effekt von bovinem Serumalbumin verglichen. * * + 100 + 10 µg/ml AA + LA [µM] Abb. 6a: Messung der ALDH�2�Dehydrogenase�Aktivität (Umwandlung Acetaldehyd) im isolierten Enzym mittels NADH�Bildung bei 340 nm. Nach Beretta et al [44]. Abb. 6b: Messung der ALDH�2�Aktivität in isolierten Mitochondrien mittels HPLC�basierter Methode nach Placebo (Ethanol) bzw. Nitro� glycerin�(GTN�)In�vivo�Behandlung und Wiederherstellung der ALDH�2�Aktivität durch 100 µM reduzierte Liponsäure (LA). Nach Wenzel et al [42]. Abb. 6c: Inaktivierung der ALDH�2 in isolierten Mitochondrien durch Ex�vivo�Behandlung mit Antimycin A (AA) und partielle Wiederher� stellung durch reduzierte Liponsäure (LA). Nach Wenzel et al [42]. 29 Nach Beretta et al. [45]
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