HerzSupplement - Pentalong von Actavis

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Nach Wenzel et al [30] Herz Supplement Cardiovascular Diseases B Abnahme der Nitratbioaktivierung [%] 0 –10 –20 –30 A * ALDH-Aktivität [µM 2H3N-BA/mg Protein] 800 # GTN GTN/LA PETN 0 armblutflusses durch eine chronische GTN Behandlung abgeschwächt wurde, wohingegen die langfristige PETNTherapie keinen signifikanten Effekt auf diesen Parameter zeigte. Dies ist von besonders großem Stellenwert, da neben GTN auch andere Nitrate (ISDN und ISMN) unter chronischer Therapie im Patienten/Probanden eine endotheliale Dysfunktion induzierten [23, 24]. Eine präklinische Studie aus der Gruppe um E. Bassenge zeigte sehr eindrucksvoll, dass GTN in chronisch instrumentierten Hunden eine Toleranz induzierte, die durch hoch dosierte VitaminC CoAdministration komplett und durch ASS teilweise aufgehoben wurde [16]. Dagegen zeigte PETN über den gesamten Verlauf der fünftägigen Behandlung keinerlei Anzeichen für eine Toleranz. In einer weiteren tierexperimentellen Studie zeigte PETN und sein Trinitrat PETriN, nicht aber ISDN, einen protektiven Effekt auf die endothelialen Progenitorzellen (EPC) in einem Infarktmodell [25]. Dabei steigerte PETN nicht nur die Zahl der EPCs, sondern verbesserte auch deren Funktion (Migrationsfähigkeit). Für GTN wurde ein negativer Effekt auf die EPCs beschrieben [26]. In einer derzeit im Druck befindlichen Studie aus unserem Arbeitskreis konnte gezeigt werden, dass PETN die durch AngiotensinIIBehandlung indu 0000 000000 0 00000 0 00 00 * Kontrolle GTN GTN/LA PETN C D # 80 10 60 Abnahme der antioxidativen Kapazität des Serums [%] 0000 0 0 00000 0 zierte endotheliale (ACh) und glattmuskuläre (GTN) Dysfunktion im Rattenmodell partiell aufheben konnte [26a]. Ähnliche Beobachtungen wurden bezüglich der Wirkung von PETN, nicht aber von ISMN, in einem experimentellen Diabetesmodell gemacht. Dies wäre der erste Befund, dass ein organisches Nitrat die Endothelfunktion positiv beeinflusst und damit zu einer Verbesserung der Prognose beitragen könnte. Am Patienten wurde diese Hypothese am Klinikum der Universität Mainz im Rahmen der PENTAStudie verifiziert [26b]. Dagegen zeigte die CoTherapie mit ISMN keine Verbesserung, sondern eher eine Verschlechterung der AngiotensinIIinduzierten vaskulären Dysfunktion (nicht gezeigt) [26a]. Aufgrund der Tragweite dieser Befunde müssen diese Daten im Diabetes Modell erst durch eine Erhöhung der untersuchten Tierzahlen bestätigt werden. Eine vor Kurzem veröffentlichte Studie von Kleinert und Mitarbeitern zeigte eindrucksvoll, dass die PETNInvivoTherapie bei Ratten kardioprotektive Gene aktivierte, wohingegen die Behandlung mit Nitroglyzerin eher kardiotoxische Gene induzierte [27]. Aktuell konnten Kojda und Mitarbeiter zeigen, dass PETN ein essenzielles Schutzenzym, die Superoxiddismutase (SOD), auf Proteinebene hochreguliert und so nachhaltig zum Abbau toxischer re Abb. 2: Effekt einer einmaligen oralen Gabe von Nitroglyzerin (GTN), Nitroglyzerin und Liponsäure (LA) sowie Pentaerithrityltetranitrat (PETN) auf die ALDH�2�Aktivität in weißen Blutzellen (A), die Nitrat� bioaktivierungskapazität (B), die antioxidative Kapazität des Serums (C) und die Thromboxanspiegel im Serum (D). –10 –30 26 Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel 0 00000 0 # # GTN GTN/LA PETN 0 0 00000 0000 0 0 0 Zunahme des Serumthromboxans [%] 40 20 0 # * # GTN GTN/LA PETN

A 5,5 p = 0,427 B C Durchmesser der A. brachialis [mm] Veränderung des Blutdrucks [mmHg] oder Veränderung der Herzfrequenz [bpm] 5 4,5 4 3,5 10 5 0 –5 –10 –15 aktiver Sauerstoffspezies beiträgt [28]. Ähnliche Befunde bzgl. der PETNTherapie und SODExpression wurden in einer aktuellen Studie in spontan hypertensiven Ratten gemacht [29]. Die Befunde unterstreichen mit Nachdruck die Sonderstellung von PETN unter den organischen Nitraten. 3. Antioxidative Effekte von PETN – akute Gabe Basal 2h 6h 12h 24h 5min 30min p = 0,209 Vor Kurzem konnten wir eine Studie abschließen, deren Hauptergebnis war, dass die einmalige orale Gabe von GTN im Gegensatz zu PETN ein Absinken der ALDH2Aktivität in weißen Blutzellen bewirkt sowie die Thromboxanbildung erhöht, die Nitratbioaktivierungskapazität einschränkt und die antioxidative Kapazität des Serums verringert (Abb. 2) [30]. Wichtig war vor allem, identische hämodynamische Effekte für beide Nitrate zu gewährleisten. So führten GTN und PETN 30 bzw. 120 min nach oraler Gabe zu vergleichbaren Absenkungen des Blutdrucks bzw. Zunahmen der Herzfrequenz (Abb. 3). Interessanterweise konnten die negativen Effekte der GTNVerabreichung durch gleichzeitige Behandlung mit Liponsäure, dem essenziellen Kofaktor der ALDH2, aufgehoben werden und PETN zeigte per se keinerlei negative Wirkungen. Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel * Nach PETN Sys Dia HR PETN * * p = 0,113 p = 0,412 * * Nach GTN Sys Dia HR Abb. 3: Hämodynamische Effekte einer GTN� bzw. PETN�Gabe, 30 bzw. 120 min nach oraler Verabrei� chung des Nitrats gemessen anhand der Weitung der Arteria brachialis (Ultraschall�Methode) (A und B) sowie der Blutdrucksenkung bzw. Herzfrequenzerhöhung (C). GTN Diese humanen Daten, die in einer Studie mit freiwilligen Probanden gewonnen wurden, konnten in einer experimentellen Studie in Ratten bestätigt und mechanistisch vertieft werden. Diese Befunde sind im Schema in Abbildung 4 zusammengefasst. Vermutlich basiert das positive Wirkungsprofil von PETN zumindest teilweise auf dem langsamen Anfluten bei oraler Verabreichung [31], da in früheren Studien gezeigt werden konnte, dass eine Bolusverabreichung von PETN sowohl intravenös als auch an isolierten Mitochondrien bzw. Aorten annähernd ähnlich negative Wirkungen hervorbrachte wie Nitroglyzerin [16, 32]. Dies legt nahe, das auch PETN bei zu hoher Konzentration am Wirkort (was bei oraler Verabreichung im Rahmen der klinischen Dosierung nicht vorkommen kann) eine ähnliche „Überlastung“ des zellulären antioxidativen Schutzsystems bewirken kann wie Nitroglyzerin und dadurch die Induktion von oxidativem Stress und Inaktivierung des Nitratbioaktivierungswegs nach sich zieht. Dennoch bleibt auch unter diesen Bedingungen einer „erzwungenen“ Überdosierung eine partielle Überlegenheit von PETN erhalten, die nur anhand der Wechselwirkungen auf molekularer Ebene erklärt werden können (siehe dazu die nachfolgenden Kapitel). Organische Nitrate Vor GTN Nach GTN Vor PETN Nach PETN 27 Nach Wenzel et al [30]

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