HerzSupplement - Pentalong von Actavis

mitierung der organischen Nitrate dar, die
bei der chronischen Anwendung dieser
Substanzen auftritt. Eine Übersicht bieten
[3] und [4]. Die Mechanismen, die der
Nitrattoleranz zugrunde liegen, sind nur
unzulänglich aufgeklärt und involvieren
eine Vielzahl verschiedener Faktoren.
Für die nitroglyzerininduzierte Toleranz
scheint ein Mechanismus auf der verringerten
Bioaktivierung des organischen Nitrats
zu beruhen [5]. Andere Mechanismen beinhalten
vermutlich neurohumorale Adaptionen
wie z. B. Erhöhung des Plasmavolumens
[6], Aktivierung des Renin­
Angiotensin­Aldosteron­Systems [7] und
gesteigerte Plasmaspiegel von Vasopressin
und Katecholaminen [8]. Die extravaskulären
Effekte dienen der Kompensation
der vasodilatierenden Wirkung von Nitroglyzerin
und der kardialen Vorlastsenkung
durch diese Substanzen. Ein Phänomen,
das mit der nitroglyzerininduzierten Toleranz
assoziiert ist, stellt die Kreuztoleranz
gegenüber anderen Nitrovasodilatatoren,
aber auch endothelabhängigen Vasodilatatoren
(= endotheliale Dysfunktion) dar.
Dies wurde vor allem dann beobachtet,
wenn Nitroglyzerin chronisch in vivo verabreicht
wurde [9, 10], und wird in der Regel
nicht beobachtet, wenn eine Toleranz
(Tachyphylaxie) durch kurzzeitige Bolusinkubation
mit Nitroglyzerin in vitro induziert
wird [11]. Diese letzteren experimentellen
Bedingungen können kritisiert werden,
da sie meist auf suprapharmakologischen
Konzentrationen des Wirkstoffs
beruhen und nicht die chronische Behandlung
in der Klinik widerspiegeln. Die
Kreuztoleranz zu anderen Vasodilatatoren
könnte zum Teil auf Änderungen in der
Aktivität der löslichen Guanylatzyklase
beruhen, die das Zielmolekül für die vasodilatierende
Wirkung von NO darstellt.
Daneben könnten Aktivitätsunterschiede
der cGMP abbauenden Phosphodiesterasen
zur Kreuztoleranz beitragen [9, 10]. Die
Prozesse, die zur Nitrattoleranz und endothelialen
Dysfunktion führen, sind in einem
Übersichtsartikel dargestellt [12].
2. Antioxidative Effekte von
Pentaerithrityltetranitrat (PETN) –
chronische Behandlung
Über die chronische PETN­Behandlung ist
bekannt, dass sie keine Entkopplung der
mitochondrialen Atmungskette bewirkt
[13, 14], keine oder kaum vaskuläre
Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel
NADPH­Oxidasen aktiviert [15–17] und
langfristig Schutzmechanismen in Form der
Hämoxygenase­1 und Ferritin stimuliert
[14, 18, 19]. Dies hat zur Folge, dass es nicht
zu einer messbaren Freisetzung reaktiver
Sauerstoffspezies [13, 14] oder zu einer Inaktivierung
der mitochondrialen Aldehyddehydrogenase
(ALDH­2) kommt [13, 14],
was zur Vermeidung einer Nitrattoleranz
beiträgt [13, 14]. Daneben induziert die
chronische PETN­Therapie keine endotheliale
Dysfunktion [13, 14], wie sie bei Patienten
mit Bluthochdruck, Atherosklerose
oder schwerem Diabetes beobachtet wird
[12, 20].
Zur PETN­vermittelten toleranzfreien
Therapie, die keinen oxidativen Stress induziert,
gibt es bereits eine Vielzahl klinischer
Studien. Eine Studie aus Kanada zeigte,
dass die PETN­Therapie durch keinen Wirkungsverlust
und fehlende Ausbildung von
oxidativen Stressmarkern (Isoprostane) gekennzeichnet
ist [21]. Vielleicht klinisch und
prognostisch von weit größerem Interesse
zeigte die PETN­Therapie in Probanden
keine Induktion einer endothelialen Dysfunktion
(Abb. 1) [22]. In einer weiteren aus
Kanada stammenden Studie konnte gezeigt
werden, dass die mittels Plethysmografie
gemessene acetylcholininduzierte (sprich
endothelabhängige) Steigerung des Unter­
Blutfluss im Unterarm
(Verhältnis zwischen infundiertem und
nicht infundiertem Arm)
5
4
3
2
1
0
NaCI
p < 0,05
7,5
15
Acetylcholin
Organische Nitrate
PETN
(240 mg/d über sechs Tage)
30 µg/min
GTN
(0,6 mg/h
über
sechs Tage)
Abb. 1: Basaler Unterarm�Blutfluss und Acetylcholin�(ACh�)Antworten nach stei�
gender ACh�Infusionsdosis gemessen mit der Unterarm�Plethysmografie. Diese
Messmethode kann als Indikator für die Endothelfunktion angesehen werden, und
eine abgeschwächte ACh�Antwort bzw. paradoxe Vasokonstriktion zeigen eine
endotheliale Dysfunktion an. Die ACh�Antworten waren in der PETN�behandelten
Gruppe deutlich ausgeprägter. Der Blutfluss ist als Verhältnis zwischen infundiertem
und nicht infundiertem Arm dargestellt (GTN [hellblau] und PETN [blau]).
25
Nach Gori et al [22]