HerzSupplement - Pentalong von Actavis
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Herz Supplement<br />
Cardiovascular Diseases<br />
II. Medizinische Klinik, Labor<br />
für Molekulare Kardiologie<br />
und Institut für Pharmakologie<br />
Universitätsmedizin der<br />
Johannes�Gutenberg�Universi�<br />
tät, Mainz, Deutschland<br />
24<br />
Neues zu antioxidativen Eigenschaften<br />
<strong>von</strong> PETN und zum Nitratmetabolismus an der<br />
isolierten ALDH�2<br />
Andreas Daiber, Matthias Oelze, Jens Kamuf, Richard Schell, Andrea Pautz, Philip Wenzel,<br />
Hartmut Kleinert<br />
Zusammenfassung: Die hämodynamischen<br />
und antiischämischen Effekte <strong>von</strong> Nitroglyzerin<br />
(GTN) gehen inlolge einer rasch<br />
einsetzenden Nitrattoleranz verloren. Aktuelle<br />
Arbeiten konnten neue Toleranzmechanismen<br />
identifizieren wie die Hemmung<br />
des nitratbioaktivierenden Enzyms,<br />
die Aldehyddehydrogenase (ALDH2)<br />
sowie die Bildung reaktiver Sauerstoff<br />
und Stickstoffspezies (RONS) in Mitochondrien,<br />
die die Bioaktivierung <strong>von</strong> GTN<br />
hemmen. Damit vereint sich erstmals das<br />
Konzept des nitratinduzierten oxidativen<br />
Stresses mit dem Konzept der Desensitivierung<br />
(Inhibition) der Nitratbioaktivierung<br />
auf der Ebene der ALDH2. Aktuelle tierexperimentelle<br />
Studien legen nahe, dass<br />
reduzierte Liponsäure die oxidative Inhibition<br />
des nitratbioaktivierenden Enzyms,<br />
der mitochondrialen ALDH2, verhindert<br />
und dass Pentaerithrityltetranitrat (<strong>Pentalong</strong><br />
® , PETN) aufgrund seiner intrinsischen<br />
antioxidativen Eigenschaften (Induktion<br />
der Hämoxygenase1 [HO1] und des Ferritins)<br />
keine Nitrattoleranz induziert. Die<br />
Tatsache, dass PETN die ALDH2 Aktivi<br />
1. Klinische Nitrattoleranz<br />
Organische Nitrate gehören zur Substanzklasse<br />
der Nitrovasodilatatoren und sie finden<br />
auch in heutiger Zeit eine breite klinische<br />
Anwendung bei der Behandlung der<br />
stabilen und instabilen Angina pectoris.<br />
Daneben werden organische Nitrate zur<br />
Dauertherapie der chronischen Herzinsuffizienz<br />
eingesetzt (Isosorbiddinitrat<br />
(ISDN)/Hydralazin und Pentaerithrityltetranitrat<br />
(PETN)), wo sie durch die Senkung<br />
der Vorlast einen positiven Effekt auf<br />
die Morbidität sowie die Lebensqualität<br />
der Patienten zeigen. Ihr Wirkprinzip basiert<br />
auf einer durch Bioaktivierung induzierten<br />
NOFreisetzung, die durch Aktivie<br />
tät intakt lässt, ist umso bedeutsamer, als<br />
neben GTN auch PETN und sein Trinitratmetabolit<br />
PETriN durch die ALDH2 bioaktiviert<br />
werden. In einer gerade abgeschlossenen<br />
Studie zeigte sich, dass PETN<br />
auch an der isolierten humanen ALDH2<br />
qualitativ anders wirkt als GTN. Interessanterweise<br />
bewirkte GTN eine beachtliche<br />
konzentrationsabhängige Abnahme der<br />
ALDH2Aktivität und Zunahme der<br />
RONS (direkt durch die ALDH2 gebildet),<br />
wohingegen PETN hier nur einen<br />
leichten Effekt zeigte. Detaillierte Studien<br />
zeigten, dass die reaktive Spezies, die hauptsächlich<br />
durch die ALDH2 gebildet wird,<br />
vermutlich Peroxynitrit ist, das unter anderem<br />
für die Entkopplung der endothelialen<br />
NOSynthase und damit für die endotheliale<br />
Dysfunktion verantwortlich gemacht<br />
wird.<br />
Schlüsselwörter: Organische Nitrate – Bioaktivierung<br />
– Superoxid – Peroxynitrit –<br />
mitochondriale Aldehyddehydrogenase –<br />
mitochondrialer oxidativer Stress – vaskuläre<br />
Funktion<br />
rung der löslichen Guanylatzyklase (sGC)<br />
und Erhöhung der cGMPSpiegel zu einer<br />
Verringerung des peripheren Gefäßwiderstandes<br />
führt. Nitroglyzerin (Glyzerintrinitrat,<br />
GTN) wird seit über 100 Jahren aufgrund<br />
seiner potenten antiischämischen<br />
Eigenschaften erfolgreich zur Behandlung<br />
der Anginasymptome eingesetzt [1]. Im<br />
Jahr 1888 wurde <strong>von</strong> Stewart und Mitarbeitern<br />
erstmals das Phänomen der Nitrattoleranz<br />
beschrieben, das sich in einer<br />
Wirkungsabschwächung des organischen<br />
Nitrats bei Patienten nach einer Dauertherapie<br />
äußerte [2].<br />
Die Entwicklung der Nitrattoleranz<br />
stellt eine maßgebliche therapeutische Li<br />
Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel