HerzSupplement - Pentalong von Actavis
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Herz Supplement Cardiovascular Diseases Konzentration [M] 1·10 -8 3·10 -8 1·10 -7 3·10 -7 1·10 -6 3·10 -6 H 3N + Maximale Relaxation [%] 30,7 48,2 75,9 87,2 93,9 96,0 ONO 2 Relaxation, 20 min [%] 17,8 26,2 54,3 79,2 91,0 97,9 tion. Eine Nitratwirkung war nicht mehr zu erkennen. Gab man allerdings eine Konzentration hinzu, die dem EC100 entsprach, blieb das Gefäß auch noch 20 Minuten nach der Zugabe vollständig relaxiert. Mit steigender Konzentration von AEN sinkt also die Fähigkeit zur Rekontraktion (Tab. 2). Bei identischen Versuchen mit einem anderen Aminoalkylnitrat, dem N-Methylaminoethylnitrat (3), konnte diese Abhängigkeit der Rekontraktion von der applizierten Nitratmenge nicht festgestellt werden. Sowohl bei kleinen Konzentrationen als auch nach vollständiger Relaxation durch entsprechend hohe Dosierung kam es zu einer ähnlich raschen Rekontraktion (Tab. 2). Schlussfolgerungen Erholung der Gefäße [%] 42,0 45,8 28,5 9,2 3,1 0,0 Konzentration [M] Gegenstand der Untersuchungen waren Aminoalkylnitrate (kurz: Aminonitrate). Bei diesen korreliert die vasodilatatorische Potenz nicht mehr mit der Anzahl der Nitratgruppen. Ein Mononitrat wie AEN kann hochpotent sein, und wir fanden ein Trinitrat, das vergleichsweise, z.B. zu GTN, schwach wirkte. Auch Bioaktivierung und In-vitro-Toleranz sind nicht automatisch abhängig von der Wirkstärke eines Nitrates, wie dies bei den Alkylnitraten ohne Aminogruppe der Fall ist. Die Bioaktivierung des hochwirksamen AEN ist unabhängig von der ALDH-2, während das schwach wirksame TEAN über ALDH-2 bioaktiviert wird. Außerdem ruft das Mononitrat keine Tachyphylaxie hervor, was zwar charakteristisch für Mononitrate, allerdings ungewöhnlich für ein Nitrat dieser Maximale Relaxation [%] Relaxation, 20 min [%] Erholung der Gefäße [%] Wirkstärke ist. Das Aminoalkyltrinitrat hingegen zeigt die typische Tachyphylaxie der organischen Polynitrate, die aber wiederum das TEAN in der Wirkstärke deutlich übertreffen. Die Untersuchungsergebnisse zur Invitro-Toleranz durch Aminoalkylnitrate sind unterschiedlich. Es wurde keine Abhängigkeit zwischen Tachyphylaxie und Wirkstärke festgestellt. Sowohl Mononitrate als auch Dinitrate induzieren eine Tachyphylaxie, wobei es überraschenderweise eher bei schwächer wirksamen Nitraten zu einer In-vitro-Toleranz kommt als bei den stärker wirksamen. Erste orientierende Versuche weisen darauf hin, dass die Nachhaltigkeit einer nitratinduzierten Relaxation nach Beendigung der Nitratzufuhr konzentrationsabhängig ist. Abschließend kann man sagen, dass es sich bei den Aminoalkylnitraten um eine neue Klasse von organischen Nitraten handelt, die individuelle Eigenschaften und Struktur-Wirkungs-Beziehungen aufweist. Die hier präsentierten Resultate über Aminoalkylnitrate ergänzen die Paradigmenwechsel, welchen die Bewertung der organischen Nitrate in den vergangenen Jahren unterlag. Diese lassen sich verkürzt wie folgt darstellen: Vor 1988: Organische Nitrate relaxieren Blutgefäße, der Wirkmechanismus ist nicht bekannt. Ein Nitratrezeptor ist anzunehmen. 1988: Stickstoffmonoxid (NO) stimuliert die lösliche Guanylatzyklase und ist der natürliche endogene Vasodilatator. Orga- 22 Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel 1·10 -6 3·10 -6 1·10 -5 3·10 -5 1·10 -4 3·10 -4 H3C _ + NH2 13,7 40,3 67,3 78,3 85,7 85,0 O NO 2 Tab. 2: Relaxationsdaten nach Bolusgabe an PGF2α-vorkontrahierten Pulmonalarterien des Schweins. Erholung der Gefäße ist das Verhältnis der Relaxation nach 20 min zur maximalen Relaxation. 6,2 13,4 21,7 21,7 35,6 26,6 54,8 66,8 68,8 72,3 58,5 68,8
nische Nitrate wirken, weil aus ihrer Nitrogruppe, sehr wahrscheinlich nicht enzymatisch durch Reaktion mit Thiolen, NO gebildet wird. Thiolmangel führt zu Toleranz. Die Struktur des nitrattragenden organisch chemischen Restes ist eher bedeutungslos, d.h. alle Nitrate sind grundsätzlich gleich, alle Nitrate führen zu Toleranz, weil NO zu Toleranz führt. Ab 1990: Nicht alle NO-Donoren und auch nicht alle Nitrate führen zu Toleranz, sind also unterschiedlich. Bei einer Behandlung mit PETN bleibt die Toleranzentwicklung aus. Ab 2005: Die Bioaktivierung von Nitraten ist grundsätzlich ein enzymatischer Prozess. Hochpotente Alkylnitrate werden durch die mitochondriale Aldehyddehydrogenase (ALDH-2) bioaktiviert, niedrig potente durch andere Enzyme. In der ALDH-2-vermittelten Bioaktivierung liegt der Schlüssel zur Nitrattoleranz. Ab 2007: Nitrate sind nicht gleich, erste Struktur-Wirkungs-Beziehungen werden gefunden: Die vasodilatatorische Potenz wie auch die Entwicklung von Toleranz steigen mit der Anzahl der Nitratgruppen im Molekül, z.B. PEmonoN < PEdiN < PEtriN < PETN. Das günstige toleranzarme klinische Wirkprofil von PETN resultiert nicht aus systemisch verfügbarem PETN, sondern aus dem langsamen, sukzessiven Anfluten der noch nitrathaltigen Metabolite. Ab 2009: Die Struktur des nitrattragenden Restmolekül ist doch von hoher Bedeutung. Die Einführung einer zusätzlichen Aminogruppe in Alkylnitrate ändert die Eigenschaften besonders dramatisch: Eines der Aminoalkylmononitrate (AEN) ist so aktiv wie GTN, aber sehr viel aktiver als ein Aminoalkyltrinitrat (TEAN). Die bisher für Alkylnitrate gefundenen Struktur-Wirkungs-Beziehungen hinsichtlich Potenz, Tachyphylaxie und Bioaktivierung gelten für Aminoalkylnitrate nicht. n Summary In the focus of this study were aminoalkylnitrates (short: aminonitrates), which differ chemically from the usual alkylnitrates (pentaerithrityl tetranitrate [PETN], nitroglycerin [GTN], isosorbide dinitrate [ISDN], isosorbide-5-mononitrate [ISMN]) by having an additional amino group. The vasorelaxant potency of those substances no longer correlates with the number of nitrate groups Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel in the molecules as it was found for the alkylnitrates. A simple mononitrate like aminoethylnitrate (AEN) showed surprisingly high vasodilator potency and on the other hand an aminotrinitrate (TEAN) had much lower potency than AEN or GTN. Furthermore, the mode of nitrate bioactivation and development of in vitro tolerance do not depend as usual (alkylnitrates) on the potency of the nitrate. Bioactivation of the highly potent AEN is independent from ALDH-2 while the low potent TEAN is bioactivated by ALDH-2. Besides, in contrast to high potency alkylnitrates, the very potent mononitrate AEN does not induce tachyphylaxis. Though this is typical for a mononitrate, it has not been found yet for a high potency organic nitrate. However, the low potency aminoalkyltrinitrate TEAN shows the same development of tachyphylaxis which is typical for the high potency alkyltrinitrate GTN. In conclusion we showed, that the affinities and reactivities towards endogenous nitratebioactivating enzymes and subsequently the vasodilator properties are modulated significantly by adding an amino group to the alkylnitrate template. Thus, aminoalkylnitrates have to be considered as an own individual class of nitrovasodilators. Keywords: aminoalkyl nitrates – bioactivation – mitochondrial aldehyde dehydrogenase – mitochondrial oxidative stress – vascular function – structure-property-relationship Literatur 1. Lange K, Koenig A, Roegler C, Seeling A, Lehmann J. Bioorg Med Chem Lett 2009;19(11):3141–44 2. Koenig A, Lange K, Konter J, Daiber A, Stalleicken D, Glusa E, Lehmann J. J Cardiovasc Pharmacol 2007;50:68–74 3. Koenig A, Roegler C, Lange K, Daiber A, Glusa E, Lehmann J. Bioorg Med Chem Lett 2007;17:5881–85 4. Schuhmacher S, Schulz E, Oelze M, König A, Roegler C, Lange K, Sydow L, Kawamoto T, Wenzel P, Münzel T, Lehmann J, Daiber A. Br J Pharmacol 2009;158(2):510–520 Für die Verfasser: Jochen Lehmann Pharmazeutisches Institut der Friedrich-Schiller- Universität Jena Lehrstuhl für Pharmazeutische/Medizinische Chemie Philosophenweg 12 07747 Jena, Germany Tel.: +49 (0)3641 949825 Fax: +49 (0)3641 949802 E-Mail: j.lehmann@uni-jena.de Organische Nitrate 23
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nische Nitrate wirken, weil aus ihrer Nitrogruppe,<br />
sehr wahrscheinlich nicht enzymatisch<br />
durch Reaktion mit Thiolen, NO gebildet<br />
wird. Thiolmangel führt zu Toleranz.<br />
Die Struktur des nitrattragenden organisch<br />
chemischen Restes ist eher bedeutungslos,<br />
d.h. alle Nitrate sind grundsätzlich gleich,<br />
alle Nitrate führen zu Toleranz, weil NO zu<br />
Toleranz führt.<br />
Ab 1990: Nicht alle NO-Donoren und auch<br />
nicht alle Nitrate führen zu Toleranz, sind<br />
also unterschiedlich. Bei einer Behandlung<br />
mit PETN bleibt die Toleranzentwicklung<br />
aus.<br />
Ab 2005: Die Bioaktivierung <strong>von</strong> Nitraten<br />
ist grundsätzlich ein enzymatischer Prozess.<br />
Hochpotente Alkylnitrate werden durch<br />
die mitochondriale Aldehyddehydrogenase<br />
(ALDH-2) bioaktiviert, niedrig potente<br />
durch andere Enzyme. In der ALDH-2-vermittelten<br />
Bioaktivierung liegt der Schlüssel<br />
zur Nitrattoleranz.<br />
Ab 2007: Nitrate sind nicht gleich, erste<br />
Struktur-Wirkungs-Beziehungen werden<br />
gefunden: Die vasodilatatorische Potenz<br />
wie auch die Entwicklung <strong>von</strong> Toleranz<br />
steigen mit der Anzahl der Nitratgruppen<br />
im Molekül, z.B. PEmonoN < PEdiN < PEtriN<br />
< PETN. Das günstige toleranzarme<br />
klinische Wirkprofil <strong>von</strong> PETN resultiert<br />
nicht aus systemisch verfügbarem PETN,<br />
sondern aus dem langsamen, sukzessiven<br />
Anfluten der noch nitrathaltigen Metabolite.<br />
Ab 2009: Die Struktur des nitrattragenden<br />
Restmolekül ist doch <strong>von</strong> hoher Bedeutung.<br />
Die Einführung einer zusätzlichen Aminogruppe<br />
in Alkylnitrate ändert die Eigenschaften<br />
besonders dramatisch: Eines der<br />
Aminoalkylmononitrate (AEN) ist so aktiv<br />
wie GTN, aber sehr viel aktiver als ein Aminoalkyltrinitrat<br />
(TEAN). Die bisher für<br />
Alkylnitrate gefundenen Struktur-Wirkungs-Beziehungen<br />
hinsichtlich Potenz,<br />
Tachyphylaxie und Bioaktivierung gelten<br />
für Aminoalkylnitrate nicht. n<br />
Summary<br />
In the focus of this study were aminoalkylnitrates<br />
(short: aminonitrates), which differ<br />
chemically from the usual alkylnitrates (pentaerithrityl<br />
tetranitrate [PETN], nitroglycerin<br />
[GTN], isosorbide dinitrate [ISDN],<br />
isosorbide-5-mononitrate [ISMN]) by having<br />
an additional amino group. The vasorelaxant<br />
potency of those substances no longer<br />
correlates with the number of nitrate groups<br />
Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel<br />
in the molecules as it was found for the alkylnitrates.<br />
A simple mononitrate like aminoethylnitrate<br />
(AEN) showed surprisingly high<br />
vasodilator potency and on the other hand<br />
an aminotrinitrate (TEAN) had much lower<br />
potency than AEN or GTN. Furthermore,<br />
the mode of nitrate bioactivation and development<br />
of in vitro tolerance do not depend<br />
as usual (alkylnitrates) on the potency of the<br />
nitrate. Bioactivation of the highly potent<br />
AEN is independent from ALDH-2 while<br />
the low potent TEAN is bioactivated by<br />
ALDH-2. Besides, in contrast to high potency<br />
alkylnitrates, the very potent mononitrate<br />
AEN does not induce tachyphylaxis.<br />
Though this is typical for a mononitrate, it<br />
has not been found yet for a high potency<br />
organic nitrate. However, the low potency<br />
aminoalkyltrinitrate TEAN shows the same<br />
development of tachyphylaxis which is typical<br />
for the high potency alkyltrinitrate GTN.<br />
In conclusion we showed, that the affinities<br />
and reactivities towards endogenous nitratebioactivating<br />
enzymes and subsequently the<br />
vasodilator properties are modulated significantly<br />
by adding an amino group to the<br />
alkylnitrate template. Thus, aminoalkylnitrates<br />
have to be considered as an own individual<br />
class of nitrovasodilators.<br />
Keywords: aminoalkyl nitrates – bioactivation<br />
– mitochondrial aldehyde dehydrogenase<br />
– mitochondrial oxidative stress – vascular<br />
function – structure-property-relationship<br />
Literatur<br />
1. Lange K, Koenig A, Roegler C, Seeling A, Lehmann J.<br />
Bioorg Med Chem Lett 2009;19(11):3141–44<br />
2. Koenig A, Lange K, Konter J, Daiber A, Stalleicken D,<br />
Glusa E, Lehmann J. J Cardiovasc Pharmacol<br />
2007;50:68–74<br />
3. Koenig A, Roegler C, Lange K, Daiber A, Glusa E,<br />
Lehmann J. Bioorg Med Chem Lett 2007;17:5881–85<br />
4. Schuhmacher S, Schulz E, Oelze M, König A, Roegler<br />
C, Lange K, Sydow L, Kawamoto T, Wenzel P,<br />
Münzel T, Lehmann J, Daiber A. Br J Pharmacol<br />
2009;158(2):510–520<br />
Für die Verfasser:<br />
Jochen Lehmann<br />
Pharmazeutisches Institut der Friedrich-Schiller-<br />
Universität Jena<br />
Lehrstuhl für Pharmazeutische/Medizinische<br />
Chemie<br />
Philosophenweg 12<br />
07747 Jena, Germany<br />
Tel.: +49 (0)3641 949825<br />
Fax: +49 (0)3641 949802<br />
E-Mail: j.lehmann@uni-jena.de<br />
Organische Nitrate<br />
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