HerzSupplement - Pentalong von Actavis

Herz Supplement
Cardiovascular Diseases
Konzentration
[M]
1·10 -8
3·10 -8
1·10 -7
3·10 -7
1·10 -6
3·10 -6
H 3N +
Maximale
Relaxation [%]
30,7
48,2
75,9
87,2
93,9
96,0
ONO 2
Relaxation,
20 min [%]
17,8
26,2
54,3
79,2
91,0
97,9
tion. Eine Nitratwirkung war nicht mehr zu
erkennen. Gab man allerdings eine Konzentration
hinzu, die dem EC100 entsprach,
blieb das Gefäß auch noch 20 Minuten nach
der Zugabe vollständig relaxiert. Mit steigender
Konzentration von AEN sinkt also
die Fähigkeit zur Rekontraktion (Tab. 2).
Bei identischen Versuchen mit einem anderen
Aminoalkylnitrat, dem N-Methylaminoethylnitrat
(3), konnte diese Abhängigkeit
der Rekontraktion von der applizierten
Nitratmenge nicht festgestellt werden. Sowohl
bei kleinen Konzentrationen als auch
nach vollständiger Relaxation durch entsprechend
hohe Dosierung kam es zu einer
ähnlich raschen Rekontraktion (Tab. 2).
Schlussfolgerungen
Erholung der
Gefäße [%]
42,0
45,8
28,5
9,2
3,1
0,0
Konzentration
[M]
Gegenstand der Untersuchungen waren
Aminoalkylnitrate (kurz: Aminonitrate).
Bei diesen korreliert die vasodilatatorische
Potenz nicht mehr mit der Anzahl der
Nitratgruppen. Ein Mononitrat wie AEN
kann hochpotent sein, und wir fanden ein
Trinitrat, das vergleichsweise, z.B. zu
GTN, schwach wirkte. Auch Bioaktivierung
und In-vitro-Toleranz sind nicht automatisch
abhängig von der Wirkstärke eines
Nitrates, wie dies bei den Alkylnitraten ohne
Aminogruppe der Fall ist. Die Bioaktivierung
des hochwirksamen AEN ist unabhängig
von der ALDH-2, während das
schwach wirksame TEAN über ALDH-2
bioaktiviert wird. Außerdem ruft das Mononitrat
keine Tachyphylaxie hervor, was
zwar charakteristisch für Mononitrate, allerdings
ungewöhnlich für ein Nitrat dieser
Maximale
Relaxation [%]
Relaxation,
20 min [%]
Erholung der
Gefäße [%]
Wirkstärke ist. Das Aminoalkyltrinitrat
hingegen zeigt die typische Tachyphylaxie
der organischen Polynitrate, die aber wiederum
das TEAN in der Wirkstärke deutlich
übertreffen.
Die Untersuchungsergebnisse zur Invitro-Toleranz
durch Aminoalkylnitrate
sind unterschiedlich. Es wurde keine Abhängigkeit
zwischen Tachyphylaxie und
Wirkstärke festgestellt. Sowohl Mononitrate
als auch Dinitrate induzieren eine
Tachyphylaxie, wobei es überraschenderweise
eher bei schwächer wirksamen Nitraten
zu einer In-vitro-Toleranz kommt als
bei den stärker wirksamen. Erste orientierende
Versuche weisen darauf hin, dass die
Nachhaltigkeit einer nitratinduzierten Relaxation
nach Beendigung der Nitratzufuhr
konzentrationsabhängig ist.
Abschließend kann man sagen, dass es
sich bei den Aminoalkylnitraten um eine
neue Klasse von organischen Nitraten handelt,
die individuelle Eigenschaften und
Struktur-Wirkungs-Beziehungen aufweist.
Die hier präsentierten Resultate über
Aminoalkylnitrate ergänzen die Paradigmenwechsel,
welchen die Bewertung der
organischen Nitrate in den vergangenen
Jahren unterlag. Diese lassen sich verkürzt
wie folgt darstellen:
Vor 1988: Organische Nitrate relaxieren
Blutgefäße, der Wirkmechanismus ist nicht
bekannt. Ein Nitratrezeptor ist anzunehmen.
1988: Stickstoffmonoxid (NO) stimuliert
die lösliche Guanylatzyklase und ist der natürliche
endogene Vasodilatator. Orga-
22 Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel
1·10 -6
3·10 -6
1·10 -5
3·10 -5
1·10 -4
3·10 -4
H3C _ +
NH2 13,7
40,3
67,3
78,3
85,7
85,0
O NO 2
Tab. 2: Relaxationsdaten nach Bolusgabe an PGF2α-vorkontrahierten Pulmonalarterien des Schweins.
Erholung der Gefäße ist das Verhältnis der Relaxation nach 20 min zur maximalen Relaxation.
6,2
13,4
21,7
21,7
35,6
26,6
54,8
66,8
68,8
72,3
58,5
68,8