HerzSupplement - Pentalong von Actavis

Herz Supplement
Cardiovascular Diseases
a b
0
Relaxation [%]
10
20
30
40
50
60
70 Kontrolle
80 NS2028
90
100
PTIO
Miconazol
–10 –8 –6 –4
Log (AEN) [M]
Relaxation [%]
70 Kontrolle
80 Benomyl
90
100
L-Name
Allopurinol
–10 –8 –6 –4
Log (AEN) [M]
Abb. 1: Effekte verschiedener Inhibitoren auf den vasodilatatorischen Effekt von AEN.
L-012-Chemilumineszenz [Rate/min]
4–10 4
2–10 4
0–10 4
Kontrolle
H3N +
0
10
20
30
40
50
60
O2NO
ONO2
ONO2
werden, da der NOS-Inhibitor L-NAME
keinen Effekt hatte. Wohl aber kam es nach
der Inkubation mit Allopurinol zu einer
signifikanten Rechtsverschiebung der Kurve,
sodass möglicherweise die Xanthinoxidoreduktase
an der Bioaktivierung beteiligt
sein könnte.
Oxidativer Stress
Untersuchungen zum oxidativen Stress (gemessen
mittels L-012 (Luminol-Analogon)
Chemilumineszenz) in isolierten Mitochondrien
zeigten, dass im Gegensatz zu
anderen hochpotenten Nitraten wie GTN
und PETN durch hochpotentes AEN keine
Bildung reaktiver Sauerstoffspezies indu-
N
AEN TEAN
1000 µM
Abb. 2: Bildung reaktiver Sauerstoffspezies nach Behandlung mit AEN bzw. TEAN.
*
ziert wird. Das schwach wirksame Trinitrat
TEAN hingegen zeigte nach der Inkubation
der Mitochondrien mit 1000 μM Substanz
eine deutliche Erhöhung der Lumineszenz
im Vergleich zur Kontrolle, induziert
also mitochondrialen oxidativen Stress
(Abb. 2).
In-vivo-Toleranz
Erstaunlicherweise zeigt hochpotentes
AEN weder eine Kreuztoleranz zu Acetylcholin
noch zu GTN. Allerdings tritt nach
Vorbehandlung der Versuchstiere mit AEN
eine signifikante Verschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurve
auf, was einer
In-vivo-Toleranz gegen sich selbst entspricht
(nicht gezeigt). Die gleichen Versuche
wurden auch mit TEAN durchgeführt.
Bisher galt die Regel, dass niedrigpotente
Nitrate, wie z.B. PEdiN und
PEmonoN keine oder kaum Toleranz entwickeln.
Trotz seiner für ein Trinitrat niedrigen
Potenz kam es mit TEAN sowohl zur
Entwicklung einer In-vitro- als auch Invivo-Toleranz,
einer Kreuztoleranz gegenüber
Acetylcholin und – s. o. – zur Induktion
von oxidativem Stress. Dies war überraschend,
da diese Eigenschaften bislang
den hochpotenten Substanzen zugeschrieben
wurden. Auch scheint die Bioaktivierung
des TEAN wie bei den hochwirksamen
Nitraten ALDH-2-vermittelt zu sein, wie
Versuche mit ALDH-2-Knock-out-Mäusen
bestätigten. AEN zeigt also für eine hochpotente
Substanz ein völlig neues Wirkprofil,
da weder In-vitro-Toleranz noch oxidativer
Stress hervorgerufen werden. Um zu
prüfen, ob sich dieses neue Wirkprofil auf
weitere Aminoalkylnitrate übertragen lässt,
wurde zunächst die In-vitro-Toleranz verschiedener
Aminoalkylnitrate untersucht.
In-vitro-Toleranz
AEN (1) erzeugte auch in unseren Untersuchungen
(wiederholte Relaxation an einem
Gefäß) keine Tachyphylaxie (In-vitro-Toleranz)
(Abb. 3). Zwei N-methylierte Analoga,
die ebenfalls getestet wurden, zeigten
unterschiedliche Eigenschaften (Abb. 3a).
Während die höher potente Substanz (das
N,N-Dimethylaminoethylnitrat, 2) keine Invitro-Toleranz
zeigte, induzierte der moderatere
Vasodilatator (das N-Methylaminoethylnitrat,
3) eine signifikante Rechtsverschiebung
der Konzentrations-Wirkungs-
Kurve (Abb. 3a), also Toleranz. Die Methylierung
der Alkylkette im Sinne einer Ket-
20 Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel
*
ONO2